Dalla ricerca

Terapia genica dei tumori, primo paziente trattato all’Ospedale Bambin Gesù

Manipolare geneticamente le cellule del sistema immunitario per renderle capaci di riconoscere e attaccare il tumore. È quello che hanno fatto i medici e i ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma con un bambino di 4 anni, affetto da leucemia linfoblastica acuta, refrattario alle terapie convenzionali.
Si tratta del primo paziente italiano curato con questo approccio rivoluzionario all’interno di uno studio accademico, promosso dal Ministero della Salute, Regione Lazio e AIRC.
A un mese dall’infusione delle cellule riprogrammate nei laboratori del Bambino Gesù, il piccolo paziente sta bene ed è stato dimesso: nel midollo non sono più presenti cellule leucemiche.
Uno degli aspetti rilevanti di questa cura è che la terapia è frutto della ricerca dell’ospedale romano e non deriva da prodotti farmaceutici di origine industriale.
La terapia genica a basse di CAR-T
La tecnica di manipolazione delle cellule del sistema immunitario del paziente rientra nell’ambito della cosiddetta terapia genica o immunoterapia, una delle strategie più innovative e promettenti nella ricerca contro il cancro. I medici e i ricercatori del Bambino Gesù hanno prelevato i linfociti T del paziente – le cellule fondamentali della risposta immunitaria – e li hanno modificati geneticamente attraverso un recettore chimerico sintetizzato in laboratorio. Questo recettore, chiamato CAR (Chimeric Antigenic Receptor), potenzia i linfociti e li rende in grado – una volta reinfusi nel paziente – di riconoscere e attaccare le cellule tumorali presenti nel sangue e nel midollo, fino ad eliminarle completamente.
La terapia genica con cellule modificate CAR-T è stata sperimentata per la prima volta con successo nel 2012, negli Stati Uniti, su una bambina di 7 anni con leucemia linfoblastica acuta, dai ricercatori dell’Università di Pennsylvania presso il Children Hospital di Philadelphia. Da allora sono partite numerose sperimentazioni in tutto il mondo, i cui risultati hanno portato pochi mesi fa la Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia del governo americano che si occupa di regolamentare i prodotti immessi nel mercato, ad approvare il primo farmaco a base di CAR-T sviluppato dall’industria farmaceutica.
Lo studio del Bambin Gesù
L’approccio adottato dai ricercatori del Bambin Gesù, guidati dal prof. Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Onco-Ematologia Pediatrica, Terapia Cellulare e Genica, differisce parzialmente da quello nord-americano. Diversa è la piattaforma virale utilizzata per la trasduzione delle cellule, per realizzare cioè il percorso di modificazione genetica. Diversa è la sequenza genica realizzata (costrutto), che prevede anche l’inserimento della Caspasi 9 Inducibile (iC9), una sorta di gene “suicida” attivabile in caso di eventi avversi, in grado di bloccare l’azione dei linfociti modificati.
E’ la prima volta che questo sistema, adottato grazie alla collaborazione dell’Ospedale con Bellicum Pharmaceuticals, viene impiegato in una terapia genica a base di CAR-T: una misura ulteriore di sicurezza per fronteggiare i possibili effetti collaterali che possono derivare da queste terapie innovative.
Diversa, infine, è la natura della sperimentazione. L’infusione del primo paziente al Bambin Gesù, infatti, è il frutto di quasi tre anni di lavoro di ricerca pre-clinica all’interno di un trial di tipo accademico, non industriale: uno studio tutto italiano dedicato a quest’approccio di terapia genica, finanziato dall’Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro (AIRC), dal Ministero della Salute e dalla Regione Lazio.
Il processo di manipolazione genetica e la produzione del costrutto originale realizzato per l’infusione – un vero e proprio farmaco biologico – avvengono interamente all’interno dell’Officina Farmaceutica (Cell Factory) del Bambin Gesù a San Paolo, autorizzata per quest’attività specifica dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Il processo di produzione dura 2 settimane, a cui vanno aggiunti circa 10 giorni per ottenere tutti i test indispensabili per garantire la sicurezza del farmaco biologico che si va ad infondere nel paziente per via endovenosa.
Il primo paziente
Il bambino di 4 anni sottoposto per la prima volta al trattamento sperimentale di terapia genica era affetto da leucemia linfoblastica acuta, di tipo B cellulare, che rappresenta il tipo più frequente di tumore dell’età pediatrica (400 nuovi casi ogni anno in Italia). Aveva già avuto 2 ricadute (recidive) di malattia, la prima dopo trattamento chemioterapico, la seconda dopo un trapianto di midollo osseo da donatore esterno (allogenico).
Per questo bambino – spiega il prof. Locatelli – non erano più disponibili altre terapie potenzialmente in grado di determinare una guarigione definitiva. Qualsiasi altro trattamento chemioterapico avrebbe avuto solo un’efficacia transitoria o addirittura un valore palliativo. Grazie all’infusione dei linfociti T modificati, invece, il bambino oggi sta bene ed è stato dimesso. È ancora troppo presto per avere la certezza della guarigione, ma il paziente è in remissione: non ha più cellule leucemiche nel midollo. Per noi è motivo di grande gioia, oltre che di fiducia e di soddisfazione per l’efficacia della terapia. Abbiamo già altri pazienti candidati a questo trattamento sperimentale».

L’Officina Farmaceutica del Bambin Gesù ha completato la preparazione delle cellule per un adolescente affetto dalla stessa malattia, la leucemia linfoblastica acuta, mentre è in corso la preparazione di CAR-T anche per una bambina affetta da neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica. Anche in questo caso, il protocollo di manipolazione cellulare e il suo impiego clinico sono stati approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco.
Le prospettive
Secondo il prof. Locatelli: «L’infusione di linfociti geneticamente modificati per essere reindirizzati con precisione verso il bersaglio tumorale rappresenta un approccio innovativo alla cura delle neoplasie e carico di prospettive incoraggianti. Certamente siamo in una fase ancora preliminare, che ci obbliga ad esprimerci con cautela. A livello internazionale sono già avviate importanti sperimentazioni da parte di industrie farmaceutiche. Ci conforta poter contribuire allo sviluppo di queste terapie anche nel nostro Paese e immaginare di avere a disposizione un’arma in più da adottare a vantaggio di quei pazienti che hanno fallito i trattamenti convenzionali o che per varie ragioni non possono avere accesso ad una procedura trapiantologica».
er il prof. Bruno Dallapiccola, direttore scientifico dell’Ospedale Pediatrico Bambin Gesù, si tratta di: «Una pietra miliare nel campo della medicina di precisione in ambito onco-ematologico. Le terapie cellulari con cellule geneticamente modificate ci portano nel merito della medicina personalizzata, capace di rispondere con le sue tecniche alle caratteristiche biologiche specifiche dei singoli pazienti e di correggere i difetti molecolari alla base di alcune malattie. E’ la nuova strategia per debellare malattie per le quali per anni non siamo riusciti a ottenere risultati soddisfacenti. Un settore di avanguardia nel quale l’Ospedale non poteva non essere impegnato. Siamo riusciti in tempi record a creare un’Officina Farmaceutica, a farla funzionare, a certificarla e ad andare in produzione. Il risultato incoraggiante di oggi in campo oncoematologico, con la riprogrammazione delle cellule del paziente orientate contro il bersaglio tumorale, ci fa essere fiduciosi di avere a breve risultati analoghi nel campo delle malattie genetiche, come la talassemia, l’atrofia muscolare spinale o la leucodistrofia».

News dal 59° congresso della American Society of Hematology (ASH) – Atlanta, 9-12 dicembre 2017

Leucemia mieloide acuta, decitabina efficace in prima linea nell’anziano anche nella ‘real life’. Esperienza italiana
Decitabina rappresenta un trattamento di prima linea praticabile, efficace e con una tollerabilità soddisfacente per pazienti i anziani con leucemia mieloide acuta, non solo nel setting ‘ideale’ degli studi clinici, ma anche nella pratica clinica quotidiana.

La conferma arriva da un’esperienza tutta italiana, un ampio studio prospettico osservazionale che ha visto coinvolti ben 17 centri del Nord Italia e nel quale sono stati combinati dati del registro del Triveneto con quelli della Rete Ematologica Lombarda (REL).

I risultati dello studio, addirittura migliorativi rispetto a quanto riportato negli studi clinici, sono stati presentati ad Atlanta.
Decitabina è un agente ipometilante approvato di recente in Europa per il trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di età superiore ai 65 anni e non idonei per la chemioterapia standard. Tuttavia, i dati disponibili sulla sua efficacia e tollerabilità derivano principalmente da studi clinici eseguiti su pazienti selezionati.

Per colmare questa lacuna, i ricercatori italiani, coordinati da Erika Borlenghi, dell’Unità Operativa di Ematologia degli Spedali Civili di Brescia, hanno dunque voluto analizzare gli effetti del farmaco su una casistica di pazienti anziani trattati con decitabina in diversi centri ematologici distribuiti nel Nord Italia.

n un arco di tempo che andava dal giugno 2013 al giugno 2017, la Borlenghi e i colleghi hanno inserito nei due registri 150 pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi (di cui 66 donne e 84 uomini); l’età mediana del campione era di 75 anni (range: 65-85); il performance status (PS) ECOG era > 2 in 19 pazienti (13%); la conta leucocitaria mediana era pari a 3,95 x 103/ml (range: 0,34-255) e i blasti midollari andavano dal 20% al 30% in 30 pazienti (20%).

Inoltre, 79 pazienti (53%) presentavano una leucemia mieloide acuta de novo, cinque (3%) una leucemia mieloide acuta correlata alla terapia e 66 (44%) una leucemia mieloide acuta secondaria a neoplasie mieloidi (in 52 pazienti post-sindrome mielodisplastica e in 14 post-sindrome mieloproliferativa cronica).

Il cariotipo, disponibile in 126 casi, era normale in 54 pazienti (43%), la traslocazione t(8; 21) era presente in quattro casi (3%), le anomalie associate a un rischio intermedio secondo la classificazione ELN erano presenti in 25 pazienti (20%) e quelle associate a rischio sfavorevole in 42 pazienti (33%).

I partecipanti sono stati trattati con la dose raccomandata di decitabina, che è pari a 20 mg/m2/giorno per 5 giorni ogni 4 settimane, fino alla comparsa di tossicità o alla progressione della leucemia.

In totale, sono stati somministrati 761 cicli di trattamento, con una mediana di 3 cicli/paziente (range: 1-22), un dato in linea con quanto riportato in letteratura. Il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta è risultato di 3,5 mesi (range: 1-8,5) e la durata della risposta mediana è stata di 5 mesi (range: 2-23).

La percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata pari a 47% (55 pazienti dei 116 pazienti valutabili), il 29% dei pazienti (34) ha ottenuto una remissione completa (CR), il 9% (10) una risposta parziale (PR) e il 10% (11) un miglioramento ematologico (HI). A titolo di confronto, nello studio registrativo, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology nel 2012, la percentuale di risposte complessive è risultata del 30% e quella di remissioni complete del 17,8%.
La leucemia è rimasta stabile nel 33% dei casi (38 pazienti), mentre il 20 % dei pazienti (23) non ha risposto al trattamento e il 25,7% dei responder (9 pazienti su 55) ha avuto una recidiva o una progressione della malattia.
La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 12,5 mesi (range: 1-35), l’OS a 12 mesi del 52,7% e l’OS a 2 anni del 13%.
Da notare che l’OS non è apparsa influenzata dal tipo di leucemia mieloide acuta (12,4 mesi nei pazienti con la forma de novo contro 16 mesi in quelli con leucemia secondaria), né dall’età, dal PS, dalla percentuale dei blasti midollari o dalla profondità della risposta.
Tuttavia, l’OS è risultata significativamente superiore nei pazienti che hanno ottenuto una qualsiasi risposta rispetto ai pazienti che hanno mostrato solo una stabilizzazione della malattia o non hanno risposto: 22,3 mesi contro 8 mesi nel gruppo in cui si è osservata solo una stabilizzazione della malattia e 3 mesi in quello dei non responder.
Inoltre, avere una citogenetica sfavorevole ha mostrato di peggiorare in modo significativo l’OS, che è risultata, infatti, di 5,5 mesi nel gruppo con cariotipo sfavorevole contro 18,6 in quello con cariotipo non sfavorevole (log-rank P = 0,0012).
Nel complesso, riferiscono la Borlenghi e i colleghi, il trattamento è stato ben tollerato. L’evento avverso più comune sono state le infezioni, sviluppatesi in 110 casi durante 761 cicli somministrati (14%) e responsabili del 93% dei ricoveri.
È importante sottolineare che le infezioni sono state significativamente più frequenti prima di raggiungere la risposta ematologica durante i primi 3 cicli di terapia che non nei cicli successivi (23,6% contro 6,4%). In particolare, si sono registrati 41 casi di polmonite (37%), 23 di sepsi (21%), 26 di febbre di origine sconosciuta (24%) e 20 di altri tipi di infezioni (18%); 10 dei 30 casi di polmonite sviluppatasi durante i primi 3 cicli di terapia (33%) si sono rivelati di origine fungina.
Durante lo studio, infine, si sono registrati 63 decessi (42%), di cui 40 (63%) durante i primi 3 cicli. La principale causa di morte è stata la progressione della malattia (67%) seguita dalle infezioni (19%) nei primi 3 cicli e da altre cause (13%). Solo un paziente (1%) è morto a causa di un’infezione sviluppatasi mentre era in remissione completa.
Questi dati, concludono i ricercatori italiani, confermano che l’agente ipometilante decitabina si può utilizzare ed è molto efficace nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta che si incontrano nella vita reale, pazienti che non possono fare una chemioterapia intensiva e altrimenti non avrebbero nessuna chance di trattamento, al di là delle terapie di supporto.

Mieloma multiplo refrattario, nuovo coniugato farmaco-anticorpo in fase I ottiene una risposta globale del 60%
GSK2857916, un farmaco sperimentale coniugato a un anticorpo che ha come target l’antigene ‘chiave’ di maturazione delle cellule B (BCMA), offre risposte “profonde e durature” in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario. Lo suggeriscono i risultati preliminari dal seconda parte di espansione del trial di fase I DREAMM-1, presentati ad Atlanta.
Nonostante l’attesa tossicità corneale, il coniugato anticorpo-farmaco è apparso ben tollerato con tossicità gestibili, ha riferito l’autrice principale dello studio, Suzanne Trudel, del Princess Margaret Cancer Center, Università di Toronto (Canada).
«GSK2857916 ha determinato un tasso di risposta globale (ORR) del 60% in pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati» ha specificato «e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7,9 mesi». Il 60% di ORR ha incluso 2 risposte complete (CR), 1 CR elevata, 15 risposte parziali molto buone e 3 risposte parziali.
Nel novembre 2017, la FDA ha concesso a GSK2857916 la designazione di terapia innovativa (breakthrogh therapy) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario che hanno fallito almeno 3 linee precedenti di terapia, compreso un anticorpo anti-CD38, e che sono refrattari a un inibitore del proteasoma (PI) e a un agente immunomodulatore (IMiD).
«GSK2857916 induce risposte elevate che sono profonde e resistenti e mostra anche una sopravvivenza libera da progressione senza precedenti rispetto a qualsiasi farmaco approvato in questa popolazione di pazienti pretrattati» ha aggiunto Trudel.
Le due parti dello studio DREAMM-1
La parte 2 dello studio DREAMM-1 ha raccolto pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario sottoposti a trapianto di cellule staminali (in caso di idoneità) e sottoposti a trattamento pregresso con =/>3 classi di farmaci tra alchilanti, PI e IMiD. I pazienti dovevano avere una progressione entro 60 giorni dal completamento dell’ultima terapia e una malattia misurabile.
I pazienti non sono stati selezionati per l’espressione di BCMA (il target dell’agente) – ha osservato Trudel -quindi la durata della risposta non ha potuto ancora essere quantificata.
I soggetti arruolati avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e un’albuminuria =/< 500 mg per 24 ore. La premedicazione per le reazioni all’infusione non è stata consentita con la prima dose e non è stata prescritta nelle dosi successive.
La parte 1 dello studio era una fase di aumento della dose, che aveva arruolato 38 pazienti. I risultati di questa fase erano stati presentati alla riunione annuale dell’ASH 2016. Non si erano osservate tossicità limitanti la dose e la dose scelta per la fase II è stata di 3,4 mg/kg, somministrata come infusione di 1 ora una volta ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli (1 anno).
La fase di espansione in corso della parte 2 ha incluso 2 coorti. La coorte 1 ha completato l’arruolamento con 35 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario. La seconda coorte sta arruolando pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante BCMA-positivo o linfoma follicolare, e finora ha arruolato 6 dei suoi 10 pazienti prefissati come obiettivo da raggiungere.
I dati presentati ad Atlanta
I dati che Trudel ha presentato
all’ASH hanno riguardato i 35 pazienti affetti da mieloma nella coorte 1 della fase di espansione della parte 2. L’età mediana dei soggetti studiati era di 60 anni (range 46-75) e il 57% di questi aveva ricevuto =/>5 linee precedenti di terapia. Il 30% dei pazienti era considerato ad alto rischio in base alla citogenetica del laboratorio locale. Tutti i pazienti avevano ricevuto un IMiD e un PI, e 89% dei pazienti era doppio refrattario a entrambe queste classi di trattamento. Il 40% dei pazienti aveva ricevuto daratumumab e tutti tranne uno erano refrattari all’anticorpo monoclonale anti-CD38. Il 34% dei pazienti era ‘doppio-refrattario’ a IMiD/PI e aveva ricevuto daratumumab.
Al 26 giugno 2017, giorno del cut-off dei dati, il 49% (n = 17) dei pazienti stava ancora ricevendo il trattamento in studio. Tra i 18 pazienti che hanno interrotto la terapia, i motivi comprendevano la progressione della malattia (n = 15), un evento avverso (AE; n = 2) e per la decisione del soggetto (n = 1) Il follow-up mediano è stato di 6,6 mesi (range, 1-10) e il numero mediano di infusioni somministrate pari a 5 (range, 1-13). La durata mediana della risposta per i pazienti responsivi non è stata ancora raggiunta.
L’ORR si è attestata al 43% (6/14) tra i pazienti con precedente trattamento con daratumumab, al 58% (18/31) nei pazienti con doppia refrattarietà a IMiD e PI e al 42% (5/12) nei pazienti “doppi refrattari” a IMiD/PI ed esposizione a daratumumab. «Le risposte si sono verificate precocemente, solitamente entro 1 o 2 dosi, e nella maggior parte dei casi erano durature. Inoltre la riduzione della dose non ha comportato una perdita di risposta» ha osservato Trudel.
Tossicità corneale e trombocitopenia i principali effetti avversi
Tutti i pazienti hanno sperimentato un AE, 80% ha avuto un AE di grado 3-4 e il 14% ha avuto un grave AE correlato al trattamento in studio. Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 23% dei pazienti.
Modificazioni della dose si sono rese necessarie in circa due terzi dei pazienti, la maggior parte delle quali erano correlate alla tossicità corneale o alla trombocitopenia. Gli AE di grado =/> 3 più frequenti sono stati trombocitopenia (34%) e anemia (14%). Non ci sono stati decessi tra i pazienti.
Da notare che una delle tossicità più comuni era rappresentata da eventi corneali, compresi casi di occhio secco di grado 3 (n = 1), cheratite (n = 2) e dolore oculare (n = 1). Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi corneali è stato di 23 giorni (2 dosi). Non ci sono stati eventi di grado 4 e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di tossicità corneale. Il tempo mediano per la risoluzione degli eventi corneali è risultato di 30 giorni.
Struttura e meccanismo d’azione di GSK2857916
GSK2857916 è un anticorpo IgG1 umanizzato anti-BCMA coniugato a monometil auristatina-F (agente di disgregazione dei microtubuli) tramite maleimidocaproile, un linker stabile e resistente alle proteasi. Il trattamento mostra un’aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente risultante dalla afucosilazione del dominio FC che aumenta l’affinità a FC-gamma-RIIIa espressa su cellule immunoeffettrici.
L’espressione del recettore di superficie cellulare BCMA della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale è limitata alle cellule della linea B, comprese plasmacellule sane plasmacellule del mieloma. GSK2857916 è dunque un anticorpo con un ‘carico’ che disgrega i microtubuli e che ha come bersaglio BCMA.
Quando questo agente incontra una cellula che espone BCMA, vi si attacca e libera rapidamente il farmaco del ‘carico’ all’interno della cellula. Si ritiene che sia anche in grado di indurre una morte cellulare immunogenica anticorpo-dipendente.
«Il target e i meccanismi terapeutici di azione di GSK2857916 sono unici rispetto a tutti i farmaci approvati e apre le porte a strategie di combinazione, in particolare con i farmaci immuno-oncologici» ha affermato Trudel. Oltre allo studio in corso DREAMM-1, sono pianificati ulteriori trial con il singolo agente e in combinazione con altri farmaci.

