Dalla ricerca

Terapia genica dei tumori, primo paziente trattato all’Ospedale Bambin Gesù

Manipolare geneticamente le cellule del sistema immunitario per renderle capaci di riconoscere e attaccare il tumore. È quello che hanno fatto i medici e i ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma con un bambino di 4 anni, affetto da leucemia linfoblastica acuta, refrattario alle terapie convenzionali.
Si tratta del primo paziente italiano curato con questo approccio rivoluzionario all’interno di uno studio accademico, promosso dal Ministero della Salute, Regione Lazio e AIRC.
A un mese dall’infusione delle cellule riprogrammate nei laboratori del Bambino Gesù, il piccolo paziente sta bene ed è stato dimesso: nel midollo non sono più presenti cellule leucemiche.
Uno degli aspetti rilevanti di questa cura è che la terapia è frutto della ricerca dell’ospedale romano e non deriva da prodotti farmaceutici di origine industriale.

La terapia genica a basse di CAR-T
La tecnica di manipolazione delle cellule del sistema immunitario del paziente rientra nell’ambito della cosiddetta terapia genica o immunoterapia, una delle strategie più innovative e promettenti nella ricerca contro il cancro. I medici e i ricercatori del Bambino Gesù hanno prelevato i linfociti T del paziente – le cellule fondamentali della risposta immunitaria – e li hanno modificati geneticamente attraverso un recettore chimerico sintetizzato in laboratorio. Questo recettore, chiamato CAR (Chimeric Antigenic Receptor), potenzia i linfociti e li rende in grado – una volta reinfusi nel paziente – di riconoscere e attaccare le cellule tumorali presenti nel sangue e nel midollo, fino ad eliminarle completamente.
La terapia genica con cellule modificate CAR-T è stata sperimentata per la prima volta con successo nel 2012, negli Stati Uniti, su una bambina di 7 anni con leucemia linfoblastica acuta, dai ricercatori dell’Università di Pennsylvania presso il Children Hospital di Philadelphia. Da allora sono partite numerose sperimentazioni in tutto il mondo, i cui risultati hanno portato pochi mesi fa la Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia del governo americano che si occupa di regolamentare i prodotti immessi nel mercato, ad approvare il primo farmaco a base di CAR-T sviluppato dall’industria farmaceutica.

Lo studio del Bambin Gesù
L’approccio adottato dai ricercatori del Bambin Gesù, guidati dal prof. Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Onco-Ematologia Pediatrica, Terapia Cellulare e Genica, differisce parzialmente da quello nord-americano. Diversa è la piattaforma virale utilizzata per la trasduzione delle cellule, per realizzare cioè il percorso di modificazione genetica. Diversa è la sequenza genica realizzata (costrutto), che prevede anche l’inserimento della Caspasi 9 Inducibile (iC9), una sorta di gene “suicida” attivabile in caso di eventi avversi, in grado di bloccare l’azione dei linfociti modificati.
E’ la prima volta che questo sistema, adottato grazie alla collaborazione dell’Ospedale con Bellicum Pharmaceuticals, viene impiegato in una terapia genica a base di CAR-T: una misura ulteriore di sicurezza per fronteggiare i possibili effetti collaterali che possono derivare da queste terapie innovative.
Diversa, infine, è la natura della sperimentazione. L’infusione del primo paziente al Bambin Gesù, infatti, è il frutto di quasi tre anni di lavoro di ricerca pre-clinica all’interno di un trial di tipo accademico, non industriale: uno studio tutto italiano dedicato a quest’approccio di terapia genica, finanziato dall’Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro (AIRC), dal Ministero della Salute e dalla Regione Lazio.
Il processo di manipolazione genetica e la produzione del costrutto originale realizzato per l’infusione – un vero e proprio farmaco biologico – avvengono interamente all’interno dell’Officina Farmaceutica (Cell Factory) del Bambin Gesù a San Paolo, autorizzata per quest’attività specifica dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Il processo di produzione dura 2 settimane, a cui vanno aggiunti circa 10 giorni per ottenere tutti i test indispensabili per garantire la sicurezza del farmaco biologico che si va ad infondere nel paziente per via endovenosa.

Il primo paziente
Il bambino di 4 anni sottoposto per la prima volta al trattamento sperimentale di terapia genica era affetto da leucemia linfoblastica acuta, di tipo B cellulare, che rappresenta il tipo più frequente di tumore dell’età pediatrica (400 nuovi casi ogni anno in Italia). Aveva già avuto 2 ricadute (recidive) di malattia, la prima dopo trattamento chemioterapico, la seconda dopo un trapianto di midollo osseo da donatore esterno (allogenico).

«Per questo bambino – spiega il prof. Locatelli – non erano più disponibili altre terapie potenzialmente in grado di determinare una guarigione definitiva. Qualsiasi altro trattamento chemioterapico avrebbe avuto solo un’efficacia transitoria o addirittura un valore palliativo. Grazie all’infusione dei linfociti T modificati, invece, il bambino oggi sta bene ed è stato dimesso. È ancora troppo presto per avere la certezza della guarigione, ma il paziente è in remissione: non ha più cellule leucemiche nel midollo. Per noi è motivo di grande gioia, oltre che di fiducia e di soddisfazione per l’efficacia della terapia. Abbiamo già altri pazienti candidati a questo trattamento sperimentale».
L’Officina Farmaceutica del Bambin Gesù ha completato la preparazione delle cellule per un adolescente affetto dalla stessa malattia, la leucemia linfoblastica acuta, mentre è in corso la preparazione di CAR-T anche per una bambina affetta da neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica. Anche in questo caso, il protocollo di manipolazione cellulare e il suo impiego clinico sono stati approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco.

Le prospettive.
Secondo il prof. Locatelli: «L’infusione di linfociti geneticamente modificati per essere reindirizzati con precisione verso il bersaglio tumorale rappresenta un approccio innovativo alla cura delle neoplasie e carico di prospettive incoraggianti. Certamente siamo in una fase ancora preliminare, che ci obbliga ad esprimerci con cautela. A livello internazionale sono già avviate importanti sperimentazioni da parte di industrie farmaceutiche. Ci conforta poter contribuire allo sviluppo di queste terapie anche nel nostro Paese e immaginare di avere a disposizione un’arma in più da adottare a vantaggio di quei pazienti che hanno fallito i trattamenti convenzionali o che per varie ragioni non possono avere accesso ad una procedura trapiantologica».

Per il prof. Bruno Dallapiccola, direttore scientifico dell’Ospedale Pediatrico Bambin Gesù, si tratta di: «Una pietra miliare nel campo della medicina di precisione in ambito onco-ematologico. Le terapie cellulari con cellule geneticamente modificate ci portano nel merito della medicina personalizzata, capace di rispondere con le sue tecniche alle caratteristiche biologiche specifiche dei singoli pazienti e di correggere i difetti molecolari alla base di alcune malattie. E’ la nuova strategia per debellare malattie per le quali per anni non siamo riusciti a ottenere risultati soddisfacenti. Un settore di avanguardia nel quale l’Ospedale non poteva non essere impegnato. Siamo riusciti in tempi record a creare un’Officina Farmaceutica, a farla funzionare, a certificarla e ad andare in produzione. Il risultato incoraggiante di oggi in campo oncoematologico, con la riprogrammazione delle cellule del paziente orientate contro il bersaglio tumorale, ci fa essere fiduciosi di avere a breve risultati analoghi nel campo delle malattie genetiche, come la talassemia, l’atrofia muscolare spinale o la leucodistrofia».

News dal 59° congresso della American Society of Hematology (ASH) – Atlanta, 9-12 dicembre 2017

Leucemia mieloide acuta, decitabina efficace in prima linea nell’anziano anche nella ‘real life’. Esperienza italiana