Trial HERCULES, significativi miglioramenti con caplacizumab nella porpora trombotica trombocitopenica
Nello studio di fase III denominato “HERCULES”, pazienti con porpora trombotica trombocitopenica (TTP) acquisita (rara malattia della coagulazione del sangue) che hanno ricevuto il farmaco sperimentale caplacizumab hanno mostrato miglioramenti significativi nel tempo necessario alla normalizzazione della conta piastrinica rispetto a quelli trattati con placebo. I dati sono stati presentati ad Atlanta.
Questi dati confermano i promettenti risultati dei precedenti studi sul farmaco, che ha ricevuto il ‘fast-track’ per la revisione dalla Food and Drug Administration (FDA) all’inizio dell’anno scorso.
La patologia, il trattamento standard e il nuovo approccio
«La TTP acquisita (aTTP) è causata da anticorpi che bloccano l’attività di ADAMTS-13, un enzima che scinde il fattore von Willebrand (vWF), una proteina chiave coinvolta nella coagulazione del sangue» ha ricordato l’autore principale, Marie Scully del Dipartimento di Ematologia dell’University College London Hospitals NHS Trust di Londra.
Il disturbo può emergere improvvisamente, – ha proseguito – è associato a un’alta mortalità, può durare per settimane e può ripresentarsi. Durante un episodio acuto di aTTP si formano piccoli coaguli che privano i tessuti di ossigeno. Ciò può portare a danno d’organo e, in casi gravi, a ictus o infarto.
Se una aTTP non viene trattata, circa il 90% dei pazienti morirà entro 30 giorni dalla presentazione acuta, quando il numero di piastrine è al minimo e la condizione più attiva. Il trattamento standard consiste nello scambio del plasma del paziente con plasma di donatori e terapia di immunosoppressione per rimuovere le cellule produttrici di anticorpi.
Nonostante questo regime sia efficace nel rimuovere gli anticorpi nocivi e reintegrare l’enzima ADAMTS-13 mancante, possono essere necessari più di 10 giorni affinché un paziente realizzi l’effetto completo del trattamento, durante il quale il paziente stesso può morire per un ictus o altre complicazioni mentre in attesa che gli anticorpi scompaiano.
Caplacizumab – attraverso il blocco rapido dell’aggregazione piastrinica mediata da vWF – è progettato per prevenire la formazione di ulteriori coaguli durante un episodio acuto di aTTP. In particolare, il farmaco mira a ridurre i rischi immediati e prevenire danni agli organi mentre i trattamenti standard sono utilizzati per risolvere la malattia di base.
Il disegno dello studio
Nel trial sono stati arruolati 145 pazienti affetti da episodi acuti di aTTP. Tutti i pazienti hanno ricevuto lo standard di cura, compreso lo scambio plasmatico e gli steroidi fino alla risoluzione dell’episodio, e avrebbero potuto ricevere una terapia anticorpale monoclonale (rituximab) o un’ulteriore terapia immunosoppressiva per la pratica della sperimentazione.
Inoltre, metà dei pazienti è stata randomizzata a ricevere caplacizumab e l’altra metà ha ricevuto un placebo. «La prima dose di caplacizumab è stata somministrata per via endovenosa, prima dello scambio plasmatico» ha specificato Scully.
«Le successive dosi giornaliere sono state somministrate per via sottocutanea per la durata dello scambio plasmatico giornaliero e 30 giorni dopo, e il trattamento ha potuto essere prolungato fino a un massimo di altre 4 settimane se la malattia di base era ancora in corso» ha proseguito. «Tutti i pazienti sono stati monitorati per sicurezza per almeno 28 giorni dopo la fine del loro trattamento».
I risultati ottenuti
I pazienti randomizzati a ricevere caplacizumab hanno avuto, in qualsiasi momento nel corso dello studio, 1,55 volte più probabilità di quelli nel gruppo placebo di ottenere la normalizzazione della conta piastrinica.
«Inoltre» ha riportato Scully «quelli trattati con caplacizumab hanno mostrato un rischio inferiore del 74% di un endpoint composito costituito da morte correlata a TTP, recidiva o un evento tromboembolico maggiore (come un ictus) durante il trattamento e un rischio inferiore del 67% di sperimentare una recidiva di aTTP durante l’intero periodo di studio».
I pazienti trattati con caplacizumab hanno mostrato anche maggiore reattività al trattamento, normalizzazione più rapida dei marcatori di danni agli organi (lattato deidrogenasi [LDH], troponina I cardiaca e creatinina sierica) rispetto al gruppo placebo; e solo lievi effetti collaterali, come epistassi, sanguinamento delle gengive e lividi.
I pazienti trattati con caplacizumab, inoltre, hanno evidenziato una significativa riduzione del numero di giorni in cui hanno richiesto lo scambio plasmatico (38%), del tempo trascorso nell’unità di terapia intensiva (65%) e del tempo totale trascorso in ospedale (31%). Queste riduzioni suggeriscono che il farmaco potrebbe avere implicazioni finanziarie significative per il trattamento di un’aPTT, secondo la ricercatrice.
«Questo rappresenta un vero punto di svolta nel modo in cui trattiamo i pazienti con una aTTP» ha detto l’ematologa. «Caplacizumab è un trattamento che offre protezione durante il periodo più acuto e rischioso di questa malattia e colma il tempo necessario per attendere la clearance dei livelli di autoanticorpi inibitori. È molto vantaggioso per gli outcome del paziente ed è un’importante aggiunta all’armamentario terapeutico per i clinici e l’ospedale».

Abatacept, farmaco per l’artrite reumatoide, riduce drasticamente il rischio di malattia acuta da rigetto
Un farmaco immunomodulatorio approvato per l’artrite reumatoide, abatacept, ha ridotto drasticamente l’incidenza di GvHD (Graft versus host disease, malattia acuta da rigetto) in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non familiare con HLA non corrispondente. Lo suggeriscono i dati clinici preliminari presentati ad Atlanta.

Più in dettaglio, i risultati hanno mostrato un’incidenza del 3% di GvHD in 43 pazienti trattati con abatacept. Ciò è in contrasto con i tassi di GvHD del 22% e del 32% in un gruppo storico corrispondente di pazienti trattati che hanno ricevuto la profilassi GvHD convenzionale. L’incidenza più bassa è stata associata ad altri miglioramenti dei risultati, inclusa la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia (DFS).
Se i risultati preliminari dovessero essere confermati in uno studio randomizzato in corso, l’uso di abatacept potrebbe avere un impatto rilevante sui risultati dei trapianti ad alto rischio, ha sostenuto Leslie Kean, del Seattle Children’s Research Institute.

Efficacia tanto maggiore quanto è superiore la disparità HLA
«Ci si aspettava che abatacept potesse fare la differenza, ma non che avrebbe fatto una differenza così evidente» ha detto Kean. «Quello che sappiamo su abatacept è che è tanto più efficace quanto maggiore è la disparità HLA presente. Quando si imposta un trapianto con donatori non corrispondenti per 7 caratteristiche su 8, si ha almeno una disparità HLA, ma anche piccoli mismatch, quanto non avviene con donatori familiari».

Se lo studio randomizzato confermasse i risultati, l’uso di abatacept per prevenire la GvHD potrebbe avere un profondo impatto sulle procedure di trapianto per i pazienti appartenenti a minoranze, che hanno minori probabilità di avere donatori non familiari HLA-compatibili, ha aggiunto.
I pazienti sottoposti a trapianto da donatore non familiare ’7/8 HLA-matched’ hanno un outcome scarso rispetto ai pazienti che hanno una migliore corrispondenza con i donatori, ha osservato Henry Fung, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia. Data la natura ad alto rischio dei destinatari, i risultati sono “sorprendenti”.
«Il tasso di GvHD grave, la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza globale a un anno: tutto è in accordo» ha aggiunto.
Ulteriori studi sono necessari per definire i tipi di pazienti che potrebbero trarre i maggiori benefici dall’aggiunta di abatacept alla profilassi GvHD tradizionale, ha proseguito. Mantenere il potenziale di attecchimento è fondamentale e sono necessari studi per assicurarsi che l’abatacept non diminuisca tale potenziale in alcuni pazienti.
Circa 80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche HLA-non corrispondenti sviluppa la GvHD, da lieve a grave. Circa la metà dei pazienti con GvHD grave alla fine muore per via del disturbo immunitario.
Sempre uguale il meccanismo d’azione: l’inibizione delle cellule T
L’interesse di Kean per abatacept nella GvHD è nato dal meccanismo d’azione del farmaco nell’artrite reumatoide: l’inibizione dell’attivazione delle cellule T che mette in moto la cascata di eventi che portano all’infiammazione articolare. Studi condotti su modelli di trapianto preclinici hanno dimostrato che abatacept inibisce la proliferazione e l’attivazione delle cellule T effettrici, la cui iperattivazione dopo il trapianto può dare origine a GvHD.
Uno studio clinico pilota ha dimostrato la fattibilità e la sicurezza dell’aggiunta di abatacept alla profilassi GvHD standard. I risultati hanno inoltre confermato l’evidenza preclinica che il farmaco ha ridotto la proliferazione e l’attivazione delle cellule T post-trapianto. Lo studio ha fornito le basi per l’avvio del confronto di fase II, nonché il più ampio studio randomizzato.
Disegno, metodo e risultati dell’attuale studio di fase II
Lo studio multicentrico di fase II ha coinvolto 43 pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche HLA non corrispondenti (7/8 HLA-corrispondenti). Lo studio ha incluso bambini (età > 6 anni) e adulti con neoplasie ematologiche ad alto rischio sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non corrispondente coinvolgendo il condizionamento mieloablativo.
I pazienti hanno ricevuto una profilassi standard contro la GvHD (un inibitore della calcineurina e metotrexate), più quattro dosi di abatacept, iniziando il giorno prima della procedura di trapianto e terminando 28 giorni dopo la stessa. I dati comparativi provenivano da un gruppo di controllo corrispondente del Centro per la ricerca internazionale sui trapianti di sangue e midollo (CIBMTR). Per la profilassi della GvHD, i pazienti del gruppo controllo hanno ricevuto un inibitore della calcineurina più metotrexate con o senza globulina anti-timociti (ATG). L’outcome primario era costituito dall’incidenza di grave GvHD acuta (grado III-IV) a 100 giorni dopo il trapianto. Gli outcome secondari includevano l’incidenza di GvHD acuta di grado II-IV, lo sviluppo di GvHD cronica, il fallimento del trapianto, l’attecchimento, la mortalità correlata al trapianto, le recidive, la DFS e la sopravvivenza globale. Kean ha riferito che tutti tranne uno dei 43 pazienti hanno completato il programma di quattro dosi di abatacept, senza casi di rigetto e senza alcun ritardo nel tempo medio di attecchimento dei neutrofili (17 giorni) o delle piastrine (18 giorni). L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che un paziente trattato con il regime abatacept aveva sviluppato una GvHD acuta severa di grado III-IV. Questo dato va posto a confronto rispetto a un’incidenza del 32% tra i controlli storici trattati con un inibitore della calcineurina e metotrexate e del 22% tra i pazienti che hanno ricevuto anche l’ATG. L’incidenza di GvHD acuta di grado II-IV era simile con i tre regimi (45% con abatacept e da 45 a 53% con i regimi convenzionali). Anche il tasso di GvHD cronica a 12 mesi non differiva tra i tre regimi: il 40% con abatacept, il 41% con un inibitore della calcineurina e il metotressato e il 37% con l’aggiunta di ATG. La ridotta incidenza di GvHD acuta è risultata associata a una significativa riduzione della mortalità legata al trapianto (12,5% contro il 27-34%).
Anche il tasso di recidive a 12 mesi era più basso con il regime abatacept (7,5% contro 11-15%, NS e P = 0,04). I pazienti trattati con abatacept hanno avuto una DFS a 12 mesi dell’81%, significativamente migliore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo che avevano ricevuto la terapia standard con ATG (63%) o senza ATG (50%).
La sopravvivenza globale a 12 mesi si è attestata a 85,4% con il regime abatacept, a 68% con la terapia standard con ATG e a 57% senza ATG. “Le differenze di sopravvivenza sono rimaste stabili per 2 anni, ha riferito infine Kean”.

Tripletta basata su atezolizumab promettente in prima linea nei pazienti con linfoma follicolare
La combinazione in prima linea di atezolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD-L1, ligando della proteina dell’apoptosi), obinutuzumab (anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II) e bendamustina (agente alchilante e antimetabolita analogo delle purine) ha raggiunto una risposta completa nel 75% dei pazienti con linfoma follicolare. È quanto è emerso dai risultati di uno studio di fase Ib/II presentato ad Atlanta e pubblicato su “Blood”.
Il tasso di risposta completa (RC) faceva parte di un tasso di risposta globale (ORR) dell’85% (criteri di Lugano modificati, revisione indipendente), che includeva anche un tasso di risposta parziale del 10% (RP).
«Atezolizumab, obinutuzumab e bendamustina hanno dimostrato un’incoraggiante attività in pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati» ha affermato l’autore principale dello studio Anas Younes, Docente di Medicina e Direttore del Servizio Linfoma al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.
Lo schema dei cicli di induzione e della fase di mantenimento
Lo studio ha incluso un periodo di induzione di 6 mesi, seguito da 2 anni di mantenimento. Il ciclo di induzione 1 prevedeva la somministrazione solo di obinutuzumab e bendamustina, quindi i cicli di induzione da 2 a 6 includevano la tripletta. Ogni ciclo era costituito da 28 giorni. Nella fase di mantenimento, i pazienti hanno ricevuto solo atezolizumab e obinutuzumab.
Obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1.000 mg per via endovenosa (IV) nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo di induzione 1, nel giorno 1 dei cicli di induzione da 2 a 6 e durante il mantenimento una volta ogni 2 mesi. Bendamustina è stato somministrata a 90 mg/m2 IV nei giorni 1 e 2 di ciascun ciclo di induzione. I pazienti hanno ricevuto atezolizumab 840 mg EV nei giorni 1 e 15 dei cicli di induzione da 2 a 6 e nei giorni 1 e 2 di ogni mese durante la fase di mantenimento.
La popolazione dello studio comprendeva 42 pazienti, 6 dalla fase di run-in di sicurezza, che comprendevano pazienti naive al trattamento (n = 4) e precedentemente trattati (n = 2) e 36 nella fase di espansione, i quali erano tutti precedentemente non trattati. La popolazione di efficacia era limitata ai 40 pazienti che stavano ricevendo la tripletta come terapia di prima linea.
Alla chiusura della raccolta dei dati, 35 pazienti della popolazione complessiva di 42 soggetti sono rimasti in terapia di mantenimento, con una durata mediana di 5,5 mesi (intervallo: 1-15). Otto pazienti hanno ricevuto almeno 12 mesi di terapia.
Le caratteristiche della popolazione in studio e i tassi di risposta
Tra tutti i 42 pazienti, l’età mediana era di 57 anni (range 29-75), il 52% era di genere maschile e il 93% aveva una malattia allo stadio III/IV di Ann Arbor. Il 21% dei pazienti presentava una malattia bulky (> 7 cm) e il 48% presentava un’infiltrazione midollare. Il 71% aveva una malattia di grado 2 o 3a.
In tutta la popolazione, 24% dei pazienti era a basso rischio FLIPI (Indice Prognostico internazionale nei linfomi follicolari), il 43% era a rischio intermedio e il 33% a rischio elevato.
I tassi di risposta alla fine dell’induzione nella popolazione in prima linea sono stati misurati con i criteri sia di Lugano modificati (2014) sia di Cheson (2007). Utilizzando i ‘Modified Lugano criteria’ l’ORR era dell’85% per revisione indipendente, incluso un tasso di RC del 75% e un tasso di RP del 10%. Il 10% dei pazienti aveva una malattia stabile (SD). In base alla revisione dei ricercatori, l’ORR era del 95%, comprendente un tasso di RC dell’85% e di PR del 10%.
Utilizzando i criteri di Cheson, l’ORR secondo revisione indipendente era del 90%, con un tasso di RC del 75% e un tasso di RP del 15%. Il 5% dei pazienti aveva SD. L’ORR valutato dallo sperimentatore è stato del 95%, con un tasso di RC dell’80% e di PR del 15%.
Younes ha anche osservato come 16 pazienti che erano positivi a DNA del sangue periferico al basale, fossero tutti MRD-negativi al termine dell’induzione (MRD = malattia minima residua).
Tipo, grado e frequenza degli eventi avversi
Tutti i pazienti hanno avuto eventi avversi (AE). La frequenza degli AE di grado 3/4 è stata del 57%. Gli AE hanno portato alla sospensione del trattamento il 10% dei pazienti, alla riduzione della dose (solo nel caso di bendamustina) il 10% e all’interruzione della dose il 57%.
Gli AE ematologici di grado 3/4 più comuni nella popolazione di induzione sono stati neutropenia (n = 11) e trombocitopenia (n = 2). Anche nel gruppo di induzione, 3 pazienti hanno avuto un aumento della lipasi di grado 3/4, che si è verificato anche in 2 dei 38 pazienti del gruppo di mantenimento.
Younes ha anche osservato che il 17% dei pazienti ha sperimentato 12 AE di particolare interesse. Nel gruppo di induzione questi includevano reazione correlata all’infusione di grado 1/2 (n = 3), aumento della lipasi di grado 4 (n = 1), rash di grado 2 (n = 1), miocardite di grado 4 (n = 1) e bronchiolite di grado 1 (n = 1).
Nel gruppo di mantenimento, 2 pazienti hanno avuto un aumento della lipasi di grado 4, Un paziente ha avuto un eczema di grado 2 e un paziente ha avuto una colite di grado 3. Due pazienti sono deceduti: si sono registrati un arresto cardiaco in un soggetto con grave miocardite e bronchiolite (correlata) e una morte improvvisa a casa da causa sconosciuta.
«È necessario un lungo follow-up per una valutazione rischio/beneficio più completa per questa combinazione di trattamento» ha concluso Younes, aggiungendo che «l’analisi dei biomarcatori, tra cui l’espressione di PD-L1 e l’infiltrazione tumorale di CD8 è in corso».

Venetoclax più citarabina ottiene maggiori tassi di risposta completa nei pazienti più anziani con leucemia mieloide acuta
Due terzi dei pazienti più anziani affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) hanno ottenuto risposte complete con la combinazione di venetoclax, inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2, e citarabina (AraC), agente chemioterapico antineoplastico, stando ai risultati di uno studio di fase I/II presentati ad Atlanta, e subito dopo pubblicati su “Blood”. La combinazione ha portato alla risposta completa (RC) o alla RC con recupero incompleto dei conteggi ematici (RCi) in 38 pazienti su 61 (62%) trattati con la dose raccomandata di venetoclax. Un ulteriore paziente ha avuto una risposta parziale (RP). Nel sottogruppo di pazienti con stato di malattia a rischio intermedio, la combinazione ha prodotto un tasso di risposta completo del 76%. Analisi di sottogruppo aggiuntive hanno mostrato alti tassi di risposta in pazienti con fattori di rischio avversi, con e senza trattamento pregresso con agenti ipometilanti o LMA secondaria.
«Dopo più di un anno di follow-up, la sopravvivenza globale (OS) mediana osservata era di 11,4 mesi e circa il 50% dei pazienti era vivo a un anno» ha detto Andrew Wei, ricercatore di ematologia presso la Monash University a Melbourne (Australia).
«Anche se si tratta di un piccolo set di dati, alcuni sottotipi molecolari sembrano essere particolarmente reattivi e sono in corso indagini su potenziali meccanismi» ha aggiunto. “Sulla base dell’attività dimostrata nello studio, inoltre, è iniziato l’arruolamento in uno studio registrativo di fase III” ha sottolineato.
Tasso di risposta completa superiore al 60% nell’intera coorte
Molti pazienti più anziani con LMA ricevono solo cure palliative. Per i pazienti che non possono tollerare una terapia intensiva, AraC a basse dosi porta a un basso tasso di risposta e poche risposte durature, ha detto Wei.
Venetoclax ha dimostrato attività come agente singolo nella LMA e i dati provenienti da uno studio di espansione della dose hanno mostrato un’alta percentuale di risposta completa con una tossicità accettabile nei pazienti più anziani trattati con venetoclax e AraC a basso dosaggio. Questi risultati aggiornati rappresentano un follow-up a lungo termine e un numero maggiore di pazienti trattati con venetoclax 600 mg e AraC 20 mg/m2.
I 61 pazienti inclusi nell’analisi avevano un’età media di 74 anni e 37 (61%) avevano una citogenetica a rischio intermedio. Wei ha detto che 27 (44%) pazienti avevano una LMA secondaria e 17 (28%) avevano avuto una precedente esposizione ad agenti ipometilanti.
L’intera coorte ha avuto un tasso di risposta completo del 62%. Analisi di sottogruppi selezionati hanno mostrato risposte complete (RC + RCi) nel 76% dei pazienti con stato di rischio intermedio (n = 37) e nel 47% di quelli con citogenetica avversa (n = 19).
La percentuale di risposta completa è stata del 66% in pazienti senza precedente esposizione ad agenti ipometilanti (n 0 44), del 53% dei pazienti con precedente esposizione ad agenti ipometilanti (n = 17) e nel 52% nei pazienti con LMA secondaria (n = 27). Wei ha aggiunto che il tempo medio di risposta è stato di 1 mese e il tempo mediano per la migliore risposta di 2,6 mesi.
La coorte ha avuto una sopravvivenza a 12 mesi del 45,9%. La durata mediana della risposta completa è stata di 13,2 mesi. Un’analisi della durata della risposta e della sopravvivenza ha mostrato che i pazienti che avevano raggiunto la RC non avevano ancora raggiunto l’OS mediana, rispetto a 11,7 mesi per i pazienti che avevano raggiunto RCi e 3,8 mesi per i pazienti che non rispondevano.
La sopravvivenza a 12 mesi è stata del 100% per il sottogruppo RC, del 49,2% per il sottogruppo RCi e del 4,8% per i non responders. Il numero medio di cicli di trattamento era 15 per i pazienti che hanno raggiunto RC, 7,5 per i pazienti con RCi e 2 per il sottogruppo non responsivo.
Lo stato citogenetico e il profilo molecolare hanno influenzato la sopravvivenza. I pazienti con citogenetica a rischio intermedio avevano una OS mediana di 15,7 mesi, scesa a 5,7 mesi per i pazienti con citogenetica avversa. Dati per sottogruppi molecolari selezionati hanno mostrato che la sopravvivenza mediana doveva ancora essere raggiunta per 7 pazienti con mutazione NPM1 e 3 con mutazione CEBPA biallelica.
La sopravvivenza è diminuita a 11,4 mesi per i pazienti con mutazione dello spliceosoma della cromatina (n = 22). Venti pazienti con mutazione TP53 o aneuploidia hanno avuto una sopravvivenza mediana di 6,5 mesi.
L’influenza delle mutazioni di FTL3 e IDH1/2
Lo studio ha anche fornito informazioni sull’influenza delle mutazioni di FLT3 e IDH1/2, che sono ricorrenti nella LMA. Sebbene non siano mutazioni driver, potrebbero avere un significato prognostico per le terapie disponibili, ha rilevato Wei. La durata mediana della risposta o della sopravvivenza doveva ancora essere raggiunta in 3 pazienti senza mutazione FLT3 e in 4 con la mutazione. Tutti e 7 i pazienti hanno raggiunto una risposta completa.
La risposta e la sopravvivenza differivano in base alla presenza della mutazione dello spliceosoma combinata o meno alla mutazione di FLT3. Tra i 15 pazienti FLT3-negativi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era dell’80% e la durata mediana della risposta era di 8,3 mesi. L’OS era di 16,9 mesi. Sette pazienti che erano positivi a FLT3 avevano un ORR del 43%, una durata della risposta di 5,2 mesi e una sopravvivenza mediana di 6,5 mesi.
Tra i 6 pazienti con mutazione IDH1 e i 6 con mutazione IDH2, l’ORR era del 71%, la durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta e l’OS mediana era di 13,6 mesi.
La coorte ha avuto un tempo mediano di terapia con venetoclax di 4,9 mesi. Quarantacinque pazienti (74%) hanno sospeso il trattamento al momento dell’analisi. Dodici lo hanno interrotto a causa della progressione della malattia, 4 a causa di eventi avversi (AE) correlati alla progressione e 8 a causa di AE non correlati alla progressione.
I più comuni AE emergenti dal trattamento (TEAE) di ogni grado sono stati nausea (74%), ipopotassiemia (48%), fatigue (46%), diarrea (46%), diminuzione dell’appetito (41%), costipazione (38%), neutropenia febbrile (36%), ipomagnesiemia (34%) e vomito (33%).
I TEAE più comuni di grado =/> 3 sono stati neutropenia febbrile (36%), ipopotassiemia (16%), polmonite (15%), progressione della LMA (13%), ipofosfatemia (13%), ipertensione (11%) e sepsi (10 %).