Decitabina rappresenta un trattamento di prima linea praticabile, efficace e con una tollerabilità soddisfacente per pazienti i anziani con leucemia mieloide acuta, non solo nel setting ‘ideale’ degli studi clinici, ma anche nella pratica clinica quotidiana.
La conferma arriva da un’esperienza tutta italiana, un ampio studio prospettico osservazionale che ha visto coinvolti ben 17 centri del Nord Italia e nel quale sono stati combinati dati del registro del Triveneto con quelli della Rete Ematologica Lombarda (REL).
I risultati dello studio, addirittura migliorativi rispetto a quanto riportato negli studi clinici, sono stati presentati ad Atlanta.
Decitabina è un agente ipometilante approvato di recente in Europa per il trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di età superiore ai 65 anni e non idonei per la chemioterapia standard. Tuttavia, i dati disponibili sulla sua efficacia e tollerabilità derivano principalmente da studi clinici eseguiti su pazienti selezionati.
Per colmare questa lacuna, i ricercatori italiani, coordinati da Erika Borlenghi, dell’Unità Operativa di Ematologia degli Spedali Civili di Brescia, hanno dunque voluto analizzare gli effetti del farmaco su una casistica di pazienti anziani trattati con decitabina in diversi centri ematologici distribuiti nel Nord Italia.
In un arco di tempo che andava dal giugno 2013 al giugno 2017, la Borlenghi e i colleghi hanno inserito nei due registri 150 pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi (di cui 66 donne e 84 uomini); l’età mediana del campione era di 75 anni (range: 65-85); il performance status (PS) ECOG era > 2 in 19 pazienti (13%); la conta leucocitaria mediana era pari a 3,95 x 103/ml (range: 0,34-255) e i blasti midollari andavano dal 20% al 30% in 30 pazienti (20%).
Inoltre, 79 pazienti (53%) presentavano una leucemia mieloide acuta de novo, cinque (3%) una leucemia mieloide acuta correlata alla terapia e 66 (44%) una leucemia mieloide acuta secondaria a neoplasie mieloidi (in 52 pazienti post-sindrome mielodisplastica e in 14 post-sindrome mieloproliferativa cronica).
Il cariotipo, disponibile in 126 casi, era normale in 54 pazienti (43%), la traslocazione t(8; 21) era presente in quattro casi (3%), le anomalie associate a un rischio intermedio secondo la classificazione ELN erano presenti in 25 pazienti (20%) e quelle associate a rischio sfavorevole in 42 pazienti (33%).
I partecipanti sono stati trattati con la dose raccomandata di decitabina, che è pari a 20 mg/m2/giorno per 5 giorni ogni 4 settimane, fino alla comparsa di tossicità o alla progressione della leucemia.
In totale, sono stati somministrati 761 cicli di trattamento, con una mediana di 3 cicli/paziente (range: 1-22), un dato in linea con quanto riportato in letteratura. Il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta è risultato di 3,5 mesi (range: 1-8,5) e la durata della risposta mediana è stata di 5 mesi (range: 2-23).
La percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata pari a 47% (55 pazienti dei 116 pazienti valutabili), il 29% dei pazienti (34) ha ottenuto una remissione completa (CR), il 9% (10) una risposta parziale (PR) e il 10% (11) un miglioramento ematologico (HI). A titolo di confronto, nello studio registrativo, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology nel 2012, la percentuale di risposte complessive è risultata del 30% e quella di remissioni complete del 17,8%.
La leucemia è rimasta stabile nel 33% dei casi (38 pazienti), mentre il 20 % dei pazienti (23) non ha risposto al trattamento e il 25,7% dei responder (9 pazienti su 55) ha avuto una recidiva o una progressione della malattia.
La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 12,5 mesi (range: 1-35), l’OS a 12 mesi del 52,7% e l’OS a 2 anni del 13%.
Da notare che l’OS non è apparsa influenzata dal tipo di leucemia mieloide acuta (12,4 mesi nei pazienti con la forma de novo contro 16 mesi in quelli con leucemia secondaria), né dall’età, dal PS, dalla percentuale dei blasti midollari o dalla profondità della risposta.
Tuttavia, l’OS è risultata significativamente superiore nei pazienti che hanno ottenuto una qualsiasi risposta rispetto ai pazienti che hanno mostrato solo una stabilizzazione della malattia o non hanno risposto: 22,3 mesi contro 8 mesi nel gruppo in cui si è osservata solo una stabilizzazione della malattia e 3 mesi in quello dei non responder.
Inoltre, avere una citogenetica sfavorevole ha mostrato di peggiorare in modo significativo l’OS, che è risultata, infatti, di 5,5 mesi nel gruppo con cariotipo sfavorevole contro 18,6 in quello con cariotipo non sfavorevole (log-rank P = 0,0012).
Nel complesso, riferiscono la Borlenghi e i colleghi, il trattamento è stato ben tollerato. L’evento avverso più comune sono state le infezioni, sviluppatesi in 110 casi durante 761 cicli somministrati (14%) e responsabili del 93% dei ricoveri.
È importante sottolineare che le infezioni sono state significativamente più frequenti prima di raggiungere la risposta ematologica durante i primi 3 cicli di terapia che non nei cicli successivi (23,6% contro 6,4%). In particolare, si sono registrati 41 casi di polmonite (37%), 23 di sepsi (21%), 26 di febbre di origine sconosciuta (24%) e 20 di altri tipi di infezioni (18%); 10 dei 30 casi di polmonite sviluppatasi durante i primi 3 cicli di terapia (33%) si sono rivelati di origine fungina.
Durante lo studio, infine, si sono registrati 63 decessi (42%), di cui 40 (63%) durante i primi 3 cicli. La principale causa di morte è stata la progressione della malattia (67%) seguita dalle infezioni (19%) nei primi 3 cicli e da altre cause (13%). Solo un paziente (1%) è morto a causa di un’infezione sviluppatasi mentre era in remissione completa.
Questi dati, concludono i ricercatori italiani, confermano che l’agente ipometilante decitabina si può utilizzare ed è molto efficace nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta che si incontrano nella vita reale, pazienti che non possono fare una chemioterapia intensiva e altrimenti non avrebbero nessuna chance di trattamento, al di là delle terapie di supporto.

 

Mieloma multiplo refrattario, nuovo coniugato farmaco-anticorpo in fase I ottiene una risposta globale del 60%

GSK2857916, un farmaco sperimentale coniugato a un anticorpo che ha come target l’antigene ‘chiave’ di maturazione delle cellule B (BCMA), offre risposte “profonde e durature” in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario. Lo suggeriscono i risultati preliminari dal seconda parte di espansione del trial di fase I DREAMM-1, presentati ad Atlanta.
Nonostante l’attesa tossicità corneale, il coniugato anticorpo-farmaco è apparso ben tollerato con tossicità gestibili, ha riferito l’autrice principale dello studio, Suzanne Trudel, del Princess Margaret Cancer Center, Università di Toronto (Canada).
«GSK2857916 ha determinato un tasso di risposta globale (ORR) del 60% in pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati» ha specificato «e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7,9 mesi». Il 60% di ORR ha incluso 2 risposte complete (CR), 1 CR elevata, 15 risposte parziali molto buone e 3 risposte parziali.
Nel novembre 2017, la FDA ha concesso a GSK2857916 la designazione di terapia innovativa (breakthrogh therapy) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario che hanno fallito almeno 3 linee precedenti di terapia, compreso un anticorpo anti-CD38, e che sono refrattari a un inibitore del proteasoma (PI) e a un agente immunomodulatore (IMiD).
«GSK2857916 induce risposte elevate che sono profonde e resistenti e mostra anche una sopravvivenza libera da progressione senza precedenti rispetto a qualsiasi farmaco approvato in questa popolazione di pazienti pretrattati» ha aggiunto Trudel.

Le due parti dello studio DREAMM-1
La parte 2 dello studio DREAMM-1 ha raccolto pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario sottoposti a trapianto di cellule staminali (in caso di idoneità) e sottoposti a trattamento pregresso con =/>3 classi di farmaci tra alchilanti, PI e IMiD. I pazienti dovevano avere una progressione entro 60 giorni dal completamento dell’ultima terapia e una malattia misurabile.

I pazienti non sono stati selezionati per l’espressione di BCMA (il target dell’agente) – ha osservato Trudel -quindi la durata della risposta non ha potuto ancora essere quantificata.
I soggetti arruolati avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e un’albuminuria =/< 500 mg per 24 ore. La premedicazione per le reazioni all’infusione non è stata consentita con la prima dose e non è stata prescritta nelle dosi successive.
La parte 1 dello studio era una fase di aumento della dose, che aveva arruolato 38 pazienti. I risultati di questa fase erano stati presentati alla riunione annuale dell’ASH 2016. Non si erano osservate tossicità limitanti la dose e la dose scelta per la fase II è stata di 3,4 mg/kg, somministrata come infusione di 1 ora una volta ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli (1 anno).
La fase di espansione in corso della parte 2 ha incluso 2 coorti. La coorte 1 ha completato l’arruolamento con 35 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario. La seconda coorte sta arruolando pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante BCMA-positivo o linfoma follicolare, e finora ha arruolato 6 dei suoi 10 pazienti prefissati come obiettivo da raggiungere.

I dati presentati ad Atlanta
I dati che Trudel ha presentato
all’ASH hanno riguardato i 35 pazienti affetti da mieloma nella coorte 1 della fase di espansione della parte 2. L’età mediana dei soggetti studiati era di 60 anni (range 46-75) e il 57% di questi aveva ricevuto =/>5 linee precedenti di terapia. Il 30% dei pazienti era considerato ad alto rischio in base alla citogenetica del laboratorio locale.

Tutti i pazienti avevano ricevuto un IMiD e un PI, e 89% dei pazienti era doppio refrattario a entrambe queste classi di trattamento. Il 40% dei pazienti aveva ricevuto daratumumab e tutti tranne uno erano refrattari all’anticorpo monoclonale anti-CD38. Il 34% dei pazienti era ‘doppio-refrattario’ a IMiD/PI e aveva ricevuto daratumumab.
Al 26 giugno 2017, giorno del cut-off dei dati, il 49% (n = 17) dei pazienti stava ancora ricevendo il trattamento in studio. Tra i 18 pazienti che hanno interrotto la terapia, i motivi comprendevano la progressione della malattia (n = 15), un evento avverso (AE; n = 2) e per la decisione del soggetto (n = 1) Il follow-up mediano è stato di 6,6 mesi (range, 1-10) e il numero mediano di infusioni somministrate pari a 5 (range, 1-13). La durata mediana della risposta per i pazienti responsivi non è stata ancora raggiunta.
L’ORR si è attestata al 43% (6/14) tra i pazienti con precedente trattamento con daratumumab, al 58% (18/31) nei pazienti con doppia refrattarietà a IMiD e PI e al 42% (5/12) nei pazienti “doppi refrattari” a IMiD/PI ed esposizione a daratumumab. «Le risposte si sono verificate precocemente, solitamente entro 1 o 2 dosi, e nella maggior parte dei casi erano durature. Inoltre la riduzione della dose non ha comportato una perdita di risposta» ha osservato Trudel.

Tossicità corneale e trombocitopenia i principali effetti avversi
Tutti i pazienti hanno sperimentato un AE, 80% ha avuto un AE di grado 3-4 e il 14% ha avuto un grave AE correlato al trattamento in studio. Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 23% dei pazienti.

Modificazioni della dose si sono rese necessarie in circa due terzi dei pazienti, la maggior parte delle quali erano correlate alla tossicità corneale o alla trombocitopenia. Gli AE di grado =/> 3 più frequenti sono stati trombocitopenia (34%) e anemia (14%). Non ci sono stati decessi tra i pazienti.
Da notare che una delle tossicità più comuni era rappresentata da eventi corneali, compresi casi di occhio secco di grado 3 (n = 1), cheratite (n = 2) e dolore oculare (n = 1). Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi corneali è stato di 23 giorni (2 dosi). Non ci sono stati eventi di grado 4 e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di tossicità corneale. Il tempo mediano per la risoluzione degli eventi corneali è risultato di 30 giorni.

Struttura e meccanismo d’azione di GSK2857916
GSK2857916 è un anticorpo IgG1 umanizzato anti-BCMA coniugato a monometil auristatina-F (agente di disgregazione dei microtubuli) tramite maleimidocaproile, un linker stabile e resistente alle proteasi. Il trattamento mostra un’aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente risultante dalla afucosilazione del dominio FC che aumenta l’affinità a FC-gamma-RIIIa espressa su cellule immunoeffettrici.

L’espressione del recettore di superficie cellulare BCMA della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale è limitata alle cellule della linea B, comprese plasmacellule sane plasmacellule del mieloma. GSK2857916 è dunque un anticorpo con un ‘carico’ che disgrega i microtubuli e che ha come bersaglio BCMA.
Quando questo agente incontra una cellula che espone BCMA, vi si attacca e libera rapidamente il farmaco del ‘carico’ all’interno della cellula. Si ritiene che sia anche in grado di indurre una morte cellulare immunogenica anticorpo-dipendente.
«Il target e i meccanismi terapeutici di azione di GSK2857916 sono unici rispetto a tutti i farmaci approvati e apre le porte a strategie di combinazione, in particolare con i farmaci immuno-oncologici» ha affermato Trudel. Oltre allo studio in corso DREAMM-1, sono pianificati ulteriori trial con il singolo agente e in combinazione con altri farmaci.


Trial HERCULES, significativi miglioramenti con caplacizumab nella porpora trombotica trombocitopenica

Nello studio di fase III denominato “HERCULES”, pazienti con porpora trombotica trombocitopenica (TTP) acquisita (rara malattia della coagulazione del sangue) che hanno ricevuto il farmaco sperimentale caplacizumab hanno mostrato miglioramenti significativi nel tempo necessario alla normalizzazione della conta piastrinica rispetto a quelli trattati con placebo. I dati sono stati presentati ad Atlanta.

Questi dati confermano i promettenti risultati dei precedenti studi sul farmaco, che ha ricevuto il ‘fast-track’ per la revisione dalla Food and Drug Administration (FDA) all’inizio dell’anno scorso.

La patologia, il trattamento standard e il nuovo approccio
«La TTP acquisita (aTTP) è causata da anticorpi che bloccano l’attività di ADAMTS-13, un enzima che scinde il fattore von Willebrand (vWF), una proteina chiave coinvolta nella coagulazione del sangue» ha ricordato l’autore principale, Marie Scully del Dipartimento di Ematologia dell’University College London Hospitals NHS Trust di Londra.

Il disturbo può emergere improvvisamente, – ha proseguito – è associato a un’alta mortalità, può durare per settimane e può ripresentarsi. Durante un episodio acuto di aTTP si formano piccoli coaguli che privano i tessuti di ossigeno. Ciò può portare a danno d’organo e, in casi gravi, a ictus o infarto.
Se una aTTP non viene trattata, circa il 90% dei pazienti morirà entro 30 giorni dalla presentazione acuta, quando il numero di piastrine è al minimo e la condizione più attiva. Il trattamento standard consiste nello scambio del plasma del paziente con plasma di donatori e terapia di immunosoppressione per rimuovere le cellule produttrici di anticorpi.
Nonostante questo regime sia efficace nel rimuovere gli anticorpi nocivi e reintegrare l’enzima ADAMTS-13 mancante, possono essere necessari più di 10 giorni affinché un paziente realizzi l’effetto completo del trattamento, durante il quale il paziente stesso può morire per un ictus o altre complicazioni mentre in attesa che gli anticorpi scompaiano.
Caplacizumab – attraverso il blocco rapido dell’aggregazione piastrinica mediata da vWF – è progettato per prevenire la formazione di ulteriori coaguli durante un episodio acuto di aTTP. In particolare, il farmaco mira a ridurre i rischi immediati e prevenire danni agli organi mentre i trattamenti standard sono utilizzati per risolvere la malattia di base.

Il disegno dello studio
Nel trial sono stati arruolati 145 pazienti affetti da episodi acuti di aTTP. Tutti i pazienti hanno ricevuto lo standard di cura, compreso lo scambio plasmatico e gli steroidi fino alla risoluzione dell’episodio, e avrebbero potuto ricevere una terapia anticorpale monoclonale (rituximab) o un’ulteriore terapia immunosoppressiva per la pratica della sperimentazione.

Inoltre, metà dei pazienti è stata randomizzata a ricevere caplacizumab e l’altra metà ha ricevuto un placebo. «La prima dose di caplacizumab è stata somministrata per via endovenosa, prima dello scambio plasmatico» ha specificato Scully.
«Le successive dosi giornaliere sono state somministrate per via sottocutanea per la durata dello scambio plasmatico giornaliero e 30 giorni dopo, e il trattamento ha potuto essere prolungato fino a un massimo di altre 4 settimane se la malattia di base era ancora in corso» ha proseguito. «Tutti i pazienti sono stati monitorati per sicurezza per almeno 28 giorni dopo la fine del loro trattamento».

I risultati ottenuti
I pazienti randomizzati a ricevere caplacizumab hanno avuto, in qualsiasi momento nel corso dello studio, 1,55 volte più probabilità di quelli nel gruppo placebo di ottenere la normalizzazione della conta piastrinica.

«Inoltre» ha riportato Scully «quelli trattati con caplacizumab hanno mostrato un rischio inferiore del 74% di un endpoint composito costituito da morte correlata a TTP, recidiva o un evento tromboembolico maggiore (come un ictus) durante il trattamento e un rischio inferiore del 67% di sperimentare una recidiva di aTTP durante l’intero periodo di studio».
I pazienti trattati con caplacizumab hanno mostrato anche maggiore reattività al trattamento, normalizzazione più rapida dei marcatori di danni agli organi (lattato deidrogenasi [LDH], troponina I cardiaca e creatinina sierica) rispetto al gruppo placebo; e solo lievi effetti collaterali, come epistassi, sanguinamento delle gengive e lividi.
I pazienti trattati con caplacizumab, inoltre, hanno evidenziato una significativa riduzione del numero di giorni in cui hanno richiesto lo scambio plasmatico (38%), del tempo trascorso nell’unità di terapia intensiva (65%) e del tempo totale trascorso in ospedale (31%). Queste riduzioni suggeriscono che il farmaco potrebbe avere implicazioni finanziarie significative per il trattamento di un’aPTT, secondo la ricercatrice.
«Questo rappresenta un vero punto di svolta nel modo in cui trattiamo i pazienti con una aTTP» ha detto l’ematologa. «Caplacizumab è un trattamento che offre protezione durante il periodo più acuto e rischioso di questa malattia e colma il tempo necessario per attendere la clearance dei livelli di autoanticorpi inibitori. È molto vantaggioso per gli outcome del paziente ed è un’importante aggiunta all’armamentario terapeutico per i clinici e l’ospedale».