Policitemia vera, follow-up a 4 anni del trial RESPONSE: la risposta a ruxolitinib persiste a lungo termine
Secondo un’analisi aggiornata dello studio RESPONSE, presentata al meeting di Atlanta, le risposte a ruxolitinib (inibitore dei sottotipi JAK1 e JAK2 della Janus chinasi) in pazienti con policitemia vera (PV) sono state mantenute dalla maggioranza dei responders primari a un follow-up di 4 anni.
La risposta è persistita nei tre quarti dei responder primari a 208 settimane. Inoltre, il 70% dei pazienti con risposta clinico-ematologica (CLHM) ha mantenuto tale stato. Non ci sono stati nuovi segnali relativi alla sicurezza rispetto al precedente follow-up a 80 settimane.
«I pazienti con PV che erano resistenti o intolleranti all’idrossiurea avevano un controllo dell’ematocrito e una risposta clinico-ematologica duraturi» ha detto Jean-Jacques Kiladjian, responsabile dell’indagine clinica presso l’Ospedale Saint Louis di Parigi.
«Presi insieme con i dati sulla sicurezza, questi risultati supportano ruxolitinib come un’opzione terapeutica efficace a lungo termine per i pazienti con PV che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti all’idrossiurea» ha aggiunto.
Il disegno dello studio e l’analisi primaria
Lo studio RESPONSE aveva randomizzato pazienti con PV e resistenza o intolleranza all’idrossiurea a ruxolitinib verso la migliore terapia disponibile. Il trial aveva un endpoint primario composito comprensivo di controllo dell’ematocrito più almeno una riduzione del 35% del volume della milza alla settimana 32.
L’analisi primaria ha dimostrato che il 21% dei 110 pazienti assegnati a ruxolitinib ha raggiunto l’endpoint primario rispetto all’1% dei pazienti assegnati alle migliori cure disponibili. La risposta a ruxolitinib è risultata simile nei pazienti con intolleranza (22%) o resistenza (20%) all’idrossiurea.
L’analisi a lungo termine di sicurezza ed efficacia a 208 settimane è stata specificata nel disegno dello studio RESPONSE e il follow-up continua, ha osservato Kiladjian.
Confermate sicurezza e durability dell’efficacia a 208 settimane
Il trial RESPONSE ha randomizzato 222 pazienti a ruxolitinib o al gruppo controllo. A 208 settimane, 41 pazienti (37%) originariamente randomizzati a ruxolitinib sono rimasti in trattamento (esposizione mediana: 225 settimane) rispetto a nessuno dei pazienti assegnati al gruppo controllo (esposizione mediana: 34 settimane).
Kiladjian ha riferito che 37 pazienti su 98 (38%) passati dal braccio di controllo a ruxolitinib sono rimasti in trattamento dopo 32 settimane. Inoltre, 32 pazienti (29%) assegnati a ruxolitinib hanno completato 32 settimane di trattamento rispetto a 1 paziente (1%) nel gruppo controllo.
La ‘durability’ dell’efficacia era il principale outcome di interesse per l’analisi a 208 settimane. Ciò includeva l’endpoint primario e l’endpoint secondario prespecificato di CLHM, definita come controllo dell’ematocrito, conta piastrinica =/< 400 x 109/L e conta dei bianchi (WBC) =/< 10 x 109/L. La sopravvivenza globale era un endpoint esplorativo.
I risultati del punto di riferimento (landmark) a 208 settimane hanno mostrato che 19 pazienti su 25 che hanno raggiunto risposte primarie a ruxolitinib a 32 settimane hanno mantenuto tali risposte. I numeri assoluti si sono tradotti in una probabilità stimata di 0,73 di mantenere la risposta primaria.
L’analisi delle componenti separate dell’endpoint primario ha prodotto una probabilità stimata di 0,73 per il mantenimento del controllo dell’ematocrito e di 0,86 di mantenere la riduzione del volume della milza.
«La durata mediana della risposta doveva ancora essere raggiunta tra i pazienti che avevano ottenuto una risposta primaria a 32 settimane» ha sottolineato Kiladjian.
La probabilità stimata di mantenere la remissione CLHM a 208 settimane era di 0,54. Su 87 pazienti con WBC > 10 x 109/L al basale, 42 (48,3%) hanno raggiunto un conteggio di WBC =/< 10 x 109/L a 208 settimane. Su 54 pazienti che presentavano una conta piastrinica > 400 x 109/L, 26 (48,1%) presentavano una conta piastrinica =/< 400 x 109/L a 208 settimane.
I 70 pazienti che hanno raggiunto la CLHM a 32 settimane avevano una probabilità pari a 0,67 di mantenere quella risposta a 208 settimane. Kiladjian ha riferito che 21 dei 70 pazienti avevano avuto una progressione di malattia durante il follow-up a lungo termine. La durata mediana della risposta della CLHM doveva ancora essere raggiunta, ha specificato.
L’analisi esplorativa intention-to-treat della sopravvivenza stimata a 5 anni ha potato a valori del 90,6% per ruxolitinib e 87,7% per il braccio di controllo, non considerando il crossover al braccio ruxolitinib dal gruppo di controllo. Kiladjian ha evidenziato che nessun paziente del gruppo di controllo è rimasto nella terapia assegnata al momento dell’analisi a 80 settimane.
Il profilo degli eventi avversi
Eventi avversi ematologici (AE: di tutti i gradi, indipendentemente dalla causalità) che si sono verificati più frequentemente nel braccio ruxolitinib hanno incluso anemia (9,3%; 1,0% di grado 3/4) e trombocitopenia (4,6%; 1,0% di grado 3/4).
L’infezione è risultata l’AE non ematologico più comune, essendosi verificata nel 19,6% dei pazienti nel braccio ruxolitinib (3,7% di grado 3/4). I seguenti tipi più comuni di AE sono stati prurito (7,3%), diarrea (7,1%), mal di testa (6,1%), artralgia (5,9%), aumento di peso (5,6%), spasmi muscolari (5,2%) e fatigue (5,1 %).
Durante il trattamento si sono verificati due decessi nel braccio ruxolitinib dall’analisi a 80 settimane (tumore gastrico e neoplasia maligna non specificata, nessuno dei quali è stato considerato correlato al trattamento). Inoltre, durante il trattamento si sono verificati 4 eventi avversi fatali tra i pazienti passati a ruxolitinib, ma anche in questo caso nessuno è stato considerato correlato al trattamento con ruxolitinib.

Linfoma mantellare, lenalidomide/rituximab associazione attiva come terapia iniziale e di mantenimento
La lenalidomide associata a rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) è una combinazione fattibile, oltre che sicura e attiva, come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari (MCL). Lo ha detto Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York, durante la sua presentazione al meeting di Atlanta.
I pazienti trattati con questi agenti, ha riferito, hanno fatto riscontrare un alto tasso di risposte complete (RC) e sono stati in grado di ottenere una negatività di malattia minima residua (MRD) con remissioni durature oltre i 4 anni. «Gli studi precedenti sul trattamento iniziale della MCL si sono concentrati sull’uso della chemioterapia, che in genere non è curativa», ha ricordato Ruan.
Quest’ultima, così come i ricercatori del Moffit Cancer Center di Tampa, in Florida, quelli dell’Abramson Cancer Center di Philadelphia e dell’Università di Chicago, hanno riportato in precedenza i primi risultati di uno studio multicentrico di fase II con lenalidomide più rituximab come trattamento iniziale per MCL, che ha mostrato un tasso di risposta globale del 92%, con il 64% dei pazienti che hanno ottenuto una RC.
In questo studio, i ricercatori hanno esaminato questi outcome con follow-up a 5 anni, analisi esplorative di biomarcatori immunologici e misurazione della MRD.
In remissione oltre i 5 anni di trattamento più del 60% dei pazienti studiati
Trentotto pazienti che necessitavano di terapia sono stati arruolati in 4 centri dal luglio 2011 all’aprile 2014; tuttavia, 2 non erano in grado di essere valutati poiché uno ha ritirato il consenso e l’altro era intollerante al temporaneo aumento della massa tumorale (flare). La maggior parte dei pazienti era costituita da uomini (71%), con un’età media di 65 anni, e aveva una malattia in stadio III-IV. I punteggi del “Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index” (MIPI) erano equamente distribuiti tra il basso, medio e alto rischio. Il follow-up mediano è stato di 58 mesi, compreso tra 36 e 70 mesi.
La lenalidomide è stata somministrata alla dose di 20 mg al giorno nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni per 12 cicli durante l’induzione, seguita da una riduzione della dose a 15 mg durante il mantenimento.
La dose standard di rituximab è stata somministrata 4 volte alla settimana durante il ciclo 1, quindi una volta a cicli alterni. Il trattamento è continuato fino alla progressione, con la possibilità di interrompere la terapia dopo 3 anni. In totale, 38 pazienti sono stati inclusi nella fase di induzione, di cui 33 pazienti sono rimasti in terapia di mantenimento.
I ricercatori hanno scoperto che 22 pazienti su 36 valutati (61%) rimanevano in remissione, compresi 13 pazienti (36%) oltre i 5 anni. Diciannove pazienti rimanevano in trattamento, con 3 sospensioni di terapia dopo 3 anni. Undici pazienti hanno avuto progressione, 3 con malattia refrattaria primaria e 8 in seguito a risposte iniziali.
«Sei pazienti sono morti, 3 a causa della progressione della malattia e 3 per comorbilità non correlate», ha detto Ruan. Non sono state raggiunte la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la durata della risposta.
I tassi di PFS a 3 e 4 anni sono stati dell’80,3%. I tassi di sopravvivenza globale a 3 e 4 anni sono stati del 91,9% e del 83,0%.
Gli eventi avversi in fase precoce si riducono dopo l’induzione
Gli eventi avversi (AE) durante il mantenimento sono stati citopenie asintomatiche di grado 3-4, tra cui neutropenia (42%), trombocitopenia (5%) e anemia (3%). Gli AE di grado 1-2 includevano infezione delle vie respiratorie superiori (45%), infezione del tratto urinario (21%), sinusite (13%) e cellulite (11%), che sono stati gestiti in regime ambulatoriale.
Cinque pazienti hanno richiesto un breve ricovero per somministrazione di antibiotici per via endovenosa: 1 (3%) ha sviluppato neutropenia febbrile, 3 (8%) hanno avuto una polmonite e 1 (3%) ha avuto infezioni ricorrenti del tratto urinario.
«La gravità e la frequenza di questi AE sembra essere ridotta durante il mantenimento» ha rilevato Ruan. «Per esempio, i sintomi costituzionali o quelli infiammatori, che sono prevalenti durante l’induzione in fase precoce, generalmente migliorano».
Sono state osservate neoplasie secondarie in 6 pazienti, compresi 2 che hanno sviluppato un carcinoma a cellule squamose, 2 un melanoma in situ e 1 un carcinoma a cellule basali. Un carcinoma a cellule di Merkel si è sviluppato in un uomo di 86 anni dopo 18 mesi di terapia mentre a un uomo di 68 anni è stato diagnosticato un cancro al pancreas dopo 12 mesi di terapia.
I ricercatori hanno anche esaminato lo stato della MRD. Hanno identificato 10 pazienti trattati per almeno 3 anni e hanno scoperto che 8 di loro avevano una remissione MRD-negativa.
Il quadro delle citochine e delle chemochine linfocitarie
I ricercatori hanno inoltre ottenuto campioni di plasma al basale, inclusi C2D1 e C4D1 per misurare varie citochine (IFN-gamma, IL10, IL12p70, IL12, IL1-beta, IL2, IL4, IL6, IL8, TNF-alfa) e chemochine (MCP1, MCP4, eotassina, IP10, MDC, eotassina3, TARC, MIP1-alfa, MIP1-beta, IL8).
Rispetto al basale, i livelli di citochine a livello di C2D1 e C4D1 hanno mostrato una modulazione Th1/Th2, con aumento significativo di IFN-gamma e IL4, oltre a significative diminuzione di IL2, IL10 e TNF-alfa.
I livelli di chemochine hanno mostrato una riduzione uniforme di MCP1, MDC, MIP1-alfa e MIP1-beta, suggerendo uno switch da Th2 a Th1.
Le risposte al terzo mese erano correlate con i livelli più elevati di IL10 e IL2, entrambe citochine antitumorali, e livelli più bassi di MDC. Un AE di rash è risultato associato in modo significativo con aumentati livelli di IL2 a livello di C2D1 e C4D1.
«Speriamo che un’ulteriore valutazione di questo regime attivo possa essere condotta in uno studio di prima linea più ampio e randomizzato» ha concluso Ruan.

Linfoma di Hodgkin avanzato, brentuximab vedotin aggiunto alla chemio in prima linea batte la terapia standard
In pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato, un trattamento di prima linea con brentuximab vedotin più una chemioterapia costituita da doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all’attuale trattamento standard, riducendo del 23% il rischio di progressione, decesso o necessità di una terapia aggiuntiva.
È questo il risultato principale dello studio di fase III ECHELON-1, uno dei sei presentati in sessione plenaria ad Atlanta.
Lo studio, in cui si è confrontato l’uso di brentuximab vedotin aggiunto al regime AVD con la chemioterapia standard, costituita da doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (regime ABVD), è uscito in contemporanea online sul New England Journal of Medicine e sarà pubblicato sulla versione cartacea del giornale il 25 gennaio.
Standard di cura invariato da tempo
“I risultati dello studio rappresentano il primo sforzo riuscito in oltre 30 anni di migliorare gli outcome del trattamento di prima linea nei pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato senza aggravare la tossicità della chemioterapia a livelli inaccettabili” ha detto il primo autore del lavoro Joseph M. Connors, direttore clinico del British Columbia Cancer Agency Center for Lymphoid Cancer di Vancouver, in Canada.
Infatti, ha spiegato l’oncoematologo, “lo standard di cura nel trattamento del linfoma di Hodgkin non è cambiato negli ultimi decenni e c’è un bisogno insoddisfatto di regimi aggiuntivi per il trattamento di prima linea”.
Inoltre, ha aggiunto l’autore, “i regimi attualmente in uso comprendono la bleomicina, che è nota per essere associata a una tossicità polmonare imprevedibile e potenzialmente fatale”.
“Aumentare il tasso di risposta duratura con una terapia di prima linea che non contiene la bleomicina rappresenta un importante passo avanti per i pazienti con linfoma di Hodgkin” ha sottolineato Connors.
Lo studio ECHELON-1
Lo studio, che ha visto la partecipazione di ben 218 centri di 21 Paesi distribuiti in tutto il mondo, ha coinvolto 1334 pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio III o IV che non erano stati sottoposti in precedenza ad alcuna terapia e avevano un performance status ECOG pari a 2 o più basso. L’età del campione era compresa fra 18 e 83 anni, l’età media era di 36 anni e il 58% dei partecipanti era di sesso maschile.
I pazienti sono stati assegnati casualmente e in rapporto 1: 1 al trattamento con brentuximab vedotin 1,2 mg/kg più AVD (doxorubicina 25 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2, dacarbazina 375 mg/m2) o il regime ABVD (doxorubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 unità/m2, vinblastina 6 mg/m2, dacarbazina 375 mg/m2) endovena nei giorni 1 e 15 di cicli di 28 giorni, per un massimo di 6 cicli. I pazienti sono stati seguiti ogni 3 mesi per 36 mesi, poi ogni 6 mesi fino alla chiusura dello studio.
Alla fine della chemioterapia i partecipanti sono stati rivalutati con la TAC e la PET, quindi sono stati seguiti per valutare gli esiti del trattamento.
“L’aspetto unico del linfoma di Hodgkin è che si può avere una prima idea di come funziona il trattamento dopo due cicli, quando è possibile eseguire una PET” ha spiegato l’autore.
L’endpoint primario del trial era la PFS modificata, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la comparsa della progressione, il decesso o il riscontro di una risposta incompleta, seguito dalla successiva somministrazione di una terapia antitumorale, e valutata da una struttura di revisione indipendente. L’endpoint secondario chiave, invece, era la sopravvivenza globale (OS).
Miglioramento della PFS e anche di tutti gli endpoint secondari
Lo studio ha centrato il suo endpoint primario. Infatti, dopo un follow-up mediano di 24,9 mesi, la PFS modificata a 2 anni è risultata significativamente superiore nel braccio trattato con brentuximab vedotin più AVD rispetto al braccio di controllo, trattato con il regime ABVD: 82,1% contro 77,2%.
Gli eventi correlati alla PFS sono stati rispettivamente 117 contro 146, di cui 90 contro 102 rappresentati dalla progressione della malattia, 18 contro 22 dal decesso e 9 contro 22 dalla necessità di una terapia antitumorale aggiuntiva (la chemioterapia in 7 casi contro 15 e la radioterapia in 2 contro 7) a causa di una risposta incompleta al trattamento di prima linea.
“La differenza tra i due outcome alla valutazione dei 2 anni è appena inferiore al 5% e documenta che circa un quarto dei pazienti che altrimenti sarebbero andati incontro a un fallimento della terapia primaria sono stati trattati con successo con la nuova combinazione, riducendo ulteriormente la probabilità di andare incontro a una progressione della malattia refrattaria al trattamento” ha detto Connors.
Inoltre, nel gruppo trattato con brentuximab vedotin più AVD i pazienti che hanno dovuto fare la chemioterapia o una chemioterapia ad alte dosi e il trapianto sono stati il 33% in meno rispetto a quelli trattati con il regime ABVD.
L’analisi ad interim dell’OS ha evidenziato, per ora, una tendenza alla superiorità del regime contenente brentuximab vedotin rispetto al regime standard.
La stessa tendenza è stata mostrata anche da tutti gli altri endpoint secondari, il che, secondo gli autori, “rafforza ulteriormente la conclusione che la combinazione brentuximab vedotin più AVD rappresenta un trattamento di prima linea più efficace per il linfoma di Hodgkin avanzato rispetto al regime ABVD”.
Senza bleomicina, meno tossicità polmonare
Infine, ha riferito Connors, i profili di sicurezza sono risultati coerenti con quelli già noti dei singoli componenti dei regimi testati.
Le infezioni di grado ≥ 3 sono risultate più frequenti nel braccio trattato con brentuximab vedotin più AVD rispetto al braccio trattato con ABVD (18>% contro 10%).
La neutropenia si è manifestata rispettivamente nel 58% e 45% dei pazienti. Da notare che nel braccio sperimentale, l’incidenza della neutropenia febbrile è risultata più bassa tra gli 83 pazienti che erano stati sottoposti a una profilassi primaria con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) rispetto a quelli non l’avevano fatta (11% contro 21%).
La neuropatia periferica, invece, ha avuto un’incidenza rispettivamente del 67% contro 43%. “La buona notizia è che nel tempo questo effetto collaterale si risolve e, con un’adeguata riduzione della dose o variazione della schedula, la maggior parte dei pazienti guarisce” ha affermato Connors.
Un altro dato di notevole interesse è che la malattia polmonare interstiziale è risultata meno frequente e grave nei pazienti trattati con il regime sperimentale rispetto a quello standard (di grado ≥3: <1% contro 3%), come atteso sulla base dell’assenza della bleomicina nel primo caso.
“Questo studio mostra che l’aggiunta di brentuximab vedotin e l’eliminazione di bleomicina dalla terapia in prima linea nel regime sperimentale riduce l’incidenza della tossicità polmonare, migliorando l’efficacia, rispetto al trattamento con il regime ABVD” sottolineano Connors e i colleghi nella discussione.
Tra i decessi verificatisi durante il trattamento, 7 su 9 nel gruppo trattato con brentuximab vedotin sono risultati associati alla neutropenia e 11 su 13 nel gruppo trattato con il regime ABVD sono risultati associati a tossicità polmonare.
In conclusione
“I risultati dello studio ECHELON-1 sono particolarmente importanti considerando l’opportunità offerta dalla combinazione di brentuximab vedotin più AVD di somministrare ai pazienti anziani un trattamento di efficacia almeno equivalente a quella del regime ABVD, e di farlo in modo sicuro” scrivono gli autori nelle loro conclusioni.
I pazienti anziani con linfoma di Hodgkin avanzato, ricordano Connors e i colleghi, rappresentano un gruppo speciale, vista l’incidenza della malattia (circa il 20% di tutti i casi), l’efficacia inferiore del trattamento e la tossicità severa generalmente più alta in questa popolazione, in particolare la tossicità polmonare associata a bleomicina.
“Quando si sceglie il trattamento di prima linea, è importante considerare l’impatto nel corso della vita degli effetti avversi tardivi e a lungo termine derivanti dalla chemioterapia di salvataggio, dalla radioterapia e dal trapianto (tra cui infertilità, tossicità polmonare e cardiaca e tumori secondari)” sottolineano i ricercatori.
E sotto questo profilo, osservano infine Connors e il suo gruppo, nello studio ECHELON-1 il regime contenente brentuximab vedotin si è associato a una maggiore mielotossicità, che tuttavia ha dimostrato di poter essere ridotta attraverso una profilassi con G-CSF, e a una maggiore neurotossicità, che è risultata ampiamente reversibile, rispetto al regime ABVD, ma ha anche mostrato una tossicità polmonare sostanzialmente inferiore, a fronte di un’efficacia maggiore come trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato.
Prospettive future
Proprio sulla base dei risultati dello studio ECHELON-1, nell’ottobre 2017 la Food and drug administration (Fda) ha concesso a brentuximab vedotin in combinazione con la chemioterapia la designazione di terapia innovativa e rivoluzionaria per il trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato.
Brentuximab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 sviluppato da Takeda in collaborazione con Seattle Genetics. Quest’ultima ha depositato la domanda di approvazione di questa nuova indicazione all’Fda il primo novembre scorso, mentre Takeda ha iniziato le procedure di richiesta di via libera alle autorità regolatorie di sua pertinenza, partendo con la European medicines agency (Ema) il 29 novembre.
Seattle Genetics, nel suo comunicato, ha detto di essere intenzionata a rendere disponibile bentuximab vedotin più il regime AVD negli Stati Uniti nella prima metà del 2018.

Leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, venetoclax aggiunto a rituximab batte la chemio sulla sopravvivenza senza progressione
La combinazione dell’inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax con l’anticorpo anti-CD20 rituximab ha migliorato drasticamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a bendamustina più rituximab, riducendo dell’83% il rischio di progressione della malattia o decesso in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria.

Questo il risultato più eclatante dello studio di fase III MURANO, presentato ad Atlanta.
Miglioramento sostanziale della sopravvivenza libera da progressione
Dopo 2 anni, ha riferito John Seymour, del Peter MacCallum Cancer Center e del Royal Melbourne Hospital, i pazienti non in progressione erano l’84,9% nel gruppo trattato con venetoclax più rituximab contro il 36,3% nel gruppo trattato con il regime standard bendamustina più rituximab.
Inoltre, dopo 23,8 mesi di follow-up, la PFS mediana non è stata raggiunta nei pazienti assegnati alla combinazione venetoclax più rituximab, mentre è risultata di 17 mesi in quelli trattati con bendamustina più rituximab.
L’autore ha anche spiegato che il beneficio di PFS offerto dal regime contenente venetoclax si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi i gruppi ad alto e basso rischio.
“Questo è il primo studio randomizzato in cui si è confrontato uno dei nuovi farmaci mirati con un regime di chemoimmunoterapia standard in pazienti con leucemia linfatica cronica e il trial ha dimostrato la superiorità dell’approccio chemo-free” ha detto Seymour.
Inoltre, ha affermato il ricercatore, i risultati di MURANO “hanno le potenzialità per far diventare la combinazione venetoclax più rituximab una delle opzioni standard per la gestione dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria”.
Lo studio MURANO
Lo studio MURANO è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, e in aperto, al quale hanno preso parte 389 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria che avevano fatto in precedenza da una a tre linee di terapia, fra cui almeno un regime chemioterapico. Se erano già stati trattati con bendamustina, potevano essere ammessi solo se il trattamento con questo agente risaliva a non meno di 2 anni prima.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1 al trattamento con rituximab combinato con venetoclax oppure bendamustina. Rituximab è stato somministrato a un dosaggio pari a 375 mg/m2 il giorno 1 del ciclo 1, e poi a un dosaggio pari a 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Venetoclax è stato somministrato a un dosaggio pari a 400 mg per via orale una volta al giorno a partire dal ciclo 1, dal giorno 1 fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità intollerabile per un massimo di 2 anni. Tuttavia, il trattamento con l’inibitore di BCL-2 è iniziato con un ramp-up di 5 settimane, partendo con 20 mg/die per una settimana, per poi aumentare gradualmente fino ad arrivare a 400 mg/die. Bendamustina è stato somministrata, invece, a un dosaggio pari a 70 mg/m2 nei giorni 1 e 2 in ognuno dei 6 cicli.
Nel braccio trattato con venetoclax, l’età mediana era di 64,5 anni (range: 28-83 anni), il 27% dei pazienti (46 su 173) era portatore della delezione 17p, il 68% (123 su 180) aveva IGHV non mutate e il 25% era portatore di una mutazione di TP53. Centoundici pazienti avevano già fatto una terapia precedente, 57 ne avevano fatte due, due pazienti ne avevano fatte tre e quattro ne avevano fatte più di tre. I trattamenti precedenti comprendevano un agente alchilante (nel 93% dei casi), un analogo purinico (nell’81%), anticorpi anti-CD20 (nel 78%) e un inibitore del BCR (in cinque pazienti).
Nel braccio di controllo, l’età mediana era di 66 anni (range: 22-85 anni), il 27% dei pazienti era portatore della delezione 17p, il 68% (123 su 180) aveva IGHV non mutate e il 28% era portatore di una mutazione di TP53. Centodiciassette pazienti avevano già fatto una terapia precedente, 43 ne avevano fatte due, 34 ne avevano fatte tre e uno ne aveva fatte più di tre. Le terapie precedenti comprendevano un agente alchilante (nel 95% dei casi), un analogo purinico (nell’81%), un anticorpo anti-CD20 (nel 76%) e un inibitore del BCR (in tre pazienti).
La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari includevano la migliore risposta complessiva, la percentuale di riposta completa, la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), il tempo al trattamento successivo e lo stato della malattia minima residua (MRD).
Altri risultati positivi
Un comitato di revisori indipendenti ha appurato che il beneficio di PFS associato al regime contenente venetoclax era coerente con i risultati ottenuti dagli sperimentatori.
“La combinazione sperimentale ha ampiamente battuto quella standard anche sul fronte delle percentuali di risposta. Infatti, La percentuale di risposta complessiva, valutata dagli sperimentatori, è risultata del 93,3% con il regime contenente venetoclax contro 67,7% con quello di confronto, con una percentuale di risposta completa/risposta completa con recupero incompleto dell’emocromo pari rispettivamente al 26,8% contro 8,2%” ha osservato Seymour.
Anche la percentuale di pazienti con MRD negativa (meno di una cellula leucemica su 10.000 leucociti) in qualsiasi momento è risultata maggiore nel gruppo trattato con venetoclax: 83,5% contro 23,1%.
L’OS a 2 anni è risultata del 91,9% nel gruppo assegnato al trattamento sperimentale contro 86,6% in quello di confronto, ma l’OS mediana non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due gruppi e la valutazione dell’OS è tuttora in corso.
I dati di sicurezza
La sicurezza è stata valutata in tutti i 194 pazienti del braccio trattato con venetoclax e in 188 pazienti del braccio trattato con bendamustina. Tutti i pazienti trattati con venetoclax e il 98% di quelli trattati con bendamustina hanno manifestato almeno un evento avverso di grado 1.
Nel gruppo trattato con l’inibitore di BCL-2, gli eventi avversi di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 82% e quelli gravi un’incidenza del 46%. Inoltre, ci sono stati 10 decessi, dovuti in tre casi a polmonite e sepsi e in un caso ciascuno a insufficienza cardiaca, infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, cancro del colon-retto, stato epilettico e insufficienza respiratoria acuta.
Nel gruppo di confronto, gli eventi avversi di grado 3/4 si sono manifestati nel 70% dei pazienti e il 43% ha avuto eventi avversi gravi. Inoltre, ci sono stati 11 decessi, dovuti in due casi ciascuno a sepsi e cancro ai polmoni, e in un caso ciascuno a sepsi da Listeria, infezione da Scedosporium, linfoma, ictus emorragico, embolia polmonare, leucemia mieloide acuta e morte improvvisa.
Gli eventi avversi di grado 3/4 risultati più frequenti con venetoclax rispetto a bendamustina sono stati la neutropenia (58% contro 39%), la sindrome da lisi tumorale (3% contro 1%), l’iperglicemia (2% contro 0%) e l’ipogammaglobulinemia (2% contro 0%).
I pazienti trattati con bendamustina, invece, hanno presentato tassi superiori di anemia di grado 3/4 (14% contro 11%), trombocitopenia (10% contro 6%), neutropenia febbrile (10% contro 4%), polmonite (8% contro 5%), reazioni correlate all’infusione (5% contro 2%) e ipotensione (3% contro 0%).
Probabile impatto immediato
“Questi risultati suggeriscono che venetoclax dovrebbe sostituire la chemioterapia nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria e che la combinazione con rituximab è il modo preferito per utilizzare il farmaco” ha detto Seymour, aggiungendo che “ci sono anche prove di eradicazione della malattia rilevabile che aprono le porte alla prospettiva di una terapia di durata definita, non continuativa, in questo setting”.
Il moderatore della conferenza stampa in cui è stato presentato lo studio, Robert Brodsky, della John Hopkins University di Baltimora, ha detto di prevedere che i risultati dello studio MURANO avranno un impatto immediato. “Penso che questo studio cambi la pratica clinica” ha detto l’esperto.
“Nella leucemia linfatica cronica ci stiamo allontanando dalla chemioterapia” ha proseguito Brodsky. “Non daremo più farmaci come bendamustina o clorambucile perché molti di questi agenti hanno portato a leucemie secondarie, l’obiettivo ora è quello di dare le molecole meno tossiche e probabilmente vedremo arrivare ancora più regimi in cui si evitano gli agenti alchilanti”.
I passi per il futuro
Nel gennaio 2016, la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso alla combinazione di venetoclax e rituximab la designazione di terapia fortemente innovativa. Inoltre, i risultati di MURANO sono destinati a supportare la conversione dell’approvazione accelerata di venetoclax in monoterapia in approvazione completa per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica portatori della delezione 17p e già sottoposti ad almeno una terapia precedente.
La concessione dello status di terapia fortemente innovativa a venetoclax più rituximab si è basata su dati dello studio di fase Ib M13-365. In questo studio, il trattamento con la combinazione dei due agenti ha portato a una percentuale di risposta complessiva dell’86%, con risposte profonde e durature in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria.
Genentech (Roche) e AbbVie, le due società che stanno sviluppando venetoclax in collaborazione, hanno riferito in un comunicato stampa di voler sottoporre prossimamente i risultati dello studio MURANO all’agenzia Usa.

Linfoma diffuso a grandi cellule B, con le CART-cells tisagenilecleucel risposte durature nei pazienti recidivati/refrattari
Il trattamento con l’immunoterapia cellulare a base di CAR-T cells tisagenilecleucel (nota in precedenza come CTL019 e sviluppata da Novartis) ha permesso di ottenere una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 53,1% e risposte durature in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, altamente pretrattati.
Questi gli ultimi risultati, molto attesi, dello studio globale di fase II JULIET, presentati ad Atlanta.
Negli 81 pazienti sottoposti all’infusione, la percentuale di risposte complete è risultata del 39,5% e la percentuale di risposte parziali del 13,6%. In tutti gli 81 pazienti, al terzo mese la percentuale di risposta completa è risultata del 32% e quella di risposte parziali del 6%, mentre tra i 46 pazienti valutabili a 6 mesi, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 30% e 7%.
“Ciò che è importante non è la percentuale di risposta complessiva. Ciò che è importante è la percentuale di risposta a 3 mesi, perché la maggior parte di questi pazienti rimarrà in remissione per anni” ha detto l’autore principale dello studio Stephen Schuster, professore di ematologia/oncologia presso l’Abramson Cancer Center dell’Università della Pennsylvania (UPenn), presentando i risultati. “Tra i 6 e i 9 mesi c’è una stabilità del 95%” ha aggiunto l’autore.
I presupposti
“I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B in cui le terapie disponibili hanno fallito e che hanno una recidiva o una malattia primariamente resistente, hanno una prognosi molto sfavorevole” ha ricordato il ricercatore in conferenza stampa, aggiungendo che “le percentuali di risposta alle terapie esistenti e disponibili è di circa l’8% per la risposta completa e il 18% per la risposta parziale, ma queste tendono ad essere di breve durata, mentre la sopravvivenza mediana di questi pazienti è di circa 4 mesi.
Fino ad oggi, la chemioterapia di salvataggio rappresentava uno standard di cura per questi pazienti, e coloro che rispondevano venivano sottoposti al trapianto di cellule staminali.
“Su 100 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, solo la metà potrà essere sottoposta al trapianto e, di questi, solo la metà risponderà alla chemioterapia e potrà passare al trapianto” ha sottolineato Schuster. “Coloro che vengono trapiantati in una certa percentuale andranno incontro a una recidiva, per cui, alla fine, il trapianto è sì in grado di dare sopravvivenze a lungo termine, ma in pochissimi pazienti”.
Primo successo in fase III in uno studio monocentrico
Uno studio monocentrico di fase III sul tisagenlecleucel in linfomi CD19-positivi recidivati/refrattari condotto presso la UPenn ha evidenziato un ORR del 64% e una percentuale di risposta completa del 57%. Inoltre, tutti i pazienti con risposta completa rispondevano ancora dopo un follow-up mediano di 29 mesi.
“Ricordiamo che l’OS mediana per questo gruppo di pazienti è di circa 4 mesi, mentre i pazienti trattati nel nostro studio non avevano recidivato dopo un follow-up mediano di 29 mesi Questa terapia, quindi, ha chiaramente le potenzialità di soddisfare il bisogno finora non soddisfatto di trattamenti efficaci dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che non rispondono alle nostre attuali terapie ” ha proseguito Schuster.
Per estendere la generalizzabilità dei risultati, Schuster e i colleghi hanno avviato uno studio più ampio, JULIET appunto, che è il primo trial globale in cui si sia valutato l’impiego delle CAR T-cells in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
Lo studio JULIET
JULIET è un trial multicentrico internazionale di fase II al quale hanno preso parte 27 centri di 10 Paesi distribuiti in quattro continenti. Al momento del cutoff dei dati, l’8 marzo 2017, erano stati arruolati 147 pazienti, 99 dei quali sottoposti a un’infusione con una singola dose di tisagenlecleucel (mediana 3,1 x 108 cellule; range: 0,1-6,0 x 108). Il 90% dei pazienti è stato sottoposto a una terapia ponte, i pazienti sono stati sottoposti a una ristadiazione prima dell’infusione e il 93% è stato sottoposto a una chemioterapia linfodepletante.
L’età mediana dei pazienti era di 56 anni (range: 22-76 anni) e il 77% del campione aveva una malattia in stadio III/IV al basale. Il 47% dei pazienti aveva fatto il trapianto autologo; inoltre, i pazienti avevano fatto in precedenza una mediana di 3 linee di terapia (range: 1-6), il 95% ne aveva fatte almeno 2 e il 51% 3 o più.
Risposte profonde e durature
Le percentuali di risposta sono risultate coerenti nei diversi sottogruppi prognostici, inclusi i pazienti sottoposti al trapianto autologo e quelli con linfoma ‘double hit’.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta e la probabilità di non avere recidive a 6 mesi dall’infusione è risultata del 73,5%.
Schuster si è detto convinto che, così come nello studio monocentrico condotto presso la UPenn, anche nello studio JULIET si vedranno remissioni durature, che si mantengono per anni, con una sola infusione di CAR T-cells.
Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta parziale, nessuno ha dovuto fare il trapianto allogenico o autologo.
Anche la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta e la probabilità di sopravvivenza a 6 mesi è risultata pari al 64,5%. Tra i pazienti che hanno risposto alla terapia, tisagenlecleucel è stato rilevato nel sangue periferico mediante PCR quantitativa per un periodo fino a 367 giorni.
I dati di sicurezza
L’incidenza degli eventi avversi di particolare interesse è stata valutata in 99 pazienti. Gli eventi avversi di particolare interesse frequenti sono stati la sindrome da rilascio di citochine (con un’incidenza complessiva del 58%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nell’8%), eventi neurologici (21%; di grado 3 nell’8% dei casi e di grado 4 nel 4%), citopenia prolungata (36%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nel 12%), infezioni (34%; di grado 3 nel 18% dei casi e di grado 4 nel 2%) e neutropenia febbrile (13%; di grado 3 nell’11% dei casi e di grado 4 nel 2%).
Non ci sono stati decessi dovuti a tisagenlecleucel, sindrome da rilascio di citochine o edema cerebrale. In 26 pazienti l’infusione è stata fatta in ambulatorio grazie al fatto che nel protocollo si è utilizzata una chemioterapia più leggera.
“Complessivamente, questi risultati confermano il beneficio duraturo di tisagenlecleucel già evidenziato nello studio monocentrico” ha rimarcato Schuster.
I primi risultati dello studio JULIET erano stati presentati in giugno a Lugano all’International Conference on Malignant Lymphoma. Dopo un follow-up mediano di 3,7 mesi, l’ORR in 51 pazienti era risultata del 59%, con una percentuale di risposte complete del 43% e una di risposte parziali del 16%.
Distribuzione globale fattibile con produzione centralizzata
Nelle sue considerazioni conclusive, il ricercatore ha anche osservato che lo studio internazionale ha dimostrato “la fattibilità della distribuzione globale di queste cellule utilizzando la leucaferesi crioconservata e una produzione centralizzata”, aggiungendo che “questa tecnologia è esportabile”. Inoltre, ha riferito che il tempo di produzione delle cellule T modificate (uno degli aspetti su cui si gioca la competizione con altri produttori di CAR T-cells, ndr) si è ridotto da 30 a 22 giorni, dimostrando che la tecnologia continua a migliorare.
Nell’agosto 2017, tisagenlecleucel, un’immunoterapia con CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento di bambini e adulti fino a 25 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B, prima terapia a base di CAR-T cells ad essere approvata non solo negli Stati Uniti, ma a livello mondiale.
Sulla base dei risultati dello studio JULIET, Novartis ha presentato sia all’agenzia statunitense sia a quella europea la domanda di ampliamento dell’indicazione di tisagenlecleucel, in modo da comprendere anche il trattamento dei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario non candidabili al trapianto autologo di cellule staminali e nell’aprile scorso l’Fda ha concesso a questa terapia cellulare la designazione di terapia rivoluzionaria e fortemente innovativa per questa popolazione di pazienti. L’azienda sarà pronta per la produzione su larga scala del prodotto nel 2018.

Linfoma cutaneo a cellule T, mogamulizumab ritarda la progressione nei pazienti già trattati
In pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, già trattati in precedenza, l’anticorpo monoclonale anti-CCR4 mogamulizumab ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo il rischio di progressione o decesso del 47% rispetto a vorinostat nello studio randomizzato di fase III MAVORIC, presentato ad Atlanta.
Alla fine di novembre, la Food and Drug Administration (Fda) ha concesso l’iter di revisione prioritaria alla domanda di via libera di mogamulizumab (sviluppato dalla giapponese Kyowa Hakko Kirin) per il trattamento dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, già trattati con almeno una terapia sistemica. Sulla base del Prescription Drug User Fee Act, l’Fda dovrebbe prendere una decisione finale sull’approvazione o meno dell’anticorpo entro il 4 giugno 2018.
“Questo è il primo report di uno studio randomizzato di fase III in cui si è valutata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come endpoint primario nel linfoma cutaneo a cellule T per confrontare una nuova terapia sistemica contro un agente approvato dall’Fda” ha detto l’autrice principale dello studio, Youn H. Kim, dello Stanford Cancer Institute, presentando i risultati al congresso.
Mogamulizumab è un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CCR4, che è sovraespresso sulle cellule T neoplastiche. In uno studio di fase I/II ha mostrato un profilo di sicurezza tollerabile, con una percentuale di risposta complessiva del 37%, e ha mostrato inoltre risultati di efficacia significativamente superiori rispetto a quelli di vorinostat nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T già trattati in precedenza.
Sulla base di questi presupposti è stato avviato lo studio MAVORIC, che ha coinvolto 372 pazienti con micosi fungoide o sindrome di Sézary (due sottotipi di linfoma cutaneo a cellule T) confermate istologicamente, in stadio da IB a IVB, già trattati senza successo con almeno una terapia sistemica. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con mogamulizumab 1 mg/kg a settimana per il primo ciclo di 4 settimane e successivamente ogni 2 settimane, oppure vorinostat 400 mg al giorno. I pazienti trattati con vorinostat in cui il tumore progrediva o il trattamento provocava una tossicità intollerabile potevano passare a mogamulizumab.
L’endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari chiave erano la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta e la qualità di vita.
Le caratteristiche dei pazienti erano simili nei due bracci, tra cui l’età (mediana: 63,5 anni contro 65 anni rispettivamente nei bracci mogamulizumab e vorinostat), il performance status ECOG pari a 0 o 1 (99% contro 100%) e la percentuale di pazienti con malattia in stadio III/IV (63,4% contro 61,3%). Inoltre, in entrambi i bracci i pazienti avevano fatto una mediana di tre terapie sistemiche precedenti.
Il livello di espressione di CCR4 non rientrava fra i criteri di inclusione nello studio.
La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è risultata di 7,7 mesi nel braccio trattato con mogamulizumab contro 3,1 mesi nel braccio trattato con vorinostat. La PFS mediana valutata da revisori indipendenti, invece, è risultata rispettivamente di 6,7 mesi contro 3,8 mesi e il beneficio sul fronte della PFS offerto da mogamulizumab è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti da protocollo, indipendentemente dal tipo e dallo stadio della malattia.
L’ORR nella popolazione complessiva è risultata del 28% con mogamulizumab contro 4,8% con vorinostat. Nei pazienti con micosi fungoide l’ORR è risultata rispettivamente del 21% contro 7,1% e in quelli con sindrome di Sézary rispettivamente del 37% contro 2,3%. Inoltre, mogamulizumab ha migliorato l’ORR anche nei pazienti con malattia in stadio III (22,7% contro 0) e in quelli con malattia in stadio IV (rispettivamente, 36,5% contro 3,1%). Tra i pazienti assegnati a vorinostat che sono passati al trattamento con mogamulizumab l’ORR è risultata del 30,1%.
“Queste sono risposte composite globali confermate di tutti i comparti – pelle, linfonodi, sangue, ecc. – tutti integrati in questi criteri di risposta. Non sono solo le risposte cutanee” ha specificato la Kim.
Sul fronte della sicurezza, nei pazienti trattati con mogamulizumab durante il trattamento si sono manifestati eventi avversi di grado 1/2 nel 54,9% dei casi ed eventi avversi di grado 3/5 nel 42,4%.
Gli eventi avversi manifestatisi durante il trattamento in oltre il 20% dei pazienti e risultati più comuni con mogamulizumab rispetto a vorinostat sono stati le reazioni correlate all’infusione (33,2% contro 0,5%) e le eruzioni cutanee dovute ai farmaci (23,9% contro 0,5%).
Gli eventi avversi risultati più comuni con vorinostat rispetto a mogamulizumab sono stati, invece, la diarrea (61,8% contro 23,4%), la nausea (42,5% contro 15,2%), la trombocitopenia (30,6% contro 11,4%), la disgeusia (29,0% contro 3,3%) e l’aumento della creatinina ematica (28% contro 3,3%).
La Kim ha poi riferito che “gli outcome riferiti dal paziente (Skindex-29 e FACT-G) hanno mostrato un miglioramento significativo nel braccio trattato con mogamulizumab rispetto al braccio trattato con vorinostat”.
“Siamo molto entusiasti e speriamo che questo farmaco sarà approvato dall’Fda all’inizio del prossimo anno, aggiungendosi cosi alle opzioni ad oggi limitate che abbiamo a disposizione per curare i nostri pazienti con linfoma cutaneo a cellule T” ha concluso la Kim.

Leucemia linfatica cronica, ibrutinib e venetoclax
Il trattamento con la combinazione dell’inibitore del BCR ibrutinib e dell’inibitore della proteina anti-apoptotica BCL2 venetoclax si è tradotto in una percentuale di risposta completa o risposta completa con recupero ematologico incompleto del 47% in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria nello studio TAP CLARITY, presentato ad Atlanta. La combinazione è risultata anche ben tollerata.
I 38 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia hanno mostrato tutti almeno una risposta parziale alla combinazione di ibrutinib e venetoclax (percentuale di risposta obiettiva del 100%). Di questi pazienti, il 37% è risultato negativo per la malattia minima residua (MRD) nel sangue periferico dopo 8 mesi dall’inizio del trattamento e il 32% è risultato MRD-negativo nel midollo osseo. La biopsia midollare era normale nell’84% dei pazienti.
“Questi risultati iniziali sono davvero impressionanti in una popolazione di pazienti nei quali le precedenti terapie hanno fallito” ha affermato l’autore principale dello studio, Peter Hillmen, del Leeds Institute of Cancer and Pathology, nel Regno Unito. “Abbiamo dimostrato che i due farmaci possono essere somministrati in combinazione senza un’evidente tossicità aggiuntiva e il fatto di non aver individuato la presenza della malattia con gli strumenti più sensibili che abbiamo è un ottimo segnale che questa combinazione si sta dimostrando un trattamento efficace”.
Lo studio ha coinvolto 54 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata refrattaria. I partecipanti avevano un’età mediana di 64 anni (range: 31-84 anni) e la maggior parte (69%) era di sesso maschile. 8% dei pazienti aveva una malattia bulky, definita come la presenza di linfonodi di dimensioni superiori o uguali a 5 cm. Il performance status ECOG era pari a 0 nel 59% dei casi, 1 nel 33%, 2 nel 6% e non era noto nel 2%. Inoltre, 20% dei pazienti presentava la delezione 17p e 25% la delezione 11q senza la delezione 17p.
Il numero mediano di terapie effettuate in precedenza dai pazienti era pari a 1 (range: 1-6) e nella maggior parte dei casi (81%) la terapia precedente era rappresentata dal regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) o dal regime BR (bendamustina e rituximab). 44% dei pazienti aveva recidivato entro 3 anni dal trattamento con uno di questi due regimi, mentre il 20% dei pazienti era stato trattato con idelalisib.
Venetoclax è stato somministrato a un dosaggio pari a 400 mg/die, mentre ibrutinib a un dosaggio pari a 420 mg/die. Ibrutinib è stato somministrato da solo per le prime 2 settimane dello studio, dopodiché si è aggiunto venetoclax, partendo con un dosaggio inferiore, aumentato gradualmente fino a raggiungere il dosaggio pieno di 400 mg.
La durata del trattamento è stata personalizzata in base allo stato della MRD. Se il midollo osseo dopo 8 mesi era MRD-negativo (con meno dello 0,01% di cellule leucemiche presenti), il trattamento veniva interrotto dopo 14 mesi; se lo era dopo 14 mesi, il trattamento veniva interrotto dopo 26 mesi. Se i pazienti erano ancora MRD-positivi dopo 26 mesi, continuavano il trattamento con ibrutinib in monoterapia.
Complessivamente 15 pazienti (39%) hanno avuto una risposta completa e tre (8%) una risposta completa con recupero ematologico incompleto, mentre i pazienti rimanenti hanno avuto una risposta parziale (53%).
Nei pazienti che hanno recidivato meno di 36 mesi dopo essere stati trattati con il regime FCR o BR, i pazienti MRD-negativi nel sangue periferico e nel midollo osseo sono risultati rispettivamente 52% e 41%, mentre la biopsia era normale nel 94% dei casi. In questo gruppo si sono osservate 9 risposte complete (53%), due risposte complete con recupero ematologico incompleto (12%) e sei risposte parziali (35%).
Il 71% di pazienti trattati con idelalisib è risultato MRD-negativo nel sangue periferico e il 43% MRD-negativo nel midollo osseo; tre pazienti (43%) hanno mostrato una risposta completa e i rimanenti una risposta parziale.
L’evento avverso più comune di interesse è stato rappresentato dalla comparsa di lividi (in 33 pazienti), risultati associati a ibrutinib. La maggior parte di questi eventi è stata di grado 1. Inoltre, sono stati registrati 16 casi di neutropenia di grado 3 e 25 casi totali di neutropenia. Altri eventi avversi sono stati l’emorragia sub-congiuntivale (in tre pazienti) e disturbi respiratori, toracici e mediastinici (in un paziente).
Un partecipante ha sviluppato una sindrome da lisi tumorale con un dosaggio iniziale di venetoclax 200 mg. Il trattamento è stato ritardato fino a quando questo evento avverso si è risolto e quindi è stato ripreso rapidamente senza che il problema si ripresentasse. Nel protocollo del trial si raccomandava agli sperimentatori somministrazione, in concomitanza con i trattamenti sperimentali, del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), per mantenere la conta dei neutrofili superiore a 1 x 109/l e sette pazienti, complessivamente, sono stati sottoposti a questo trattamento.
“Non abbiamo visto alcun aumento dei casi di sindrome da lisi tumorale con la combinazione dei due agenti rispetto a quello che ci aspettiamo di vedere con venetoclax in monoterapia” ha detto Hillmen. “Gli effetti collaterali prevedibili sono stati quasi tutti di grado lieve e i più comuni sono stati quelli gastrointestinali e la neutropenia”.
La combinazione di ibrutinib e venetoclax è attualmente al vaglio degli sperimentatori nello studio di fase III FLAIR, che sta attualmente arruolando pazienti e nel quale la combinazione viene confrontata con il solo ibrutinib o il regime FCR.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi, daratumumab aggiunto al regime VMP ritarda la progressione nei pazienti non idonei al trapianto
L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a un regime standard per il trattamento del mieloma multiplo, quello formato da bortezomib, melfalan e prednisone (regime VMP), ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e dimezzato il rischio di progressione o decesso rispetto al solo regime VMP in pazienti di nuova diagnosi non candidabili al trapianto nello studio di fase III ALCYONE.
I risultati del trial sono stati appena presentati ad Atlanta.
Rischio di progressione e morte dimezzato
La PFS a 18 mesi è risultata del 71,6% con il regime contenente daratumumab e 50,2% con il solo regime VMP.
L’aggiunta dell’anticorpo anti-CD38 ha portato a miglioramenti marcati anche delle percentuali di risposta, ma anche a un aumento del tasso di infezioni di grado 3/4.
“I risultati di ALCYONE supportano fortemente la validità di daratumumab più VMP come standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non possono essere sottoposti al trapianto” ha detto la prima firmataria del lavoro Maria-Victoria Mateos, a capo della Myeloma Unit presso l’Hospital Universitario de Salamanca, in Spagna, presentando i risultati.
“Daratumumab più VMP ha ridotto il rischio di progressione o morte e ha indotto risposte significativamente più profonde nei pazienti; inoltre, non sono emerse nuove problematiche di sicurezza tranne che un aumento degli episodi infettivi, che, tuttavia, si sono risolti” ha aggiunto l’autrice.
Lo studio ALCYONE
Lo studio ALCYONE è un ampio studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in aperto, che ha coinvolto 706 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, arruolati presso 162 centri di 25 Paesi distribuiti fra Nord- e Sudamerica, Europa e la Regione Asia-Pacifico.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con VMP da solo o in combinazione con daratumumab. Bortezomib è stato somministrato a un dosaggio pari a 1,3 mg/m2 per via sottocutanea due volte a settimana nel ciclo 1 e una volta a settimana per i cicli dal 2 al 9; melfalan a un dosaggio pari a 9 mg/m2 nei giorni da 1 a 4 e prednisone a un dosaggio pari a 60 mg/m2 nei giorni 1-4. Daratumumab è stato aggiunto a un dosaggio pari a 16 mg/kg ev una volta la prima settimana e poi ogni 3 settimane nei cicli dal 2 al 9. Nel braccio sperimentale, dopo il mese 9, il trattamento con daratumumab è stato continuato ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia.
Per poter partecipare allo studio, i pazienti, oltre che non essere candidabili al trapianto, dovevano avere un performance status ECOG compreso fra 0 e 2, avere un’adeguata funzionalità renale e non avere una neuropatia periferica di grado superiore al 2.
Le caratteristiche di base erano simili nei due gruppi di pazienti. Nel braccio trattato con daratumumab, l’età mediana era di 71 anni e il 30% dei pazienti aveva un’età ≥ 75 anni. Il 22% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 52% pari a 1 e il 26% pari a 2. Il 10% dei pazienti aveva un mieloma multiplo a catene leggere, mentre il rimanente aveva un mieloma IgG (64%) o IgA (21%). Inoltre, il 41% dei pazienti era in stadio III dell’International Staging System (ISS) e il 40% in stadio II; il 17% dei pazienti aveva un profilo citogenetico ad alto rischio.
PFS migliorata in tutti i sottogruppi e risposte più profonde
Con un follow-up di 18 mesi, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con il regime contenente daratumumab ed è risultata di 18,1 mesi nel braccio trattato con il regime VPM.
Alla valutazione di 12 mesi, 87% dei pazienti del gruppo trattato con daratumumab era ancora vivo e senza segni di progressione contro il 76% nel gruppo di controllo. Inoltre, ha riferito la Mateos, l’aggiunta di daratumumab ha migliorato la PFS in modo coerente nei diversi sottogruppi, compreso quello degli over 75 e quelli dei pazientj con prognosi sfavorevole (in stadio III dell’ISS, con danno renale o con profilo citogenetico ad alto rischio), anche se l’HR è risultato più alto nei pazienti con profilo citogenetico ad alto rischio rispetto ai pazienti a rischio standard.
La percentuale di risposta obiettiva (ORR) ottenuta con il regime contenente l’anticorpo è risultata del 90,9% contro 73,9% con il solo regime VMP e la percentuale di risposta completa o migliore è risultata del 42,6% contro 24,4%, mentre quella di risposta parziale molto buona o migliore rispettivamente del 71% contro 50%. La durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con daratumumab ed è risultata di 21,3 mesi in quello di controllo.
Inoltre, i pazienti risultati negativi per la malattia residua minima (MRD) sono risultati tre volte più numerosi nel braccio trattato con l’anticorpo rispetto a quello trattato con il solo VMP: 22,3% contro 6,2%. I pazienti con malattia MRD-negativa hanno mostrato un rischio di progressione della malattia o decesso inferiore rispetto ai pazienti MRD-positivi, indipendentemente dal trattamento utilizzato, ha osservato la Mateos.
Al momento dell’analisi dei dati, c’erano stati 45 decessi nel gruppo trattato con daratumumab e 48 nel gruppo di confronto e 87% dei pazienti era ancora vivo in entrambi i gruppi. Il follow-up per valutare la sopravvivenza a lungo termine è tuttora in corso.
Nessun nuovo segnale sul fronte sicurezza
L’aggiunta di daratumumab al regime VMP non si è associata a nessuna problematica nuova inerente la sicurezza. Gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 risultati più comuni con il regime contenente l’anticorpo rispetto al solo VMP sono stati la neutropenia (39,9% contro 38,7%), la trombocitopenia (37,6% contro 34,4%) e l’anemia (19,8% contro 15,9%), mentre quelli non ematologici di grado 3/4 risultati più frequenti nel gruppo daratumumab rispetto al gruppo VMP sono stati rispettivamente la neuropatia sensoriale periferica (1% contro 4%), la diarrea (3% ciascuno) e la polmonite (11% contro 4%). Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 27,7% dei pazienti nel gruppo trattato con l’anticorpo.
Le infezioni di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 23,1% con daratumumab contro 14,7% con il solo VMP e le infezioni hanno portato all’interruzione del trattamento rispettivamente 1,4% dei pazienti contro 0,9%.
“Il trattamento è risultato molto ben tollerato, le reazioni all’infusione si sono verificate durante il primo ciclo e di norma sono state di grado lieve, 1 o 2″ ha detto in conferenza stampa l’autore senior dello studio, Jesus F. San-Miguel, direttore medico della Clinica Universidad de Navarra di Pamplona. “Nel braccio trattato con daratumumab abbiamo osservato un’incidenza leggermente superiore di infezioni e polmoniti, ma pochi pazienti hanno interrotto il trattamento e solo uno in ciascun braccio lo ha sospeso a causa di una polmonite” ha aggiunto l’oncoematologo.
Eventi avversi gravi si sono verificati nel 41,6% dei pazienti trattati con daratumumab e nel 32,5% di quelli trattati con il solo VMP e hanno portato a interrompere il trattamento rispettivamente per il 4,9% e il 9% dei pazienti.
Nuovo standard di cura? Negli USA probabilmente no
“Gli anticorpi monoclonali come daratumumab sono già stati approvati per il trattamento dei pazienti recidivati; in questo studio abbiamo dimostrato che i benefici si estendono anche ai pazienti di nuova diagnosi” ha osservato San-Miguel, aggiungendo che ci sono diversi altri studi in cui si sta testando daratumumab in prima linea, per stabilire, per tutti, un nuovo standard di cura con un anticorpo monoclonale in questo setting.
Tuttavia, non tutti gli esperti presenti si sono detti d’accordo sul fatto che daratumumab più VMP debba diventare un nuovo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo non candidabili al trapianto. “Sebbene i risultati siano impressionanti, è improbabile che facciano la differenza negli Stati Uniti e nel Nord America, dove lo standard of care varia con l’età del paziente, e spesso i pazienti giovani vengono inviati al trapianto” ha dichiarato, per esempio Robert A. Brodsky, della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, moderatore della conferenza stampa in cui lo studio è stato presentato ai giornalisti.
“Questo studio ha poche probabilità di cambiare la pratica clinica negli Statu Uniti. Quello del trattamento del mieloma multiplo è uno scenario in evoluzione perché ci sono molti nuovi farmaci, e la domanda è se daratumumab utilizzato in prima linea potrà far cambiare lo standard di cura al di fuori dell’Europa e dell’America Latina” ha detto l’esperto, aggiungendo che “i regimi di trattamento dipendono anche dal centro e sono tutti regimi ragionevoli”.
A novembre 2016, la Food and Drug Administration ha approvato daratumumab in combinazione con lenalidomide e desametasone o bortezomib e desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato dopo almeno una terapia precedente. Sulla base dei dati dello studio ALCYONE, nel novembre scorso Janssen ha presentato all’agenzia Usa la domanda di registrazione per daratumumab in combinazione con VMP per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto.