 

Abatacept, farmaco per l’artrite reumatoide, riduce drasticamente il rischio di malattia acuta da rigetto
Un farmaco immunomodulatorio approvato per l’artrite reumatoide, abatacept, ha ridotto drasticamente l’incidenza di GvHD (Graft versus host disease, malattia acuta da rigetto) in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non familiare con HLA non corrispondente. Lo suggeriscono i dati clinici preliminari presentati ad Atlanta.

Più in dettaglio, i risultati hanno mostrato un’incidenza del 3% di GvHD in 43 pazienti trattati con abatacept. Ciò è in contrasto con i tassi di GvHD del 22% e del 32% in un gruppo storico corrispondente di pazienti trattati che hanno ricevuto la profilassi GvHD convenzionale. L’incidenza più bassa è stata associata ad altri miglioramenti dei risultati, inclusa la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia (DFS).
Se i risultati preliminari dovessero essere confermati in uno studio randomizzato in corso, l’uso di abatacept potrebbe avere un impatto rilevante sui risultati dei trapianti ad alto rischio, ha sostenuto Leslie Kean, del Seattle Children’s Research Institute.

Efficacia tanto maggiore quanto è superiore la disparità HLA
«Ci si aspettava che abatacept potesse fare la differenza, ma non che avrebbe fatto una differenza così evidente» ha detto Kean. «Quello che sappiamo su abatacept è che è tanto più efficace quanto maggiore è la disparità HLA presente. Quando si imposta un trapianto con donatori non corrispondenti per 7 caratteristiche su 8, si ha almeno una disparità HLA, ma anche piccoli mismatch, quanto non avviene con donatori familiari».

Se lo studio randomizzato confermasse i risultati, l’uso di abatacept per prevenire la GvHD potrebbe avere un profondo impatto sulle procedure di trapianto per i pazienti appartenenti a minoranze, che hanno minori probabilità di avere donatori non familiari HLA-compatibili, ha aggiunto.
I pazienti sottoposti a trapianto da donatore non familiare ’7/8 HLA-matched’ hanno un outcome scarso rispetto ai pazienti che hanno una migliore corrispondenza con i donatori, ha osservato Henry Fung, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia. Data la natura ad alto rischio dei destinatari, i risultati sono “sorprendenti”.
«Il tasso di GvHD grave, la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza globale a un anno: tutto è in accordo» ha aggiunto.
Ulteriori studi sono necessari per definire i tipi di pazienti che potrebbero trarre i maggiori benefici dall’aggiunta di abatacept alla profilassi GvHD tradizionale, ha proseguito. Mantenere il potenziale di attecchimento è fondamentale e sono necessari studi per assicurarsi che l’abatacept non diminuisca tale potenziale in alcuni pazienti.
Circa 80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche HLA-non corrispondenti sviluppa la GvHD, da lieve a grave. Circa la metà dei pazienti con GvHD grave alla fine muore per via del disturbo immunitario.

Sempre uguale il meccanismo d’azione: l’inibizione delle cellule T
L’interesse di Kean per abatacept nella GvHD è nato dal meccanismo d’azione del farmaco nell’artrite reumatoide: l’inibizione dell’attivazione delle cellule T che mette in moto la cascata di eventi che portano all’infiammazione articolare. Studi condotti su modelli di trapianto preclinici hanno dimostrato che abatacept inibisce la proliferazione e l’attivazione delle cellule T effettrici, la cui iperattivazione dopo il trapianto può dare origine a GvHD.
Uno studio clinico pilota ha dimostrato la fattibilità e la sicurezza dell’aggiunta di abatacept alla profilassi GvHD standard. I risultati hanno inoltre confermato l’evidenza preclinica che il farmaco ha ridotto la proliferazione e l’attivazione delle cellule T post-trapianto. Lo studio ha fornito le basi per l’avvio del confronto di fase II, nonché il più ampio studio randomizzato.

Disegno, metodo e risultati dell’attuale studio di fase II
Lo studio multicentrico di fase II ha coinvolto 43 pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche HLA non corrispondenti (7/8 HLA-corrispondenti). Lo studio ha incluso bambini (età > 6 anni) e adulti con neoplasie ematologiche ad alto rischio sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non corrispondente coinvolgendo il condizionamento mieloablativo.

I pazienti hanno ricevuto una profilassi standard contro la GvHD (un inibitore della calcineurina e metotrexate), più quattro dosi di abatacept, iniziando il giorno prima della procedura di trapianto e terminando 28 giorni dopo la stessa. I dati comparativi provenivano da un gruppo di controllo corrispondente del Centro per la ricerca internazionale sui trapianti di sangue e midollo (CIBMTR).
Per la profilassi della GvHD, i pazienti del gruppo controllo hanno ricevuto un inibitore della calcineurina più metotrexate con o senza globulina anti-timociti (ATG). L’outcome primario era costituito dall’incidenza di grave GvHD acuta (grado III-IV) a 100 giorni dopo il trapianto. Gli outcome secondari includevano l’incidenza di GvHD acuta di grado II-IV, lo sviluppo di GvHD cronica, il fallimento del trapianto, l’attecchimento, la mortalità correlata al trapianto, le recidive, la DFS e la sopravvivenza globale.
Kean ha riferito che tutti tranne uno dei 43 pazienti hanno completato il programma di quattro dosi di abatacept, senza casi di rigetto e senza alcun ritardo nel tempo medio di attecchimento dei neutrofili (17 giorni) o delle piastrine (18 giorni).
L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che un paziente trattato con il regime abatacept aveva sviluppato una GvHD acuta severa di grado III-IV. Questo dato va posto a confronto rispetto a un’incidenza del 32% tra i controlli storici trattati con un inibitore della calcineurina e metotrexate e del 22% tra i pazienti che hanno ricevuto anche l’ATG.
L’incidenza di GvHD acuta di grado II-IV era simile con i tre regimi (45% con abatacept e da 45 a 53% con i regimi convenzionali). Anche il tasso di GvHD cronica a 12 mesi non differiva tra i tre regimi: il 40% con abatacept, il 41% con un inibitore della calcineurina e il metotressato e il 37% con l’aggiunta di ATG. La ridotta incidenza di GvHD acuta è risultata associata a una significativa riduzione della mortalità legata al trapianto (12,5% contro il 27-34%).
Anche il tasso di recidive a 12 mesi era più basso con il regime abatacept (7,5% contro 11-15%, NS e P = 0,04). I pazienti trattati con abatacept hanno avuto una DFS a 12 mesi dell’81%, significativamente migliore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo che avevano ricevuto la terapia standard con ATG (63%) o senza ATG (50%).
La sopravvivenza globale a 12 mesi si è attestata a 85,4% con il regime abatacept, a 68% con la terapia standard con ATG e a 57% senza ATG. “Le differenze di sopravvivenza sono rimaste stabili per 2 anni, ha riferito infine Kean”.

 

Tripletta basata su atezolizumab promettente in prima linea nei pazienti con linfoma follicolare
La combinazione in prima linea di atezolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD-L1, ligando della proteina dell’apoptosi), obinutuzumab (anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II) e bendamustina (agente alchilante e antimetabolita analogo delle purine) ha raggiunto una risposta completa nel 75% dei pazienti con linfoma follicolare. È quanto è emerso dai risultati di uno studio di fase Ib/II presentato ad Atlanta e pubblicato su “Blood”.

Il tasso di risposta completa (RC) faceva parte di un tasso di risposta globale (ORR) dell’85% (criteri di Lugano modificati, revisione indipendente), che includeva anche un tasso di risposta parziale del 10% (RP).
«Atezolizumab, obinutuzumab e bendamustina hanno dimostrato un’incoraggiante attività in pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati» ha affermato l’autore principale dello studio Anas Younes, Docente di Medicina e Direttore del Servizio Linfoma al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Lo schema dei cicli di induzione e della fase di mantenimento
Lo studio ha incluso un periodo di induzione di 6 mesi, seguito da 2 anni di mantenimento. Il ciclo di induzione 1 prevedeva la somministrazione solo di obinutuzumab e bendamustina, quindi i cicli di induzione da 2 a 6 includevano la tripletta. Ogni ciclo era costituito da 28 giorni. Nella fase di mantenimento, i pazienti hanno ricevuto solo atezolizumab e obinutuzumab.

Obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1.000 mg per via endovenosa (IV) nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo di induzione 1, nel giorno 1 dei cicli di induzione da 2 a 6 e durante il mantenimento una volta ogni 2 mesi. Bendamustina è stato somministrata a 90 mg/m2 IV nei giorni 1 e 2 di ciascun ciclo di induzione. I pazienti hanno ricevuto atezolizumab 840 mg EV nei giorni 1 e 15 dei cicli di induzione da 2 a 6 e nei giorni 1 e 2 di ogni mese durante la fase di mantenimento.
La popolazione dello studio comprendeva 42 pazienti, 6 dalla fase di run-in di sicurezza, che comprendevano pazienti naive al trattamento (n = 4) e precedentemente trattati (n = 2) e 36 nella fase di espansione, i quali erano tutti precedentemente non trattati. La popolazione di efficacia era limitata ai 40 pazienti che stavano ricevendo la tripletta come terapia di prima linea.
Alla chiusura della raccolta dei dati, 35 pazienti della popolazione complessiva di 42 soggetti sono rimasti in terapia di mantenimento, con una durata mediana di 5,5 mesi (intervallo: 1-15). Otto pazienti hanno ricevuto almeno 12 mesi di terapia.

Le caratteristiche della popolazione in studio e i tassi di risposta
Tra tutti i 42 pazienti, l’età mediana era di 57 anni (range 29-75), il 52% era di genere maschile e il 93% aveva una malattia allo stadio III/IV di Ann Arbor. Il 21% dei pazienti presentava una malattia bulky (> 7 cm) e il 48% presentava un’infiltrazione midollare. Il 71% aveva una malattia di grado 2 o 3a.

In tutta la popolazione, 24% dei pazienti era a basso rischio FLIPI (Indice Prognostico internazionale nei linfomi follicolari), il 43% era a rischio intermedio e il 33% a rischio elevato.
I tassi di risposta alla fine dell’induzione nella popolazione in prima linea sono stati misurati con i criteri sia di Lugano modificati (2014) sia di Cheson (2007). Utilizzando i ‘Modified Lugano criteria’ l’ORR era dell’85% per revisione indipendente, incluso un tasso di RC del 75% e un tasso di RP del 10%. Il 10% dei pazienti aveva una malattia stabile (SD). In base alla revisione dei ricercatori, l’ORR era del 95%, comprendente un tasso di RC dell’85% e di PR del 10%.
Utilizzando i criteri di Cheson, l’ORR secondo revisione indipendente era del 90%, con un tasso di RC del 75% e un tasso di RP del 15%. Il 5% dei pazienti aveva SD. L’ORR valutato dallo sperimentatore è stato del 95%, con un tasso di RC dell’80% e di PR del 15%.
Younes ha anche osservato come 16 pazienti che erano positivi a DNA del sangue periferico al basale, fossero tutti MRD-negativi al termine dell’induzione (MRD = malattia minima residua).

Tipo, grado e frequenza degli eventi avversi
Tutti i pazienti hanno avuto eventi avversi (AE). La frequenza degli AE di grado 3/4 è stata del 57%. Gli AE hanno portato alla sospensione del trattamento il 10% dei pazienti, alla riduzione della dose (solo nel caso di bendamustina) il 10% e all’interruzione della dose il 57%.

Gli AE ematologici di grado 3/4 più comuni nella popolazione di induzione sono stati neutropenia (n = 11) e trombocitopenia (n = 2). Anche nel gruppo di induzione, 3 pazienti hanno avuto un aumento della lipasi di grado 3/4, che si è verificato anche in 2 dei 38 pazienti del gruppo di mantenimento.
Younes ha anche osservato che il 17% dei pazienti ha sperimentato 12 AE di particolare interesse. Nel gruppo di induzione questi includevano reazione correlata all’infusione di grado 1/2 (n = 3), aumento della lipasi di grado 4 (n = 1), rash di grado 2 (n = 1), miocardite di grado 4 (n = 1) e bronchiolite di grado 1 (n = 1).
Nel gruppo di mantenimento, 2 pazienti hanno avuto un aumento della lipasi di grado 4, Un paziente ha avuto un eczema di grado 2 e un paziente ha avuto una colite di grado 3. Due pazienti sono deceduti: si sono registrati un arresto cardiaco in un soggetto con grave miocardite e bronchiolite (correlata) e una morte improvvisa a casa da causa sconosciuta.
«È necessario un lungo follow-up per una valutazione rischio/beneficio più completa per questa combinazione di trattamento» ha concluso Younes, aggiungendo che «l’analisi dei biomarcatori, tra cui l’espressione di PD-L1 e l’infiltrazione tumorale di CD8 è in corso».

 

Venetoclax più citarabina ottiene maggiori tassi di risposta completa nei pazienti più anziani con leucemia mieloide acuta

Due terzi dei pazienti più anziani affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) hanno ottenuto risposte complete con la combinazione di venetoclax, inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2, e citarabina (AraC), agente chemioterapico antineoplastico, stando ai risultati di uno studio di fase I/II presentati ad Atlanta, e subito dopo pubblicati su “Blood”. La combinazione ha portato alla risposta completa (RC) o alla RC con recupero incompleto dei conteggi ematici (RCi) in 38 pazienti su 61 (62%) trattati con la dose raccomandata di venetoclax. Un ulteriore paziente ha avuto una risposta parziale (RP). Nel sottogruppo di pazienti con stato di malattia a rischio intermedio, la combinazione ha prodotto un tasso di risposta completo del 76%. Analisi di sottogruppo aggiuntive hanno mostrato alti tassi di risposta in pazienti con fattori di rischio avversi, con e senza trattamento pregresso con agenti ipometilanti o LMA secondaria.

«Dopo più di un anno di follow-up, la sopravvivenza globale (OS) mediana osservata era di 11,4 mesi e circa il 50% dei pazienti era vivo a un anno» ha detto Andrew Wei, ricercatore di ematologia presso la Monash University a Melbourne (Australia).

«Anche se si tratta di un piccolo set di dati, alcuni sottotipi molecolari sembrano essere particolarmente reattivi e sono in corso indagini su potenziali meccanismi» ha aggiunto. “Sulla base dell’attività dimostrata nello studio, inoltre, è iniziato l’arruolamento in uno studio registrativo di fase III” ha sottolineato.

Tasso di risposta completa superiore al 60% nell’intera coorte
Molti pazienti più anziani con LMA ricevono solo cure palliative. Per i pazienti che non possono tollerare una terapia intensiva, AraC a basse dosi porta a un basso tasso di risposta e poche risposte durature, ha detto Wei.

Venetoclax ha dimostrato attività come agente singolo nella LMA e i dati provenienti da uno studio di espansione della dose hanno mostrato un’alta percentuale di risposta completa con una tossicità accettabile nei pazienti più anziani trattati con venetoclax e AraC a basso dosaggio. Questi risultati aggiornati rappresentano un follow-up a lungo termine e un numero maggiore di pazienti trattati con venetoclax 600 mg e AraC 20 mg/m2.
I 61 pazienti inclusi nell’analisi avevano un’età media di 74 anni e 37 (61%) avevano una citogenetica a rischio intermedio. Wei ha detto che 27 (44%) pazienti avevano una LMA secondaria e 17 (28%) avevano avuto una precedente esposizione ad agenti ipometilanti.
L’intera coorte ha avuto un tasso di risposta completo del 62%. Analisi di sottogruppi selezionati hanno mostrato risposte complete (RC + RCi) nel 76% dei pazienti con stato di rischio intermedio (n = 37) e nel 47% di quelli con citogenetica avversa (n = 19).
La percentuale di risposta completa è stata del 66% in pazienti senza precedente esposizione ad agenti ipometilanti (n 0 44), del 53% dei pazienti con precedente esposizione ad agenti ipometilanti (n = 17) e nel 52% nei pazienti con LMA secondaria (n = 27). Wei ha aggiunto che il tempo medio di risposta è stato di 1 mese e il tempo mediano per la migliore risposta di 2,6 mesi.
La coorte ha avuto una sopravvivenza a 12 mesi del 45,9%. La durata mediana della risposta completa è stata di 13,2 mesi. Un’analisi della durata della risposta e della sopravvivenza ha mostrato che i pazienti che avevano raggiunto la RC non avevano ancora raggiunto l’OS mediana, rispetto a 11,7 mesi per i pazienti che avevano raggiunto RCi e 3,8 mesi per i pazienti che non rispondevano.
La sopravvivenza a 12 mesi è stata del 100% per il sottogruppo RC, del 49,2% per il sottogruppo RCi e del 4,8% per i non responders. Il numero medio di cicli di trattamento era 15 per i pazienti che hanno raggiunto RC, 7,5 per i pazienti con RCi e 2 per il sottogruppo non responsivo.
Lo stato citogenetico e il profilo molecolare hanno influenzato la sopravvivenza. I pazienti con citogenetica a rischio intermedio avevano una OS mediana di 15,7 mesi, scesa a 5,7 mesi per i pazienti con citogenetica avversa. Dati per sottogruppi molecolari selezionati hanno mostrato che la sopravvivenza mediana doveva ancora essere raggiunta per 7 pazienti con mutazione NPM1 e 3 con mutazione CEBPA biallelica.
La sopravvivenza è diminuita a 11,4 mesi per i pazienti con mutazione dello spliceosoma della cromatina (n = 22). Venti pazienti con mutazione TP53 o aneuploidia hanno avuto una sopravvivenza mediana di 6,5 mesi.