Leucemia linfatica cronica, risultati promettenti in prima linea con ibrutinib più chemioimmunoterapia standard
In pazienti con leucemia linfatica cronica, l’aggiunta dell’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib a una chemoimmunoterapia standard, il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab), in prima linea, ha portato a una negatività della malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo nell’83% dei casi, in uno studio di fase II presentato ad Atlanta.
L’alta percentuale di negatività dell’MRD si è riscontrata in tutte le categorie di rischio e 13 pazienti sui 35 valutati (37%) hanno mostrato una risposta completa in aggiunta all’MRD-negatività 2 mesi dopo il trattamento con il regime FCR.
“La percentuale di negatività dell’MRD del midollo osseo è superiore a quella ottenuta con qualsiasi regime precedente di prima linea in tutti i gruppi di rischio” ha detto il primo autore dello studio, Matthew S. Davids, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, aggiungendo che le risposte si sono approfondite nel tempo sia nei pazienti con IGHV mutate sia in quelli con IGVH non mutate, “a suggerire che il mantenimento con ibrutinib offre un beneficio”.
Davids ha anche riferito che sono in corso studi di correlazione ed è in corso l’arruolamento di nuovi pazienti in una coorte di espansione nella quale si sta valutando la possibilità di interrompere la terapia nei pazienti con MRD negativa nel midollo osseo dopo 2 anni di mantenimento con ibrutinib.
Il regime FCR è in grado di portare a una sopravvivenza libera da malattia prolungata molti pazienti con leucemia linfatica cronica con IGHV mutate, mentre quelli con IGVH non mutate tipicamente hanno risposte meno durature. Inoltre, solo il 20% dei pazienti ottiene una risposta completa con MRD negativa.
In un precedente studio randomizzato su 800 pazienti, il regime FCR ha mostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo regime FC, associandosi a un’OS mediana di 86 mesi.
L’inibitore di BTK ibrutinib ha mostrato una tollerabilità e un’attività eccellenti come terapia di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica indipendentemente dai gruppi di rischio e dallo stato delle IGHV.
Inoltre, un precedente studio randomizzato ha mostrato un’associazione significativa tra lo stato della MRD del midollo osseo e l’OS, suggerendo che il raggiungimento della negatività della MRD è un prerequisito per la guarigione, ha spiegato Davids.
In una piccola casistica, ibrutinib somministrato in combinazione con la chemoimmunoterapia si è dimostrato attivo e ben tollerato in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati/refrattari. Tutti e tre i pazienti trattati con ibrutinib ed FCR (regime iFCR) hanno ottenuto risposte complete durature, due delle quali risultate associate alla negatività dell’MRD.
“Abbiamo ipotizzato che con il regime iFCR avremmo potuto aumentare la percentuale di risposte complete con MRD negativa nel midollo osseo. Il nostro obiettivo è aumentare il potenziale curativo del regime FCR per i pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’, compresi quelli con marcatori di malattia ad alto rischio” ha detto Davids.
L’autore e i colleghi hanno quindi avviato uno studio multicentrico di fase II, tuttora in corso, in cui si sta valutando il regime iFCR in pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’, non trattati in precedenza. L’endpoint primario del trial è la percentuale di risposta completa con negatività della MRD nel midollo osseo 2 mesi dopo il completamento del regime FCR, mentre gli endpoint secondari sono le percentuali di risposta, la PFS e la sicurezza e tollerabilità.
Il protocollo di trattamento è iniziato con una settimana di ibrutinib 420 mg/die, seguita dal trattamento con il regime iFCR, con dosi standard di FCR, per un massimo di 6 cicli. I partecipanti sono stati quindi sottoposti a una terapia di mantenimento con ibrutinib fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.
La risposta è stata valutata dopo tre cicli di iFCR, quindi 2 mesi dopo l’ultima somministrazione di FCR (per la valutazione dell’endpoint primario) e successivamente ogni 6 mesi.
L’età mediana dei 35 pazienti arruolati finora è di 55 anni. Nel complesso, quattro pazienti sono risultati portatori della delezione 17p, 9 della delezione 11q, sei della trisomia 12, 17 della delezione 13q e cinque hanno una genetica normale. Inoltre, due terzi dei pazienti hanno IGHV non mutate e il 60% dei pazienti aveva una malattia in stadio Rai III/IV al momento dell’arruolamento.
Tutti i 35 pazienti trattati con il regime iFCR hanno ottenuto una risposta obiettiva, per cui la percentuale di risposta obiettiva è risultata del 100%, e 14 pazienti (40%) hanno mostrato una risposta completa con o senza recupero ematologico al momento della valutazione dell’endpoint primario, percentuale che è salita al 63% come miglior risposta.
Il 37% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa con MRD negativa nel midollo osseo al momento della valutazione dell’endpoint primario, percentuale che è salita al massimo al 57% durante il mantenimento con ibrutinib post-FCR.
Il trattamento con il regime iFCR ha portato alla negatività dell’MRD nel midollo osseo 28 pazienti su 35 (77%) al momento della prima valutazione, percentuale che è aumentata fino a un massimo dell’83% (29 pazienti su 35) al momento della valutazione della migliore risposta.
Il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta è risultato di 95 giorni. Davids ha anche sottolineato che 20 pazienti su 22 (91%) che hanno ottenuto una risposta completa sono risultati anche MRD-negativi nel midollo osseo, così come 9 pazienti su 13 con risposte parziali.
I pazienti che hanno iniziato il mantenimento con ibrutinib dopo il regime FCR sono stati 31 e dopo un follow-up mediano di 21 mesi, nessun paziente è deceduto o ha mostrato una progressione della malattia.
La tossicità del regime iFCR è risultata coerente con le tossicità note di ibrutinib e del regime FCR, ha riferito Davids.
Le tossicità ematologiche di grado 3/4 sono state neutropenia (29%) e trombocitopenia (26%), mentre le tossicità non ematologiche di qualsiasi grado manifestatesi in oltre il 15% dei pazienti sono state nausea (71%), ecchimosi (43%), rash (43%), affaticamento (37%) e diarrea di grado 1 (26%).
Sulla base dei risultati iniziali promettenti, gli sperimentatori hanno avviato uno studio di espansione con 50 pazienti e sulla base dei risultati presentati ad Atlanta hanno fatto diverse modifiche al protocollo. I pazienti con MRD negativa nel midollo osseo interromperanno il trattamento dopo 2 anni di mantenimento con ibrutinib, quelli che torneranno ad essere MRD-positivi dopo la sospensione riprenderanno il trattamento con l’inibitore e i pazienti con la delezione 17p saranno esclusi.
L’arruolamento in questo nuovo studio è iniziato in aprile, e da allora sono stati inseriti 30 pazienti. Cinque pazienti hanno scelto di sospendere ibrutinib, ma nessuno è recidivato.

Linfoma a cellule mantellari, acalabrutinib molto efficace nei pazienti refrattari
Il trattamento con il nuovo inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) acalabrutinib si è associato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell’81%, con una percentuale di risposta completa del 40% in pazienti con linfoma a cellule mantellari refrattari che hanno partecipato allo studio di fase II ACE-LY-004. I risultati del trial sono stati appena presentati ad Atlanta.
La durata mediana della risposta, uno degli endpoint secondari del trial, non è stata raggiunta e il 72% dei pazienti stava ancora rispondendo al trattamento dopo 12 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi è risultata 67%, mentre la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è 87%. La PFS e l’OS mediana non erano ancora state raggiunte al momento dell’analisi.
“Acalabrutinib ha dimostrato un’efficacia notevole e un profilo di sicurezza differenziato, fornendo così un’opzione terapeutica alternativa per i pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivati/refrattari” ha detto il primo autore del lavoro, Michael Wang, dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, presentando i dati.
“I profili farmacocinetici e di selettività di acalabrutinib consentono la somministrazione due volte al giorno con effetti off-target minimi, ottenendo nel contempo un’inibizione della BTK quasi completa e continua nel tempo” ha proseguito Wang.
Lo studio ACE-LY-004 è un trial multicentrico internazionale di fase II a braccio singolo, che ha coinvolto 124 pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato/refrattario, arruolati in 9 Paesi. Acalabrutinib è stato somministrato per os a un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia.
La maggior parte dei pazienti (44%) era a rischio intermedio secondo il MIPI score, il 93% aveva un ECOG performance status ≤1, il 37% aveva linfonodi di dimensioni non inferiori ai 5 cm, l’8% linfonodi di dimensioni non inferiori a 10 cm e il 73% aveva un coinvolgimento extranodale.
L’età mediana dei pazienti era di 68 anni (range: 42-90 anni) e la maggior parte (80%) erano maschi. Il numero mediano di trattamenti già effettuati era pari a due (range: da uno a cinque) e, tra questi, nel 18% dei casi c’era il trapianto di cellule staminali. I soggetti già trattati in precedenza con un inibitore della BTK non potevano partecipare allo studio e il trattamento precedente a cui i partecipanti erano stati sottoposti più comunemente era rappresentato da rituximab in monoterapia o in combinazione.
Dopo un follow-up mediano di 15,2 mesi, il 56% dei pazienti stava ancora partecipando allo studio. Il tempo mediano di risposta iniziale è risultato di 1,9 mesi. L’ORR valutata da un comitato di revisori indipendenti è risultata dell’80%, con una percentuale sia di risposta completa sia di risposta parziale pari al 40%. Una riduzione della linfoadenopatia è stata riscontrata nel 94% dei pazienti.
L’ORR valutata dagli sperimentatori è risultata dell’81%, con una concordanza del 91% tra questa valutazione e quella dei revisori indipendenti in cieco e del 94% per quanto riguarda la valutazione della risposta completa.
Inoltre, nel complesso non sono state osservate differenze significative di efficacia nei diversi sottogruppi di pazienti analizzati nello studio.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati mal di testa (39%), diarrea (31%), affaticamento (28%), mialgia (21%), tosse (19%), nausea (18%) e piressia (14%). Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3, invece, sono stati neutropenia (11%), anemia (9%) e polmonite (5%). Il 6% dei pazienti ha richiesto interruzioni della somministrazione di acalabrutinib a causa di eventi avversi, mentre il 31% ha dovuto interrompere il trattamento a causa della progressione della malattia.
Gli eventi avversi gravi associati al farmaco sono risultati la polmonite (4%), l’anemia (3%), il deterioramento dello stato di salute (2%), la sepsi (2%), la sindrome da lisi tumorale (2%) e il vomito (2%). In un paziente con una storia di ulcera gastrointestinale c’è stata un’emorragia gastrointestinale di grado 3. Inoltre, si è avuto un caso di stenosi aortica di grado 5, non ritenuta, tuttavia, correlata al trattamento.
“Gli eventi avversi più comuni sono stati per lo più di grado 1 o di grado 2 e ci sono state poche interruzioni dovute agli eventi avversi, Inoltre, non ci sono stati episodi di fibrillazione atriale (un noto evento avverso di ibrutinib, l’inibitore di BTK di prima generazione) e l’incidenza delle emorragie di grado ≥3 è stata bassa” ha detto Wang.
“Nei pazienti con linfoma mantellare recidivato/refrattario, il trattamento con acalabrutinib in monoterapia ha portato a un’alta percentuale di risposta obiettiva e risposta completa, con risposte durature e clinicamente significative” scrivono Wang e colleghi nelle conclusioni del loro abstract.
Inoltre, aggiungono, acalabrutinib ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, caratterizzato da una bassa frequenza e gravità degli eventi avversi e da poche interruzioni dovute agli eventi avversi.
“Dato questo profilo rischio-beneficio favorevole, acalabrutinib rappresenta un’opzione terapeutica promettente per i pazienti con linfoma mantellare recidivato/refrattario” concludono gli autori.
Acalabrutinib è stato approvato alla fine di ottobre 2017 dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule mantellari già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia. L’approvazione è arrivata diversi mesi prima del previsto, ai sensi del Prescription Drug User Fee Act e a seguito della concessione da parte dell’agenzia dello status di terapia fortemente innovativa per il linfoma a cellule mantellari.
Intanto lo sviluppo del farmaco prosegue. Acalabrutinib è attualmente in fase di valutazione nello studio di fase III ACE-LY-308 in combinazione con bendamustina e rituximab e confrontato con i soli bendamustina e rituximab (più un placebo) in pazienti con linfoma a cellule mantellari non trattati in precedenza.

Linfoma non-Hodgkin refrattario, studio ZUMA-1: risposte alle CAR T-cells axi-cel si mantengono nel tempo
I pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario e aggressivo sottoposti a una singola infusione delle CAR T-cells anti CD19 axi-cel (axicabtagene ciloleucel, note in precedenza come KTE-019 e sviluppato da Kite, poi acquisita da Gilead) hanno mantenuto una percentuale di remissione completa del 40% dopo un follow-up mediano di 15,4 mesi nello studio chiave ZUMA-1.
I risultati aggiornati del trial, molto attesi, sono appena stati presentati ad Atlanta, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Risposte iniziali persistenti nel tempo
Nell’ultima valutazione effettuata, il 42% dei pazienti trattati con axi-cel era ancora vivo e senza segni di progressione e il 56% era ancora in vita. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 18 mesi è risultata del 41% e la sopravvivenza globale (OS) a 18 mesi del 52%. Al momento dell’analisi, la durata mediana della risposta nei pazienti che avevano raggiunto una risposta completa non era ancora stata raggiunta.
“Il follow-up a lungo termine dello studio ZUMA-1 conferma che queste risposte possono essere durature e le risposte ancora in corso dopo 24 mesi dall’infusione suggeriscono che le recidive tardive sono rare. I pazienti in remissione a 6 mesi tendono a rimanere in remissione ” ha affermato l’autore dello studio principale, Sattva S. Neelapu, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.
“Con le terapie esistenti, la sopravvivenza mediana dei pazienti con linfoma aggressivo refrattario è di soli 6 mesi. Qui, vediamo che più della metà dei pazienti è ancora viva più di un anno dopo il trattamento” ha aggiunto il professore.
“Questo è ciò che tutti si chiedevano, se le impressionanti risposte iniziali si sarebbero mantenute nel tempo, e quanto sarebbero risultate durature” ha commentato David Maloney, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, non coinvolto nello studio.
“I nuovi risultati mostrano risposte complete in circa la metà dei pazienti e mostrano che nella maggior parte dei casi queste risposte vengono mantenute nel lungo termine” ha proseguito l’esperto, il quale ha anche sottolineato che se le risposte osservate a 3 mesi si mantengono fino ai 6 mesi, sembra che si mantengano anche successivamente.
Analisi aggiornata
Nell’analisi aggiornata sono stati valutati 108 pazienti, di cui 101 provenienti dalla porzione di fase II dello studio e 7 da quella di fase I. Nella fase II, i pazienti sono stati arruolati in due coorti, una costituita da pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e una da 24 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino, linfoma a cellule B di alto grado e linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare.
Prima dell’infusione di axi-cel, i partecipanti sono stati sottoposti a un condizionamento con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (500 mg/m2) per 3 giorni. Axi-cel è stato somministrato mediante una singola infusione di cellule T autologhe modificate a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR-positive/kg. La produzione delle CAR T-cells ha avuto una percentuale di successo del 99% e il 91% dei pazienti è stato sottoposto all’infusione delle cellule T modificate.
L’età mediana dei 108 pazienti analizzati era di 58 anni (range: 23-76) e il 25% aveva non meno di 65 anni. Tutti i pazienti avevano una malattia chemiorefrattaria e il 70% aveva già fatto almeno tre terapie. Il 44% aveva un punteggio IPI pari a 3 o 4 e l’83% aveva una malattia in stadio III/IV. Complessivamente, il 74% dei pazienti era risultato refrattario alla seconda linea di terapia o a una linea successiva e il 65% aveva mostrato come migliore risposta al trattamento precedente una progressione della malattia; inoltre, il 23% aveva recidivato dopo un precedente trapianto autologo di cellule staminali.
Nei 108 pazienti in cui si è analizzata la migliore risposta raggiunta, la percentuale di risposta obiettiva (ORR) ottenuta con axi-cel è risultata dell’82%, con una percentuale di risposta completa del 58%.
Nella coorte in corso, dopo 15,4 mesi, l’ORR è risultata del 42%, con una percentuale di risposta completa del 40%. “Il rischio di ricaduta negli ultimi 6-12 mesi è estremamente basso: oltre 4 pazienti su 10 rimangono in remissione e il 40% non mostra segni di tumore. Sono dati davvero impressionanti” ha commentato Maloney.
Plateau nelle curve di sopravvivenza
“Si tratta di pazienti in cui il trapianto autologo non ha funzionato o non idonei al trapianto a causa di una malattia refrattaria, e vedere qualsiasi tipo di plateau nelle curve di sopravvivenza a un anno o un anno e mezzo è impressionante. È che si stava aspettando in quest’ambito e questi dati serviranno da punto di riferimento per altri prodotti ” ha aggiunto l’esperto.
Nei 101 pazienti della fase II, l’ORR in corso è risultata del 44% e la percentuale di risposta completa del 39%. Il tempo mediano di conversione da una risposta parziale a una risposta completa è risultato di 54 giorni (range: 49-424).
La durata mediana della risposta è risultata di 11,1 mesi. Il 43% dei pazienti della coorte di fase I era in risposta completa dopo 24 mesi e la durata mediana della risposta parziale è stata di 1,9 mesi.
La PFS mediana è risultata di 5,8 mesi, con una PFS a 12 mesi del 44%, mentre l’OS mediana non è ancora stata raggiunta, con un’OS a 12 mesi del 59%.
“La curva di sopravvivenza globale mostra un plateau a 16 mesi e la sopravvivenza globale mediana non è ancora stata raggiunta. Inoltre, abbiamo osservato risposte durature sia in presenza sia in assenza di CAR T-cells persistenti rilevabili” ha affermato Neelapu.
Profilo di sicurezza e tollerabilità confermato
Sul fronte sicurezza e tollerabilità, l’autore ha riferito che non ci sono stati nuovi casi di sindrome da rilascio di citochine, neurotossicità o eventi avversi di grado 5 dopo la valutazione primaria. Nell’insieme delle due coorti, il 97% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado ≥ 3 e il 46% dei pazienti eventi avversi gravi di grado ≥3. Alla valutazione di 15,4 mesi, la sindrome da rilascio di citochine di grado ≥ 3 ha mostrato un’incidenza del 12% e nel 31% dei pazienti è stata osservata neurotossicità di grado ≥ 3. Inoltre, il 4% dei pazienti ha manifestato un evento avverso di grado 5.
La maggior parte dei pazienti ha mostrato aplasia delle cellule B e ipogammaglobulinemia,. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati la neutropenia (con un’incidenza del 79%), l’anemia (45%) e la trombocitopenia (40%). Le infezioni sono state gli eventi gravi più comuni di nuova insorgenza nell’ultima analisi e si sono sviluppate in 8 pazienti.
“Gli eventi avversi a insorgenza tardiva sono stati principalmente le infezioni e sono stati gestibili” ha affermato Neelapu, aggiungendo che “non sono stati osservati episodi neurologici o di sindrome da rilascio di citochine a insorgenza tardiva causati dalle CAR T-cells e non sono stati osservati alcun retrovirus replicazione-competente né mutagenesi inserzionale”.
Axi-cell già approvato dall’FDA
Nell’ottobre 2017, sulla base dei risultati dello studio ZUMA-1 la Food and Drug Administration ha dato il suo via libera ad axi-cel come trattamento per i pazienti adulti con linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario. Invece, l’Agenzia europea dei medicinali sta attualmente vagliando una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per axi-cel come trattamento per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e dovrebbe decidere in merito nella prima metà del 2018.
Al congresso americano sono stati presentati anche i dati dello studio JULIET, in cui si è valutato un altro prodotto, tisagenlecleucel (CAR T-cells anti CD19 sviluppate da Novartis) per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
Sfida economica
Tuttavia, rimarcano gli esperti, queste approvazioni rappresentano una sfida anche economica a causa dell’elevato costo di queste cure, sfida che diventerà sempre maggiore man mano che le indicazioni di queste terapie aumenteranno. Si impone, dunque, lo sviluppo di politiche volte a garantire l’accesso a questi trattamenti potenzialmente curativi per i pazienti che potrebbero beneficiarne.
Al congresso, in una sessione speciale sulle CAR T-cells si sono discussi, tra l’altro, anche gli aspetti economici dell’impiego di queste nuove terapie (475.000 dollari è il costo di axi-cel, 373.000 dollari quello di tisagenlecleucel), arrivando alla conclusione che la situazione attuale è “insostenibile”, anche perché non tutti i pazienti rispondono al trattamento.
Strategie allo studio per migliorare l’efficacia
Gli esperti spiegano che le ragioni di questa variabilità di risposta non sono pienamente comprese, ma si stanno studiando una serie di strategie per migliorare l’efficacia terapeutica delle CAR T-cells contro il linfoma.
Una di queste si focalizza sull’antigene bersaglio. Le due CAR T-cells già approvate e una terza ancora non approvata, sviluppata da Juno, sono tutte dirette contro l’antigene CD19 presente sulle cellule B.
Sembra che in alcuni pazienti il linfoma che persiste dopo il trattamento inizi ad esprimere altri antigeni, come CD20 e CD22. Pertanto, una delle possibilità è quella di trattare questi pazienti con altre CAR T-cells, dirette contro quell’altro antigene.
Inoltre, si è visto che le stesse cellule tumorali iniziano a rilasciare PD-L1, un componente di un checkpoint immunitario che può inibire la funzione delle CAR T-cells, per cui un’altra possibilità da esplorare è quella di trattare i pazienti con un inibitore di PD-L1 o dell’altro componente del checkpoint, cioè PD-1.
Un’analisi dei dati dello studio ZUMA ha evidenziato che circa un terzo dei pazienti mostrava una perdita dell’antigene CD19 sulle cellule del linfoma, mentre circa due terzi dei tumori mostravano evidenza di espressione di PD-L1.
I ricercatori stanno lavorando sodo per superare questi problemi, al fine di aumentare la percentuale di pazienti che continuano a rispondere al trattamento con le CAR T-cells e, quindi, a sopravvivere.

Mieloma multiplo, CAR T-cells bb2121 promettenti in pazienti fortemente pretrattati
Una singola infusione di un’immunoterapia cellulare chiamata bb2121, costituita da CAR T-cells anti-BMCA e sviluppata da Celgene in collaborazione con Bluebird Bio, ha mostrato risultati molto promettenti in pazienti con mieloma multiplo fortemente pre-trattati, con una percentuale di risposta complessiva del 94%, una percentuale di risposte complete del 56% e risposte complete mantenutesi in alcuni casi per oltre un anno.
I dati arrivano da uno studio multicentrico di fase I presentato ad Atlanta.
Risposte eccellenti, che si approfondiscono nel tempo
Su 18 pazienti infusi con alte dosi di queste CAR T-cells, 17 hanno mostrato una risposta obiettiva e 10 hanno risposte complete in corso, ha riferito James Kochenderfer, del National Cancer Institute (NCI) di Bethesda.
“Si tratta di una risposta eccellente” ha detto l’autore alla platea. “Il trattamento funziona meglio di quanto mi aspettassi: questi pazienti avevano già fatto una mediana di sette diverse linee di terapia e la loro malattia stava progredendo, ma con una singola infusione di bb2121 hanno ottenuto risposte complete e la riposta più duratura attualmente in corso è di 68 settimane”.
Inoltre, le risposte hanno continuato a migliorare fino a 15 mesi dopo l’infusione, quando un paziente è passato da una risposta parziale molto buona a una risposta completa.
“In generale, queste sono risposte davvero impressionanti rispetto alle mie precedenti esperienze di trattamento del mieloma multiplo e negli ultimi 6 mesi abbiamo ottenuto dati più maturi che mostrano come le risposte diventino via via più profonde col tempo ” ha sottolineato Kochenderfer, aggiungendo che in coloro in cui si sono avute le risposte più profonde, per fortuna, non ci sono state ricadute.
Per esempio, nell’analisi effettuata nel maggio 2017, i ricercatori avevano osservato una percentuale di risposta completa del 27%, una percentuale di risposta parziale molto buona del 47% e una percentuale di risposta parziale del 27%. Al momento del cutoff dei dati, in ottobre, queste risposte si erano spostate principalmente verso le risposte complete (56%), mentre il 33% dei pazienti aveva una risposta parziale molto buona e il 6% una risposta parziale.
CAR di seconda generazione anti-BCMA
Kochenderfer ha spiegato in conferenza stampa che bb2121 contiene un CAR di seconda generazione diretto contro l’antigene BCMA (antigene di maturazione delle cellule B) che si trova sulle cellule B e sul 90% delle cellule del mieloma multiplo. Il prodotto è stato sviluppato a partire da cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale contenente il gene del BMCA. Dopo lo screening, i pazienti selezionati sono stati sottoposti a leucoferesi e le cellule T raccolte sono state spedite in un centro di produzione in cui sono state trasdotte con il vettore lentivirale, espanse e inviate al centro sperimentatore per essere infuse.
“Il BMCA rappresenta un obiettivo promettente per il mieloma multiplo, una malattia che è essenzialmente incurabile e per la quale c’è un disperato bisogno di nuovi trattamenti” ha proseguito il ricercatore. “Questo antigene è un membro della superfamiglia dei recettori del TNF ed è espresso universalmente su più cellule del mieloma. L’espressione, fatto cruciale, è limitata alle plasmacellule e solo a un sottogruppo molto piccolo di cellule B; la maggior parte delle cellule B non lo esprime”.
Uno studio proof-of-principle di fase I condotto presso l’NCI ha evidenziato le promettenti potenzialità dell’attività anti-BCMA. In studi precedenti si erano valutate cellule T trasdotte con un vettore gamma-retrovirale codificante un CAR anti-BCMA con un dominio costimolatorio CD28, ma con questo trattamento si era osservata un’incidenza significativa della sindrome da rilascio di citochine in pazienti con un elevato carico di malattia.
Nello studio presentato all’ASH, Kochenderfer e i suoi colleghi hanno valutato bb2121, che utilizza un CAR diverso, codificato da un vettore lentivirale e contenente lo stesso Fv a catena singola, un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio di attivazione delle cellule T CD3-zeta.
“I lentivirus sembrano essere migliori sia in termini di persistenza sia di sicurezza” ha spiegato un altro autore dello studio, David Siegel, del John Theurer Cancer Center di Hackensack Meridian Health. “Il costrutto comprende un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio CD3-zeta, che, una volta attivati, stimolano la proliferazione e l’attività delle cellule T. Tuttavia, questo costrutto è molto ‘pulito’ e non presenta molta attivazione di background, che causerebbe effetti collaterali” ha aggiunto il ricercatore.
Valutate cinque dosi diverse
Nello studio presentato all’ASH, i ricercatori hanno valutato dosi diverse, aumentate di cinque volte partendo da 50 milioni di cellule fino ad arrivare a 1200 milioni di cellule, e hanno raccolto le cellule da 24 pazienti, di cui 21 sono stati sottoposti all’infusione delle CAR T-cells.
Un dosaggio basso di bb2121 (50 milioni di cellule) si è dimostrato completamente inefficace, ha riferito Kochenderfer, mentre si sono ottenuti risultati migliori e promettenti con dosi maggiori: 150 milioni di cellule, 450 milioni di cellule e 800 milioni di cellule, considerate dagli autori dosi attive.
L’età mediana dei pazienti arruolati nello studio, tuttora in corso, è di 56 anni e 13 su 21 sono uomini. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi all’infusione è di 4 anni e 9 pazienti hanno una citogenetica ad alto rischio. Tutti avevano già fatto un trapianto autologo di cellule staminali e tutti erano già stati trattati con bortezomib e lenalidomide. Inoltre, il 91% era già stato trattato con carfilzomib, il 91% con pomalidomide e il 71% con daratumumab.
Il tempo mediano di ottenimento della prima risposta è risultato di 1,02 mesi (range: 0,5-3 mesi), il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta di 3,74 mesi (range: 0,5-13,7) e quello mediano di raggiungimento della risposta completa di 3,84 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è stata ancora raggiunta nelle coorti trattate con i dosaggi attivi di bb2121, mentre la PFS a 6 mesi è risultata dell’81% e quella a 9 mesi del 71%.
Buona tollerabilità e sindrome da rilascio di citochine non grave
Il follow-up mediano dopo l’infusione di bb2121 è stato di 15,4 settimane. Fino a maggio 2017 non si erano osservate tossicità dose-limitanti né alcuna neurotossicità di grado 3 o superiore in corso di trattamento. Il 24% dei pazienti ha manifestato neurotossicità di grado 1/2.
“In generale, questo prodotto è risultato molto ben tollerato, soprattutto rispetto ad altri protocolli a cui abbiamo partecipato” ha affermato Kochenderfer.
Complessivamente, 15 pazienti su 21 (71%) hanno sviluppato la sindrome da rilascio di citochine, che nella maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2; solo in due casi è stata di grado 3, ma si è risolta nel giro di 24 ore; per gestirla, quattro pazienti sono stati trattati con tocilizumab e uno con tocilizumab e steroidi.
“La sindrome da rilascio di citochine è risultata più comune nei gruppi trattati con le dosi più alte di CAR T-cells, ma non è sembrata correlata al carico tumorale” ha detto l’autore, aggiungendo che con questo prodotto, bb2121, la sindrome non è stata così grave.
Durante lo studio c’è stato un decesso, causato da un arresto cardiopolmonare avvenuto più di 4 mesi dopo l’infusione delle cellule T modificate in un paziente con una storia importante di cardiopatia.
“Il problema principale che ci aspetteremmo di vedere sarebbe una diminuzione dei livelli di immunoglobuline” ha osservato Kochenderfer. “I pazienti con mieloma multiplo sono già estremamente sensibili alle infezioni, per cui misuriamo i loro livelli di immunoglobuline e, se scendono troppo, possiamo sostituire le immunoglobuline con prodotti disponibili in commercio. Nella nostra esperienza, le infezioni non sono risultate un fattore limitante nei programmi di utilizzo delle CAR T-cells”.
Terapie anti-BCMA estremamente promettenti
“Tutti gli studi su terapie anti-BCMA hanno dato risultati impressionanti. Quando trattiamo gruppi di persone che sono state già trattate così pesantemente con precedenti linee di terapia, se riusciamo a ottenere una risposta del 30% facciamo già i salti di gioia, per cui i risultati di questo studio sono incredibilmente buoni” ha commentato Henry Fung, del Fox Chase Comprehensive Cancer di Philadelphia, non coinvolto nel trial.
“Tutti gli esperti del settore sono entusiasti di questi sviluppi. Ci sono molti gruppi che stanno sperimentando trattamenti anti-BMCA, tutti apparentemente molto buoni e penso che ci siano alcuni pazienti con mieloma multiplo che possono essere guariti” ha aggiunto Fung.
Per quanto riguarda i pazienti che non hanno risposto al trattamento, le ragioni potrebbero essere molteplici. “Alcuni pazienti potrebbero, semplicemente, avere CAR T-cells che non crescono bene, potrebbero esserci differenze genetiche tra i loro mielomi, potrebbe avere un ruolo il carico elevato di malattia” ha detto Kochenderfer. Tuttavia, l’autore ha specificato che il protocollo prevede la possibilità di fare una seconda infusione e che alcuni pazienti sono in procinto di farla. Il ritrattamento, però, non è previsto per coloro che mostrano di aver ricevuto una dose attiva di bb2121, ma non hanno risposto.
Da indagare il perché della perdita di risposta
Inoltre, si analizzeranno i pazienti che hanno recidivato, nessuno dei quali aveva avuto una risposta molto profonda, per identificare le possibili cause di perdita della risposta come fattori predittivi di beneficio, per esempio la perdita del target, cioè BCMA.
“Non abbiamo ancora indagato a fondo questa possibilità, ma non sembra che la perdita della risposta dipenda sempre da questo” ha detto Siegel. “Potrebbe essere che le cellule contenenti il virus abbiano smesso di proliferare, altra possibilità che stiamo iniziando a valutare. Oppure che non abbiano rilasciato citochine emblematiche di risposta? Anche questa non sembra essere la regola, per cui non abbiamo ancora l’identikit dei pazienti che hanno recidivato. Per definirlo ci vorranno più pazienti e molti studi”.
Intanto, nel novembre scorso bb2121 ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (Fda) la designazione di terapia rivoluzionaria e fortemente innovativa. Inoltre, ha già perso il via e ha iniziato l’arruolamento lo studio multicentrico di fase II KarMMa, che servirà come base per la richiesta di approvazione di bb2121. Il trial prevede il coinvolgimento di 94 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario e l’endpoint primario, che dovrebbe concludersi nel novembre 2023, è la risposta.
Grazie al successo dello studio presentato all’ASH e della recente approvazione da parte della Food and Drug Administration (Fda) di altri due prodotti a base di CAR T-cells (axi-cel e tisagenlecleucel) è possibile che le CAR T-cells saranno disponibili in commercio entro i prossimi 2 anni, prevede Siegel.
Secondo l’autore, la possibilità che questo trial lascia intravedere di guarire un numero significativo di pazienti con mieloma multiplo è una delle notizie più entusiasmanti, se non la più entusiasmante, uscite da quest’ultima edizione dell’ASH. Nel contempo, però, Siegel ha ricordato che questa terapia non sarà ampiamente disponibile per tutti i pazienti nel prossimo futuro.
In conclusione
“bb2121 ha mostrato un’efficacia promettente a dosaggi superiori a 50 milioni di CAR T-cells, con una sindrome da rilascio di citochine gestibile e senza tossicità dose-limitanti” concludono Kochenderfer, Siegel e i colleghi, aggiungendo che “questi dati iniziali confermano le potenzialità della terapia con le CAR T-cells bb2121 come nuovo paradigma di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario”.

Linfoma diffuso a grandi cellule B, remissioni potenti e durature con le CAR-T cells liso-cel
Il trattamento con le CAR T-cells liso-cel (lisocabtagene maraleucel), note in precedenza come JCAR017, ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell’81%, con una percentuale di remissione completa del 63%, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario nello studio multicentrico TRANSCEND, di cui sono stati presentati risultati aggiornati ad Atlanta.
Alla valutazione dei 3 mesi con la dose di liso-cel utilizzata in uno studio registrativo attualmente in corso, l’ORR è risultata del 74%, con una percentuale di risposta completa del 68% mentre a quella dei 6 mesi sia l’ORR sia le risposte complete sono risultate del 50%.
Sul fronte della sicurezza, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine e quella della neurotossicità sono state relativamente basse, il che suggerisce come sia possibile una somministrazione ambulatoriale.
“Lisocabtagene maraleucel, un prodotto a base di CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19, ha portato a remissioni potenti e durature in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio e la sua tossicità è risultata complessivamente bassa e gestibile” ha detto il primo autore dello studio, Jeremy S. Abramson, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston.
Liso-cel consiste in una miscela di composizione definita di linfociti CD4 e CD8 con il dominio costimolatorio 4-1BB. La composizione definita consente la somministrazione di una dose precisa, ha spiegato Abramson. Al momento dell’ingresso nello studio, i pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi alla quale è seguita la produzione di liso-cel. Il tempo trascorso dall’aferesi all’infusione è stato inferiore a 3 settimane e la produzione delle cellule T modificate ha avuto una percentuale di successo del 98%.
Prima dell’infusione delle CAR T-cells, i pazienti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (300 mg/m2) al giorno per 3 giorni. Nella parte di dose-finding dello studio sono stati utilizzati dosaggi diversi del prodotto: 50 milioni di cellule somministrati con una singola o doppia infusione e 100 milioni di cellule somministrati con una singola infusione. Dopo la parte di dose-finding, le singole infusioni da 50 e 100 milioni di cellule sono state ulteriormente studiate in una valutazione di base e la dose più alta è stata utilizzata nella coorte principale focalizzata su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
Complessivamente, sono stati arruolati nello studio 91 pazienti, di cui 67 trattati specificamente nella valutazione di base e 40 trattati con la dose più alta; cinque pazienti sono stati trattati con successo in ambito ambulatoriale.
L’età mediana dei pazienti era di 60 anni (range: 20-82) e il 36% ne aveva non meno di 65. I partecipanti avevano fatto una mediana di tre terapie precedenti (range: 1-8), due terzi (66%) si erano dimostrati chemiorefrattari e il 51% non aveva mai mostrato una risposta completa alla terapia precedente. Il 42% dei pazienti aveva fatto in precedenza un trapianto di cellule staminali e i pazienti che in precedenza avevano fatto un allotrapianto non sono stati inclusi nel gruppo dei 40 pazienti trattati con 100 milioni di cellule.
Il sottotipo di cellule B più comune era rappresentato dal linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (NOS) de novo (76%). Il resto dei pazienti aveva un linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare. Inoltre, il 24% dei pazienti presentava un linfoma double hit o triple hit. Nell’intera popolazione studiata vi erano anche pazienti con linfoma della zona marginale, leucemia linfatica cronica trasformata, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3b.
I dati di efficacia erano disponibili per 88 pazienti dell’intero campione. Nell’intera coorte, l’ORR è risultata del 74% e la percentuale di risposta completa del 52%. Nell’analisi a 6 mesi, l’ORR è risultata del 35% e la percentuale di risposta completa del 31%. Nei 57 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B NOS, l’ORR a 6 mesi è risultata del 35% e la percentuale di risposta completa del 32%; nei 19 con linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare, l’ORR a 6 mesi è risultata del 50% e la percentuale di risposta completa del 40%. I 10 pazienti con leucemia linfatica cronica trasformata e linfoma della zona marginale non hanno risposto al trattamento con liso-cel.
Nei 65 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario indipendentemente dal sottotipo di cellule B, la migliore ORR è risultata dell’80% e la percentuale di risposta completa del 55% con tutti dosaggi. A 6 mesi, l’ORR è risultata del 47% e la percentuale di risposta completa del 42%. Nel gruppo trattato con 50 milioni di cellule, l’ORR a 6 mesi e la risposta completa sono risultate rispettivamente del 40% e 30%.
Le risposte a liso-cel sono state osservate in tutti i sottogruppi di linfoma diffuso a grandi cellule B, in particolare in quelli ad alto rischio. L’ORR è risultata dell’84,6% nei pazienti con linfoma doubel/triple hit e dell’84,6% in quelli che avevano recidivato dopo meno di 12 mesi dal trapianto. L’ORR è risultata del 73,1% nei pazienti che non avevano mai ottenuto una risposta completa alla terapia precedente e la risposta è stata simile nei pazienti chemiosensibili e in quelli chemiorefrattari.
Nella coorte completa, la durata mediana della risposta completa è risultata di 9,2 mesi e la durata mediana dell’ORR di 5 mesi. Nella popolazione dello studio principale, la durata mediana della risposta completa non è stata ancora raggiunta e la durata mediana dell’ORR è risultata di 9,2 mesi, mentre la durata della risposta parziale è risultata di 2,1 mesi in ciascun gruppo.
“In quei pazienti che erano valutabili a 3 mesi in remissione e poi valutabili a 6 mesi, abbiamo visto che l’80% dei pazienti con una risposta completa a 3 mesi continuava ad avere una risposta completa a 6 mesi” ha detto Abramson. “Nei pazienti valutabili oltre i 6 mesi, il 92% era ancora in remissione al momento dell’ultima valutazione”.
Fra coloro che hanno raggiunto una risposta completa, la sopravvivenza globale (OS) mediana non è ancora stata raggiunta. L’OS a 6 mesi in coloro che hanno ottenuto una risposta completa è risultata del 92% nell’intera coorte e del 94% nella coorte principale, mentre l’OS a 6 mesi nei pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale è risultata rispettivamente del 75% e dell’81% e l’OS mediana in questo gruppo è risultata di 9 mesi.
“L’OS è favorevole rispetto a quella dei controlli storici per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B chemiorefrattario. Nei pazienti del gruppo principale, l’OS a un anno è risultata del 73%” ha affermato Abramson.
Nell’intero studio, un paziente ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine grave e 11 (12%) hanno manifestato una grave neurotossicità. La sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado ha avuto un’incidenza del 35% e la neurotossicità di qualsiasi grado un’incidenza del 19%. Nel complesso, 55 pazienti (il 60%) non hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità di alcun grado. Il tempo mediano di comparsa della sindrome da rilascio di citochine è risultato di 5 giorni (range: 1-14) e quello della neurotossicità di 10 giorni (range: 3-23). Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine, il 12% dei pazienti è stato trattato con tocilizumab e il 16% con desametasone.
L’unico caso di sindrome da rilascio di citochine grave è stato osservato nella popolazione dello studio principale con la dose più bassa di liso-cel e in questo stesso gruppo si è osservata una grave neurotossicità nel 15% dei pazienti. Nel gruppo trattato con il dosaggio più alto non ci sono stati casi di sindrome da rilascio di citochine grave, mentre la neurotossicità grave ha avuto un’incidenza del 7%. Nella popolazione principale, la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità di tutti i gradi si sono sviluppate rispettivamente nel 36% e 21% dei pazienti. Complessivamente, i pazienti che non hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità sono stati il 58%.
Al di là della sindrome da rilascio di citochine e della neurotossicità, gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati neutropenia (49%), anemia (38%), affaticamento (37%), trombocitopenia (29%), nausea (27%) e diarrea (25%).
Nella coorte principale dello studio TRANSCEND, in cui si valuta il dosaggio più alto di liso-cel, si stanno attualmente arruolando pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Se l’esito del trial sarà positivo, Juno Therapeutics, la società che sta sviluppando liso-cell, presenterà una domanda di approvazione del prodotto alla Food and Drug Administration, che ha già concesso a questa terapia la designazione di terapia fortemente innovativa per il linfoma non-Hodgkin nel dicembre 2016.