L’influenza delle mutazioni di FTL3 e IDH1/2
Lo studio ha anche fornito informazioni sull’influenza delle mutazioni di FLT3 e IDH1/2, che sono ricorrenti nella LMA. Sebbene non siano mutazioni driver, potrebbero avere un significato prognostico per le terapie disponibili, ha rilevato Wei. La durata mediana della risposta o della sopravvivenza doveva ancora essere raggiunta in 3 pazienti senza mutazione FLT3 e in 4 con la mutazione. Tutti e 7 i pazienti hanno raggiunto una risposta completa.

La risposta e la sopravvivenza differivano in base alla presenza della mutazione dello spliceosoma combinata o meno alla mutazione di FLT3. Tra i 15 pazienti FLT3-negativi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era dell’80% e la durata mediana della risposta era di 8,3 mesi. L’OS era di 16,9 mesi. Sette pazienti che erano positivi a FLT3 avevano un ORR del 43%, una durata della risposta di 5,2 mesi e una sopravvivenza mediana di 6,5 mesi.
Tra i 6 pazienti con mutazione IDH1 e i 6 con mutazione IDH2, l’ORR era del 71%, la durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta e l’OS mediana era di 13,6 mesi.
La coorte ha avuto un tempo mediano di terapia con venetoclax di 4,9 mesi. Quarantacinque pazienti (74%) hanno sospeso il trattamento al momento dell’analisi. Dodici lo hanno interrotto a causa della progressione della malattia, 4 a causa di eventi avversi (AE) correlati alla progressione e 8 a causa di AE non correlati alla progressione.
I più comuni AE emergenti dal trattamento (TEAE) di ogni grado sono stati nausea (74%), ipopotassiemia (48%), fatigue (46%), diarrea (46%), diminuzione dell’appetito (41%), costipazione (38%), neutropenia febbrile (36%), ipomagnesiemia (34%) e vomito (33%).
I TEAE più comuni di grado =/> 3 sono stati neutropenia febbrile (36%), ipopotassiemia (16%), polmonite (15%), progressione della LMA (13%), ipofosfatemia (13%), ipertensione (11%) e sepsi (10 %).

 

Policitemia vera, follow-up a 4 anni del trial RESPONSE: la risposta a ruxolitinib persiste a lungo termine
Secondo un’analisi aggiornata dello studio RESPONSE, presentata al meeting di Atlanta, le risposte a ruxolitinib (inibitore dei sottotipi JAK1 e JAK2 della Janus chinasi) in pazienti con policitemia vera (PV) sono state mantenute dalla maggioranza dei responders primari a un follow-up di 4 anni.

La risposta è persistita nei tre quarti dei responder primari a 208 settimane. Inoltre, il 70% dei pazienti con risposta clinico-ematologica (CLHM) ha mantenuto tale stato. Non ci sono stati nuovi segnali relativi alla sicurezza rispetto al precedente follow-up a 80 settimane.
«I pazienti con PV che erano resistenti o intolleranti all’idrossiurea avevano un controllo dell’ematocrito e una risposta clinico-ematologica duraturi» ha detto Jean-Jacques Kiladjian, responsabile dell’indagine clinica presso l’Ospedale Saint Louis di Parigi.
«Presi insieme con i dati sulla sicurezza, questi risultati supportano ruxolitinib come un’opzione terapeutica efficace a lungo termine per i pazienti con PV che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti all’idrossiurea» ha aggiunto.

Il disegno dello studio e l’analisi primaria
Lo studio RESPONSE aveva randomizzato pazienti con PV e resistenza o intolleranza all’idrossiurea a ruxolitinib verso la migliore terapia disponibile. Il trial aveva un endpoint primario composito comprensivo di controllo dell’ematocrito più almeno una riduzione del 35% del volume della milza alla settimana 32.

L’analisi primaria ha dimostrato che il 21% dei 110 pazienti assegnati a ruxolitinib ha raggiunto l’endpoint primario rispetto all’1% dei pazienti assegnati alle migliori cure disponibili. La risposta a ruxolitinib è risultata simile nei pazienti con intolleranza (22%) o resistenza (20%) all’idrossiurea.
L’analisi a lungo termine di sicurezza ed efficacia a 208 settimane è stata specificata nel disegno dello studio RESPONSE e il follow-up continua, ha osservato Kiladjian.

Confermate sicurezza e durability dell’efficacia a 208 settimane
Il trial RESPONSE ha randomizzato 222 pazienti a ruxolitinib o al gruppo controllo. A 208 settimane, 41 pazienti (37%) originariamente randomizzati a ruxolitinib sono rimasti in trattamento (esposizione mediana: 225 settimane) rispetto a nessuno dei pazienti assegnati al gruppo controllo (esposizione mediana: 34 settimane).

Kiladjian ha riferito che 37 pazienti su 98 (38%) passati dal braccio di controllo a ruxolitinib sono rimasti in trattamento dopo 32 settimane. Inoltre, 32 pazienti (29%) assegnati a ruxolitinib hanno completato 32 settimane di trattamento rispetto a 1 paziente (1%) nel gruppo controllo.
La ‘durability’ dell’efficacia era il principale outcome di interesse per l’analisi a 208 settimane. Ciò includeva l’endpoint primario e l’endpoint secondario prespecificato di CLHM, definita come controllo dell’ematocrito, conta piastrinica =/< 400 x 109/L e conta dei bianchi (WBC) =/< 10 x 109/L. La sopravvivenza globale era un endpoint esplorativo.
I risultati del punto di riferimento (landmark) a 208 settimane hanno mostrato che 19 pazienti su 25 che hanno raggiunto risposte primarie a ruxolitinib a 32 settimane hanno mantenuto tali risposte. I numeri assoluti si sono tradotti in una probabilità stimata di 0,73 di mantenere la risposta primaria.
L’analisi delle componenti separate dell’endpoint primario ha prodotto una probabilità stimata di 0,73 per il mantenimento del controllo dell’ematocrito e di 0,86 di mantenere la riduzione del volume della milza.
«La durata mediana della risposta doveva ancora essere raggiunta tra i pazienti che avevano ottenuto una risposta primaria a 32 settimane» ha sottolineato Kiladjian.
La probabilità stimata di mantenere la remissione CLHM a 208 settimane era di 0,54. Su 87 pazienti con WBC > 10 x 109/L al basale, 42 (48,3%) hanno raggiunto un conteggio di WBC =/< 10 x 109/L a 208 settimane. Su 54 pazienti che presentavano una conta piastrinica > 400 x 109/L, 26 (48,1%) presentavano una conta piastrinica =/< 400 x 109/L a 208 settimane.
I 70 pazienti che hanno raggiunto la CLHM a 32 settimane avevano una probabilità pari a 0,67 di mantenere quella risposta a 208 settimane. Kiladjian ha riferito che 21 dei 70 pazienti avevano avuto una progressione di malattia durante il follow-up a lungo termine. La durata mediana della risposta della CLHM doveva ancora essere raggiunta, ha specificato.
L’analisi esplorativa intention-to-treat della sopravvivenza stimata a 5 anni ha potato a valori del 90,6% per ruxolitinib e 87,7% per il braccio di controllo, non considerando il crossover al braccio ruxolitinib dal gruppo di controllo. Kiladjian ha evidenziato che nessun paziente del gruppo di controllo è rimasto nella terapia assegnata al momento dell’analisi a 80 settimane.

Il profilo degli eventi avversi
Eventi avversi ematologici (AE: di tutti i gradi, indipendentemente dalla causalità) che si sono verificati più frequentemente nel braccio ruxolitinib hanno incluso anemia (9,3%; 1,0% di grado 3/4) e trombocitopenia (4,6%; 1,0% di grado 3/4).

L’infezione è risultata l’AE non ematologico più comune, essendosi verificata nel 19,6% dei pazienti nel braccio ruxolitinib (3,7% di grado 3/4). I seguenti tipi più comuni di AE sono stati prurito (7,3%), diarrea (7,1%), mal di testa (6,1%), artralgia (5,9%), aumento di peso (5,6%), spasmi muscolari (5,2%) e fatigue (5,1 %).
Durante il trattamento si sono verificati due decessi nel braccio ruxolitinib dall’analisi a 80 settimane (tumore gastrico e neoplasia maligna non specificata, nessuno dei quali è stato considerato correlato al trattamento). Inoltre, durante il trattamento si sono verificati 4 eventi avversi fatali tra i pazienti passati a ruxolitinib, ma anche in questo caso nessuno è stato considerato correlato al trattamento con ruxolitinib.