Mieloma multiplo: dopo il trapianto, risposte più profonde con un mantenimento con elotuzumab e lenalidomide
Una terapia di mantenimento con elotuzumab e lenalidomide dopo un trapianto autologo di cellule staminali migliora la qualità della risposta ottenuta con la terapia di induzione nei pazienti con mieloma multiplo. È quanto emerge da uno studio di fase II presentato ad Atlanta.
In questo studio, 25 dei 68 pazienti trattati con questa combinazione come terapia di mantenimento hanno ottenuto miglioramenti della risposta e il 20% dei pazienti è arrivato a ottenere una risposta completa o una risposta completa rigorosa.
“Questo miglioramento nella risposta è senza dubbio l’effetto combinato del trapianto di cellule staminali e il mantenimento con lenalidomide più elotuzumab” ha detto Sheeba Thomas, del Dipartimento Linfoma/Mieloma dell’MD Anderson Cancer Center di Houston.
“Il numero di pazienti che hanno raggiunto la risposta completa potrebbe essere sottostimato a causa dell’interferenza di elotuzumab con le misurazioni elettroforetiche. Diciannove pazienti su 33 che non avevano ottenuto una risposta completa avevano le paraproteine GK e 17 su 19 mostravano un’ottima risposta parziale” ha aggiunto la professoressa. Dopo un follow-up mediano di 23 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana non sono state raggiunte, mentre la PFS stimata a 2 anni è dell’88%.
Due studi chiave di fase III, pubblicati nel 2012, hanno mostrato che un mantenimento con l’immunomodulatore lenalidomide ha migliorato in modo significativo la PFS rispetto al placebo dopo il trapianto autologo. Tuttavia, solo lo studio CALGB 100104 ha mostrato un miglioramento dell’OS “forse a causa della durata maggiore della terapia con lenalidomide” ha osservato la Thomas.
Elotuzumab è un anticorpo monoclonale IgG 1 umanizzato diretto contro la glicoproteina di superficie SLAMF7 e dotato, si pensa, di un duplice meccanismo d’azione: legandosi a SLAMF7, attiva direttamente le cellule natural killer, ma non le cellule del mieloma, e, attivando le cellule natural killer via CD16, consente l’uccisione selettiva delle cellule di mieloma tramite una citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.
I risultati aggiornati dello studio di fase III ELOQUENT-2, in cui si è valutato il trattamento con lenalidomide più desametasone, con o senza elotuzumab, hanno mostrato che l’aggiunta di elotuzumab come terapia di mantenimento ha portato a un miglioramento della PFS, protrattosi per 4 anni di follow-up, nel setting recidivato/refrattario.
Nello studio presentato all’ASH, la combinazione di elotuzumab e lenalidomide come terapia di mantenimento dopo il trapianto mieloablativo è stata valutata in pazienti che avevano già fatto non più di due linee di terapia sistemica prima del trapianto. I pazienti idonei sono stati sottoposti al trapianto autologo entro 18 mesi dall’inizio della terapia di induzione per il mieloma multiplo di nuova diagnosi e hanno iniziato la terapia entro 210 giorni dal trapianto. L’obiettivo degli sperimentatori era di arruolare 100 pazienti.
I primi 28 pazienti sono stati trattati con elotuzumab 10 mg alla settimana per i primi due cicli, con lo stesso dosaggio due volte al mese per i cicli dal terzo al sesto e con 20 mg/kg ogni mese dal settimo ciclo in avanti. Il protocollo è stato poi modificato in modo che i 40 pazienti successivi sono stati trattati con elotuzumab 20 mg/kg una volta al mese durante i cicli dal terzo al sesto. Questa variazione è stata fatta principalmente per ragioni di comodità dei pazienti, ha spiegato la Thomas.
Ai pazienti di età inferiore ai 75 anni sono state date indicazioni di assumere desametasone 28 mg da 3 a 24 ore prima dell’infusione per i primi due cicli, ma questo dosaggio è stato ridotto a 8 mg per i pazienti di età ≥ 75 anni nel tentativo di ottimizzare la tollerabilità. Tutti i pazienti sono stati trattati con dosi di desametasone da 4 a 10 mg per via endovenosa immediatamente prima di ogni infusione.
Lenalidomide è stata somministrata a un dosaggio pari a 10 mg al nei primi tre cicli e la dose poteva essere aumentata a 15 mg al giorno dal quarto ciclo in avanti in assenza di una citopenia significativa e di tossicità non ematologica, a discrezione del medico curante.
L’età mediana dei 68 pazienti arruolati finora è di 68 anni. Il 71% aveva fatto una linea di terapia di induzione prima del trapianto e il 29% ne aveva fatte due. Tutti i partecipanti tranne due sono stati sottoposti a un’induzione con tre farmaci come parte della terapia iniziale, nella maggior parte dei casi (il 72%) con un inibitore del proteasoma più lenalidomide e desametasone. Il tempo mediano trascorso dal trapianto di staminali all’inizio della terapia sperimentale è stato di 158 giorni.
Prima della terapia di induzione, il 55% dei pazienti era in stadio I dell’International Staging System (ISS), il 32% era in stadio II e il 13% era in stadio III; secondo l’ISS rivisto, il 47% era in stadio I e il 53% in stadio II, mentre 10 pazienti non hanno potuto essere valutati con l’ISS rivisto.
Le caratteristiche citogenetiche ad alto rischio comprendevano la delezione 17p nel 10% dei casi e la traslocazione t(4; 14) nel 7%; inoltre, 21 pazienti (31%) sono stati classificati come aventi una citogenetica ad alto rischio secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group.
Complessivamente, 25 pazienti (36%) hanno mostrato un miglioramento nella qualità della risposta rispetto all’inizio dello studio: il 17% è passato da una risposta parziale a una risposta competa o una risposta competa rigorosa e il 20% da una risposta competa o meno che completa a una risposta completa rigorosa. Nel gruppo che ha mostrato un miglioramento della risposta, il numero mediano di cicli di terapia necessari per ottenere questo miglioramento è risultato pari a 3,5.
Tredici pazienti che avevano raggiunto una risposta completa sono stati analizzati per valutare la malattia minima residua (MRD). Dieci erano MRD-negativi all’inizio dello studio e tre sono passati da una risposta parziale molto buona alla MRD-negatività.
In totale, il 75% dei pazienti era più che in risposta parziale molto buona al momento dell’ingresso nello studio. Questa percentuale è migliorata arrivando al 91%, ha riferito la Thomas, e il 51% ha raggiunto una risposta completa o una risposta completa rigorosa.
I ricercatori non hanno trovato differenze di PFS a seconda del rischio citogenetico. Infatti, dei sei pazienti in cui la malattia è progredita, tre avevano caratteristiche di alto rischio e tre di rischio standard. Un paziente con caratteristiche di alto rischio è deceduto mentre era in risposta parziale molto buona.
Tre pazienti sono deceduti, di cui due a causa della progressione della malattia mentre stavano facendo una terapia di salvataggio e un terzo per un’encefalopatia acuta con stato epilettico refrattario mentre era in risposta parziale molto buona.
Sul fronte degli effetti collaterali, il 71% dei pazienti ha manifestato anemia di qualsiasi grado, il 69% neutropenia e il 68% trombocitopenia. Anemia, neutropenia e trombocitopenia di grado ≥ 3 si sono sviluppate rispettivamente nel 6%, 31% e 7% dei pazienti, mentre la neutropenia febbrile di grado ≥3 ha avuto un’incidenza del 4%. L’affaticamento è stato l’evento avverso non ematologico più frequente (76%), seguito da mialgia (71%), diarrea (69%), infezioni respiratorie (57%), nausea/vomito (57%) e vertigini (56%).
Il 44% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose di lenalidomide e la Thomas ha spiegato che la maggior parte dei pazienti attualmente viene trattata con 10 mg nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni per ragioni di tollerabilità.
Infine, quattro pazienti hanno sviluppato neoplasie primarie secondarie: adenocarcinoma intraepidermico del collo, neoplasia appendicolare mucinosa, carcinoma a cellule renali e sindrome mielodisplastica correlata alla terapia. I primi tre sono stati sottoposti a resezione curativa e non presentano ad oggi segni di malattia legata al secondo tumore primario. Infine, ha riferito l’autrice, due pazienti sono ancora in fase di studio.

Linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario, combinazione brentuximab-nivolumab efficace come terapia di salvataggio
La combinazione del coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin con l’inibitore del checkpoint immunitario nivolumab è apparsa attiva e ben tollerata come trattamento per i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario in uno studio di fase I/II presentato ad Atlanta.
La proteina CD30, il bersaglio di brentuximab vedotin, è un recettore espresso dalle cellule neoplastiche di Reed-Sternberg presenti nel microambiente infiammatorio/immunitario delle cellule del linfoma di Hodgkin classico. Il farmaco ha, quindi, le potenzialità per innescare una risposta immunitaria antitumorale attraverso la distruzione dei microtubuli delle cellule di Reed-Sternberg che esprimono CD30.
Nel contempo, nivolumab ha la capacità di bloccare il recettore PD-1, inibendo il legame con il suo ligando PD-L1 e ripristinando una risposta immunitaria antitumorale. Pertanto, l’uccisione mirata delle cellule di Reed-Sternberg che esprimono CD30, in concomitanza con il ripristino della risposta immunitaria, potrebbe migliorare gli outcome nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario. Inoltre, questo regime di combinazione potrebbe allungare la durata delle risposte dopo il trapianto autologo di cellule staminali.
“Brentuximab vedotin e nivolumab sono trattamenti efficaci in monoterapia per il linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario” ha detto Alex F. Herriera, professore associato presso il Dipartimento di ematologia e trapianto di cellule ematopoietiche presso il centro City of Hope di Duarte, in California. “Abbiamo ipotizzato che brentuximab vedotin in associazione con nivolumab possa essere un regime di salvataggio attivo per il linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario, offrendo ai pazienti un’alternativa alla chemioterapia tradizionale” ha aggiunto l’autore, presentando i dati alla platea.
Lo studio presentato ad Atlanta è uno studio multicentrico in aperto, nel quale i ricercatori hanno valutato brentuximab vedotin in combinazione con nivolumab in cicli di 21 giorni per un massimo di 4 cicli. I partecipanti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin il giorno 1 del ciclo 1 e nivolumab 3 mg/kg il giorno 8 del ciclo 1, dopodiché è stata loro somministrata la stessa dose di entrambi gli agenti il giorno 1 dei cicli dal 2 al 4. Dopo la valutazione al termine del ciclo 4, i pazienti potevano essere sottoposti al trapianto di cellule staminali.
Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi e la percentuale di risposta completa, mentre gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) post-trapianto, la PFS complessiva e l’analisi dei biomarker.
Nelle parti 1 e 2 dello studio, sono stati arruolati 62 pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o risultato refrattario alla chemioterapia di prima linea, di cui 61 sono stati trattati con la combinazione; tuttavia, solo 58 pazienti hanno completato il trattamento; due interruzioni dello studio sono dipese da una decisione del paziente, una da un evento avverso (la neuropatia periferica) e una da una decisione dello sperimentatore.
L’età mediana dei partecipanti era di 36 anni, il 52% era di sesso femminile e il 90% aveva fatto una chemioterapia di prima linea. Complessivamente, il 45% del campione aveva una malattia risultata refrattaria da subito e il 31% aveva avuto una recidiva entro un anno dalla chemioterapia di prima linea.
Gli eventi avversi sono stati registrati dall’inizio del trattamento fino a 100 giorni dopo l’ultima somministrazione del regime terapeutico, compreso il trapianto di cellule staminali. Complessivamente, 60 pazienti (il 98%) hanno manifestato eventi avversi, di cui 40 eventi avversi di grado 1/2 e 19 eventi avversi di grado 3/4.
Reazioni correlate all’infusione si sono osservate nel 41% dei pazienti durante un’infusione di brentuximab vedotin. Queste reazioni si sono verificate più frequentemente durante il ciclo 2. Tuttavia, nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di questo evento avverso. Escludendo le reazioni correlate all’infusione, i potenziali eventi avversi immuno-correlati hanno avuto un’incidenza dell’82%, ma, di nuovo, nessun paziente ha interrotto il trattamento per questo motivo.
Nei 60 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia, l’ORR è risultata dell’83%, con 37 risposte complete (62%) e 13 risposte parziali (22%). Cinque pazienti (8%) hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, in quattro pazienti (7%) la malattia ha mostrato segni di progressione durante il trattamento e in uno (2%) ha avuto un miglioramento clinico.
Al momento dell’analisi, 54 pazienti avevano iniziato le procedure per il trapianto autologo di cellule staminali. Il trattamento con la combinazione sperimentale non è sembrato influenzare la mobilizzazione delle cellule staminali e la resa della raccolta o l’attecchimento delle cellule e i pazienti non sembrano aver avuto un aumento della tossicità durante o dopo il periodo di trapianto.
Complessivamente, 41 pazienti trattati con la combinazione più il trapianto autologo e 16 pazienti sottoposti alla terapia di salvataggio più il trattamento con il regime di combinazione continuano a essere seguiti. Il follow-up mediano è di 8 mesi e la durata della risposta mediana non è stata raggiunta.
La PFS a 6 mesi è risultata dell’89%.
I ricercatori hanno utilizzato l’immunofenotipizzazione del sangue periferico, l’analisi delle citochine/chemochine sieriche, il sequenziamento del recettore delle cellule T e la colorazione delle citochine intracellulari per determinare l’effetto della combinazione sul sistema immunitario.
Hanno così scoperto che il trattamento con brentuximab vedotin più nivolumab ha aumentato il numero di cellule T circolanti, nonché le chemochine e le citochine attivanti l l’immunità innata e adattativa. La combinazione ha anche aumentato la capacità delle cellule T della memoria di scatenare una risposta immunitaria.
In virtù di questa “attività incoraggiante”, la combinazione di brentuximab vedotin più nivolumab sarà ulteriormente studiata in diversi setting, tra cui uno studio registrativo di fase III in pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato non candidabili al trapianto autologo di staminali o dopo il fallimento del trapianto, ha detto Herrera.

Linfoma a cellule mantellari, attiva e sicura in prima linea la combinazione lenalidomide-rituximab
Il trattamento con lenalidomide più rituximab è fattibile e questa combinazione è sicura e attiva come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari. È quanto emerge da uno studio multicentrico di fase II presentato da Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York.
I pazienti trattati con i due agenti hanno mostrato un’alta percentuale di risposte complete e hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD), con remissioni di durata anche superiore ai 4 anni.
“Gli studi precedenti sul trattamento iniziale del linfoma a cellule mantellari si erano concentrati sull’uso della chemioterapia, che in genere non è curativa” ha detto la Ruan.
L’autrice e altri ricercatori del Moffit Cancer Center di Tampa, in Florida, dell’Abramson Cancer Center di Philadelphia e dell’Università di Chicago, avevano riportato in precedenza i primi risultati di uno studio multicentrico di fase II su lenalidomide più rituximab come trattamento iniziale per il linfoma a cellule mantellari in cui si era ottenuta una percentuale di risposta complessiva del 92%, con il 64% di risposte complete. Il lavoro è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2015.
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato questi outcome con follow-up a 5 anni e hanno fatto anche un’analisi esplorativa dei biomarcatori immunologici e una misurazione della MRD dei pazienti.
Fra il luglio 2011 e l’aprile 2014 sono stati arruolati in quattro centri 38 pazienti che necessitavano di terapia. Tuttavia, due non hanno potuto essere valutati perché uno ha revocato il consenso alla partecipazione allo studio e l’altro perché intollerante al flare tumorale.
Lenalidomide è stata somministrata a un dosaggio pari a 20 mg/die nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni per 12 cicli durante l’induzione, con una riduzione della dose a 15 mg durante il mantenimento. La dose standard di rituximab è stata somministrata quattro volte alla settimana durante il ciclo 1, quindi una volta ogni altro ciclo. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, con la possibilità di interrompere la terapia dopo 3 anni. In totale, 38 pazienti sono stati sottoposti all’induzione e 33 pazienti sono rimasti in terapia di mantenimento.
L’età mediana dei partecipanti era di 65 anni e la maggior parte era di sesso maschile (71%) e aveva una malattia in stadio III-IV. Inoltre, i punteggi del Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) erano equamente distribuiti tra rischio basso, intermedio e alto. Il follow-up mediano è stato di 58 mesi (range: 36-70 mesi).
Dei 36 pazienti valutati, 22 (il 61%) rimangono in remissione, tra cui 13 pazienti (il 36%) da oltre 5 anni; 19 pazienti sono tuttora in trattamento e tre hanno interrotto la terapia dopo 3 anni, mentre in 11 la malattia è progredita (in tre casi perché risultata refrattaria al trattamento e in otto dopo una risposta iniziale).
Sei pazienti sono morti, tre a causa della progressione della malattia e tre per comorbidità non correlate.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la durata della risposta mediana non sono ancora state raggiunte, ha riferito la Ruan.
Invece, la PFS a 3 anni e quella a 4 anni sono risultate rispettivamente dell’80,3% e la sopravvivenza globale (OS) a 3 anni e quella a 4 anni rispettivamente del 91,9%.
Gli eventi avversi segnalati durante la terapia di mantenimento sono stati le citopenie asintomatiche di grado 3-4, tra cui neutropenia (42%), trombocitopenia (5%) e anemia (3%). Gli eventi avversi di grado 1-2 sono stati rappresentati da infezioni delle vie respiratorie superiori (45%), infezioni del tratto urinario (21%), sinusite (13%) e cellulite (11%), gestite in regime ambulatoriale.
Cinque pazienti hanno richiesto un breve ricovero per sottoporsi a una terapia antibiotica per via endovenosa: uno (3%) per una neutropenia febbrile, tre (8%) per una polmonite e uno (3%) per infezioni ricorrenti delle vie urinarie.
“La gravità e la frequenza di questi eventi avversi sembra essersi ridotta durante il mantenimento. Per esempio, i sintomi costituzionali o i sintomi infiammatori, che sono prevalenti durante la fase iniziale dell’induzione, generalmente migliorano” ha detto la Ruan.
Sei pazienti hanno sviluppato neoplasie secondarie, di cui due hanno sviluppato un carcinoma a cellule squamose, due un melanoma in situ e uno un carcinoma a cellule basali; un uomo di 86 anni ha sviluppato un carcinoma a cellule di Merkel dopo 18 mesi di terapia e a un uomo di 68 anni è stato diagnosticato un cancro al pancreas dopo 12 mesi di terapia.
I ricercatori hanno anche analizzato lo stato della MRD. Hanno identificato 10 pazienti trattati per almeno 3 anni e hanno scoperto che otto di essi risultavano MRD-negativi.
Inoltre, hanno prelevato campioni di plasma al basale e poi il giorno 1 del secondo e del quarto ciclo per misurare le citochine e le chemochine. Rispetto al basale, i livelli di citochine il giorno 1 del secondo e del quarto ciclo hanno mostrato una modulazione di Th1/Th2, con un aumento significativo dell’IFNγ e dell’IL4, nonché una diminuzione significativa dell’IL2, dell’IL10 e del TNFα.
I livelli di chemochine hanno mostrato una riduzione uniforme dell’MCP1, dell’MDC, della MIP1α e della MIP1β, suggerendo uno spostamento da Th2 a Th1.
“La natura delle tossicità non è risultata influenzata in modo significativo dal trattamento continuativo, specie sottoponendo i pazienti a uno stretto follow-up” ha detto la Ruan.
“Ora ci auguriamo che si possa valutare ulteriormente questo regime attivo in prima linea in uno studio più ampio e randomizzato” ha concluso l’autrice.

Mieloma multiplo, con aggiunta di carfilzomib 8 mesi di sopravvivenza in più
Annunciati al congresso dell’American Society of Hematology nuovi risultati dello studio clinico di Fase III ASPIRE che mostrano un aumento della sopravvivenza globale (OS) grazie all’aggiunta di carfilzomib alla terapia di base di pazienti con mieloma multiplo.
Lo studio ha raggiunto l’obiettivo chiave secondario della OS, dimostrando che l’aggiunta di carfilzomib a lenalidomide e desametasone (KRd) riduce del 21% il rischio di morte rispetto a lenalidomide e desametasone da soli (Rd) e allunga la sopravvivenza di 7,9 mesi nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (OS mediana di 48,3 mesi per KRd, versus 40,4 mesi per Rd),
“Sebbene siano stati fatti significativi passi avanti nel trattamento del Mieloma Multiplo recidivato o refrattario, gran parte degli studi clinici si è focalizzata su quanto a lungo un nuovo trattamento può aiutare a prevenire la ripresa della malattia invece che puntare sulla sopravvivenza”, dichiara Keith Stewart, della Mayo Clinic (Arizona) e sperimentatore principale dello studio ASPIRE.
“I risultati di ASPIRE sono fra i primi a dimostrare un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale con l’aggiunta di carfilzomib al trattamento con lenalidomide e desametasone nei pazienti con Mieloma Multiplo recidivato o refrattario. I dati supportano l’uso precoce di carfilzomib come terapia efficace alla prima recidiva, a prescindere che il paziente sia stato trattato in precedenza con bortezomib o sottoposto a trapianto”.
L’analisi finale di ASPIRE include le analisi per sottogruppo in accordo alle precedenti linee di terapia, alla precedente esposizione a bortezomib o a trapianto alla prima recidiva.
Tra questi tre gruppi, c’è stata una riduzione del rischio di morte dal 18 al 29% per KRd versus Rd, coerente con i risultati nella popolazione globale. La OS mediana è stata di 11,4 mesi più lunga per KRd versus Rd nei pazienti che avevano ricevuto una precedente linea terapeutica (47,3 mesi versus 35,9 mesi) e di 6,5 mesi più lunga per i pazienti che erano stati sottoposti a due o più linee precedenti (48,8 mesi versus 42,3 mesi).
Il massimo miglioramento della OS – 11,4 mesi – è stato osservato nei pazienti alla prima recidiva. Questa analisi della OS convalida l’utilizzo precoce di carfilzomib come terapia efficace alla prima ricaduta, a prescindere da una precedente esposizione a bortezomib o a un trapianto.
I pazienti trattati con KRd hanno riportato un miglioramento dello stato di salute complessivo, con un punteggio superiore dello stato di salute generale e della qualità di vita (Global Health Status/Quality of Life [QoL]), rispetto a quello dei pazienti trattati con Rd durante 18 cicli di trattamento (valore p unilaterale = 0,0001), misurato con EORTC QLQ-C30, un questionario sulla QoL validato per il Mieloma Multiplo.
I risultati relativi alla sicurezza emersi da ASPIRE si sono dimostrati coerenti con il già noto profilo di sicurezza di carfilzomib. Gli eventi avversi più comuni (maggiori o uguali al 20%) nel braccio trattato con carfilzomib sono stati diarrea, anemia, neutropenia, astenia, infezioni delle vie respiratorie superiori, piressia, tosse, ipokaliemia, trombocitopenia, spasmi muscolari, polmonite, nasofaringite, nausea, costipazione, insonnia e bronchite.
All’ASH 2017 sono stati presentati anche i risultati sulla sopravvivenza globale dello studio testa a testa di Fase III ENDEAVOR con carfilzomib più desametasone (Kd) versus bortezomib più desametasone: Kd si è dimostrato superiore a bortezomib nell’aumentare la sopravvivenza globale attraverso l’analisi di svariati sottogruppi di pazienti con Mieloma Multiplo recidivato o refrattario, inclusi l’età, la linea terapeutica precedente e la previa esposizione a bortezomib.
I regimi terapeutici KRd e Kd utilizzati in questi studi sono attualmente approvati negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in altri Paesi, sulla base delle analisi primarie della sopravvivenza libera da progressione (PFS) negli studi ASPIRE ed ENDEAVOR, rispettivamente.
Sulla base dei risultati di ASPIRE, Amgen ha sottoposto alla Fda statunitense una domanda supplementare di approvazione di nuovo farmaco al fine di includere i dati ASPIRE sulla OS nelle informazioni sul prodotto di carfilzomib.

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