 

Linfoma mantellare, lenalidomide/rituximab associazione attiva come terapia iniziale e di mantenimento
La lenalidomide associata a rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) è una combinazione fattibile, oltre che sicura e attiva, come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari (MCL). Lo ha detto Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York, durante la sua presentazione al meeting di Atlanta.

I pazienti trattati con questi agenti, ha riferito, hanno fatto riscontrare un alto tasso di risposte complete (RC) e sono stati in grado di ottenere una negatività di malattia minima residua (MRD) con remissioni durature oltre i 4 anni. «Gli studi precedenti sul trattamento iniziale della MCL si sono concentrati sull’uso della chemioterapia, che in genere non è curativa», ha ricordato Ruan.
Quest’ultima, così come i ricercatori del Moffit Cancer Center di Tampa, in Florida, quelli dell’Abramson Cancer Center di Philadelphia e dell’Università di Chicago, hanno riportato in precedenza i primi risultati di uno studio multicentrico di fase II con lenalidomide più rituximab come trattamento iniziale per MCL, che ha mostrato un tasso di risposta globale del 92%, con il 64% dei pazienti che hanno ottenuto una RC.
In questo studio, i ricercatori hanno esaminato questi outcome con follow-up a 5 anni, analisi esplorative di biomarcatori immunologici e misurazione della MRD.

In remissione oltre i 5 anni di trattamento più del 60% dei pazienti studiati
Trentotto pazienti che necessitavano di terapia sono stati arruolati in 4 centri dal luglio 2011 all’aprile 2014; tuttavia, 2 non erano in grado di essere valutati poiché uno ha ritirato il consenso e l’altro era intollerante al temporaneo aumento della massa tumorale (flare).

La maggior parte dei pazienti era costituita da uomini (71%), con un’età media di 65 anni, e aveva una malattia in stadio III-IV. I punteggi del “Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index” (MIPI) erano equamente distribuiti tra il basso, medio e alto rischio. Il follow-up mediano è stato di 58 mesi, compreso tra 36 e 70 mesi.
La lenalidomide è stata somministrata alla dose di 20 mg al giorno nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni per 12 cicli durante l’induzione, seguita da una riduzione della dose a 15 mg durante il mantenimento.
La dose standard di rituximab è stata somministrata 4 volte alla settimana durante il ciclo 1, quindi una volta a cicli alterni. Il trattamento è continuato fino alla progressione, con la possibilità di interrompere la terapia dopo 3 anni. In totale, 38 pazienti sono stati inclusi nella fase di induzione, di cui 33 pazienti sono rimasti in terapia di mantenimento.
I ricercatori hanno scoperto che 22 pazienti su 36 valutati (61%) rimanevano in remissione, compresi 13 pazienti (36%) oltre i 5 anni. Diciannove pazienti rimanevano in trattamento, con 3 sospensioni di terapia dopo 3 anni. Undici pazienti hanno avuto progressione, 3 con malattia refrattaria primaria e 8 in seguito a risposte iniziali.
«Sei pazienti sono morti, 3 a causa della progressione della malattia e 3 per comorbilità non correlate», ha detto Ruan. Non sono state raggiunte la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la durata della risposta.
I tassi di PFS a 3 e 4 anni sono stati dell’80,3%. I tassi di sopravvivenza globale a 3 e 4 anni sono stati del 91,9% e del 83,0%.

 

Gli eventi avversi in fase precoce si riducono dopo l’induzione
Gli eventi avversi (AE) durante il mantenimento sono stati citopenie asintomatiche di grado 3-4, tra cui neutropenia (42%), trombocitopenia (5%) e anemia (3%). Gli AE di grado 1-2 includevano infezione delle vie respiratorie superiori (45%), infezione del tratto urinario (21%), sinusite (13%) e cellulite (11%), che sono stati gestiti in regime ambulatoriale.

Cinque pazienti hanno richiesto un breve ricovero per somministrazione di antibiotici per via endovenosa: 1 (3%) ha sviluppato neutropenia febbrile, 3 (8%) hanno avuto una polmonite e 1 (3%) ha avuto infezioni ricorrenti del tratto urinario.
«La gravità e la frequenza di questi AE sembra essere ridotta durante il mantenimento» ha rilevato Ruan. «Per esempio, i sintomi costituzionali o quelli infiammatori, che sono prevalenti durante l’induzione in fase precoce, generalmente migliorano».
Sono state osservate neoplasie secondarie in 6 pazienti, compresi 2 che hanno sviluppato un carcinoma a cellule squamose, 2 un melanoma in situ e 1 un carcinoma a cellule basali. Un carcinoma a cellule di Merkel si è sviluppato in un uomo di 86 anni dopo 18 mesi di terapia mentre a un uomo di 68 anni è stato diagnosticato un cancro al pancreas dopo 12 mesi di terapia.
I ricercatori hanno anche esaminato lo stato della MRD. Hanno identificato 10 pazienti trattati per almeno 3 anni e hanno scoperto che 8 di loro avevano una remissione MRD-negativa.

Il quadro delle citochine e delle chemochine linfocitarie
I ricercatori hanno inoltre ottenuto campioni di plasma al basale, inclusi C2D1 e C4D1 per misurare varie citochine (IFN-gamma, IL10, IL12p70, IL12, IL1-beta, IL2, IL4, IL6, IL8, TNF-alfa) e chemochine (MCP1, MCP4, eotassina, IP10, MDC, eotassina3, TARC, MIP1-alfa, MIP1-beta, IL8).

Rispetto al basale, i livelli di citochine a livello di C2D1 e C4D1 hanno mostrato una modulazione Th1/Th2, con aumento significativo di IFN-gamma e IL4, oltre a significative diminuzione di IL2, IL10 e TNF-alfa.
I livelli di chemochine hanno mostrato una riduzione uniforme di MCP1, MDC, MIP1-alfa e MIP1-beta, suggerendo uno switch da Th2 a Th1.
Le risposte al terzo mese erano correlate con i livelli più elevati di IL10 e IL2, entrambe citochine antitumorali, e livelli più bassi di MDC. Un AE di rash è risultato associato in modo significativo con aumentati livelli di IL2 a livello di C2D1 e C4D1.
«Speriamo che un’ulteriore valutazione di questo regime attivo possa essere condotta in uno studio di prima linea più ampio e randomizzato» ha concluso Ruan.

Linfoma di Hodgkin avanzato, brentuximab vedotin aggiunto alla chemio in prima linea batte la terapia standard

In pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato, un trattamento di prima linea con brentuximab vedotin più una chemioterapia costituita da doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all’attuale trattamento standard, riducendo del 23% il rischio di progressione, decesso o necessità di una terapia aggiuntiva.

È questo il risultato principale dello studio di fase III ECHELON-1, uno dei sei presentati in sessione plenaria ad Atlanta.
Lo studio, in cui si è confrontato l’uso di brentuximab vedotin aggiunto al regime AVD con la chemioterapia standard, costituita da doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (regime ABVD), è uscito in contemporanea online sul New England Journal of Medicine e sarà pubblicato sulla versione cartacea del giornale il 25 gennaio.

Standard di cura invariato da tempo
“I risultati dello studio rappresentano il primo sforzo riuscito in oltre 30 anni di migliorare gli outcome del trattamento di prima linea nei pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato senza aggravare la tossicità della chemioterapia a livelli inaccettabili” ha detto il primo autore del lavoro Joseph M. Connors, direttore clinico del British Columbia Cancer Agency Center for Lymphoid Cancer di Vancouver, in Canada.

Infatti, ha spiegato l’oncoematologo, “lo standard di cura nel trattamento del linfoma di Hodgkin non è cambiato negli ultimi decenni e c’è un bisogno insoddisfatto di regimi aggiuntivi per il trattamento di prima linea”.
Inoltre, ha aggiunto l’autore, “i regimi attualmente in uso comprendono la bleomicina, che è nota per essere associata a una tossicità polmonare imprevedibile e potenzialmente fatale”.
“Aumentare il tasso di risposta duratura con una terapia di prima linea che non contiene la bleomicina rappresenta un importante passo avanti per i pazienti con linfoma di Hodgkin” ha sottolineato Connors.

Lo studio ECHELON-1
Lo studio, che ha visto la partecipazione di ben 218 centri di 21 Paesi distribuiti in tutto il mondo, ha coinvolto 1334 pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio III o IV che non erano stati sottoposti in precedenza ad alcuna terapia e avevano un performance status ECOG pari a 2 o più basso. L’età del campione era compresa fra 18 e 83 anni, l’età media era di 36 anni e il 58% dei partecipanti era di sesso maschile.

I pazienti sono stati assegnati casualmente e in rapporto 1: 1 al trattamento con brentuximab vedotin 1,2 mg/kg più AVD (doxorubicina 25 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2, dacarbazina 375 mg/m2) o il regime ABVD (doxorubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 unità/m2, vinblastina 6 mg/m2, dacarbazina 375 mg/m2) endovena nei giorni 1 e 15 di cicli di 28 giorni, per un massimo di 6 cicli. I pazienti sono stati seguiti ogni 3 mesi per 36 mesi, poi ogni 6 mesi fino alla chiusura dello studio.
Alla fine della chemioterapia i partecipanti sono stati rivalutati con la TAC e la PET, quindi sono stati seguiti per valutare gli esiti del trattamento.
“L’aspetto unico del linfoma di Hodgkin è che si può avere una prima idea di come funziona il trattamento dopo due cicli, quando è possibile eseguire una PET” ha spiegato l’autore.
L’endpoint primario del trial era la PFS modificata, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la comparsa della progressione, il decesso o il riscontro di una risposta incompleta, seguito dalla successiva somministrazione di una terapia antitumorale, e valutata da una struttura di revisione indipendente. L’endpoint secondario chiave, invece, era la sopravvivenza globale (OS).

Miglioramento della PFS e anche di tutti gli endpoint secondari
Lo studio ha centrato il suo endpoint primario. Infatti, dopo un follow-up mediano di 24,9 mesi, la PFS modificata a 2 anni è risultata significativamente superiore nel braccio trattato con brentuximab vedotin più AVD rispetto al braccio di controllo, trattato con il regime ABVD: 82,1% contro 77,2%.

Gli eventi correlati alla PFS sono stati rispettivamente 117 contro 146, di cui 90 contro 102 rappresentati dalla progressione della malattia, 18 contro 22 dal decesso e 9 contro 22 dalla necessità di una terapia antitumorale aggiuntiva (la chemioterapia in 7 casi contro 15 e la radioterapia in 2 contro 7) a causa di una risposta incompleta al trattamento di prima linea.
“La differenza tra i due outcome alla valutazione dei 2 anni è appena inferiore al 5% e documenta che circa un quarto dei pazienti che altrimenti sarebbero andati incontro a un fallimento della terapia primaria sono stati trattati con successo con la nuova combinazione, riducendo ulteriormente la probabilità di andare incontro a una progressione della malattia refrattaria al trattamento” ha detto Connors.
Inoltre, nel gruppo trattato con brentuximab vedotin più AVD i pazienti che hanno dovuto fare la chemioterapia o una chemioterapia ad alte dosi e il trapianto sono stati il 33% in meno rispetto a quelli trattati con il regime ABVD.
L’analisi ad interim dell’OS ha evidenziato, per ora, una tendenza alla superiorità del regime contenente brentuximab vedotin rispetto al regime standard.
La stessa tendenza è stata mostrata anche da tutti gli altri endpoint secondari, il che, secondo gli autori, “rafforza ulteriormente la conclusione che la combinazione brentuximab vedotin più AVD rappresenta un trattamento di prima linea più efficace per il linfoma di Hodgkin avanzato rispetto al regime ABVD”.

Senza bleomicina, meno tossicità polmonare
Infine, ha riferito Connors, i profili di sicurezza sono risultati coerenti con quelli già noti dei singoli componenti dei regimi testati.

Le infezioni di grado ≥ 3 sono risultate più frequenti nel braccio trattato con brentuximab vedotin più AVD rispetto al braccio trattato con ABVD (18>% contro 10%).
La neutropenia si è manifestata rispettivamente nel 58% e 45% dei pazienti. Da notare che nel braccio sperimentale, l’incidenza della neutropenia febbrile è risultata più bassa tra gli 83 pazienti che erano stati sottoposti a una profilassi primaria con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) rispetto a quelli non l’avevano fatta (11% contro 21%).
La neuropatia periferica, invece, ha avuto un’incidenza rispettivamente del 67% contro 43%. “La buona notizia è che nel tempo questo effetto collaterale si risolve e, con un’adeguata riduzione della dose o variazione della schedula, la maggior parte dei pazienti guarisce” ha affermato Connors.
Un altro dato di notevole interesse è che la malattia polmonare interstiziale è risultata meno frequente e grave nei pazienti trattati con il regime sperimentale rispetto a quello standard (di grado ≥3: <1% contro 3%), come atteso sulla base dell’assenza della bleomicina nel primo caso.
“Questo studio mostra che l’aggiunta di brentuximab vedotin e l’eliminazione di bleomicina dalla terapia in prima linea nel regime sperimentale riduce l’incidenza della tossicità polmonare, migliorando l’efficacia, rispetto al trattamento con il regime ABVD” sottolineano Connors e i colleghi nella discussione.
Tra i decessi verificatisi durante il trattamento, 7 su 9 nel gruppo trattato con brentuximab vedotin sono risultati associati alla neutropenia e 11 su 13 nel gruppo trattato con il regime ABVD sono risultati associati a tossicità polmonare.

In conclusione
“I risultati dello studio ECHELON-1 sono particolarmente importanti considerando l’opportunità offerta dalla combinazione di brentuximab vedotin più AVD di somministrare ai pazienti anziani un trattamento di efficacia almeno equivalente a quella del regime ABVD, e di farlo in modo sicuro” scrivono gli autori nelle loro conclusioni.

I pazienti anziani con linfoma di Hodgkin avanzato, ricordano Connors e i colleghi, rappresentano un gruppo speciale, vista l’incidenza della malattia (circa il 20% di tutti i casi), l’efficacia inferiore del trattamento e la tossicità severa generalmente più alta in questa popolazione, in particolare la tossicità polmonare associata a bleomicina.
“Quando si sceglie il trattamento di prima linea, è importante considerare l’impatto nel corso della vita degli effetti avversi tardivi e a lungo termine derivanti dalla chemioterapia di salvataggio, dalla radioterapia e dal trapianto (tra cui infertilità, tossicità polmonare e cardiaca e tumori secondari)” sottolineano i ricercatori.
E sotto questo profilo, osservano infine Connors e il suo gruppo, nello studio ECHELON-1 il regime contenente brentuximab vedotin si è associato a una maggiore mielotossicità, che tuttavia ha dimostrato di poter essere ridotta attraverso una profilassi con G-CSF, e a una maggiore neurotossicità, che è risultata ampiamente reversibile, rispetto al regime ABVD, ma ha anche mostrato una tossicità polmonare sostanzialmente inferiore, a fronte di un’efficacia maggiore come trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato.

Prospettive future
Proprio sulla base dei risultati dello studio ECHELON-1, nell’ottobre 2017 la Food and drug administration (Fda) ha concesso a brentuximab vedotin in combinazione con la chemioterapia la designazione di terapia innovativa e rivoluzionaria per il trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato.

Brentuximab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 sviluppato da Takeda in collaborazione con Seattle Genetics. Quest’ultima ha depositato la domanda di approvazione di questa nuova indicazione all’Fda il primo novembre scorso, mentre Takeda ha iniziato le procedure di richiesta di via libera alle autorità regolatorie di sua pertinenza, partendo con la European medicines agency (Ema) il 29 novembre.
Seattle Genetics, nel suo comunicato, ha detto di essere intenzionata a rendere disponibile bentuximab vedotin più il regime AVD negli Stati Uniti nella prima metà del 2018.

Leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, venetoclax aggiunto a rituximab batte la chemio sulla sopravvivenza senza progressione
La combinazione dell’inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax con l’anticorpo anti-CD20 rituximab ha migliorato drasticamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a bendamustina più rituximab, riducendo dell’83% il rischio di progressione della malattia o decesso in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria.

Questo il risultato più eclatante dello studio di fase III MURANO, presentato ad Atlanta.

Miglioramento sostanziale della sopravvivenza libera da progressione
Dopo 2 anni, ha riferito John Seymour, del Peter MacCallum Cancer Center e del Royal Melbourne Hospital, i pazienti non in progressione erano l’84,9% nel gruppo trattato con venetoclax più rituximab contro il 36,3% nel gruppo trattato con il regime standard bendamustina più rituximab.

Inoltre, dopo 23,8 mesi di follow-up, la PFS mediana non è stata raggiunta nei pazienti assegnati alla combinazione venetoclax più rituximab, mentre è risultata di 17 mesi in quelli trattati con bendamustina più rituximab.
L’autore ha anche spiegato che il beneficio di PFS offerto dal regime contenente venetoclax si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi i gruppi ad alto e basso rischio.
“Questo è il primo studio randomizzato in cui si è confrontato uno dei nuovi farmaci mirati con un regime di chemoimmunoterapia standard in pazienti con leucemia linfatica cronica e il trial ha dimostrato la superiorità dell’approccio chemo-free” ha detto Seymour.
Inoltre, ha affermato il ricercatore, i risultati di MURANO “hanno le potenzialità per far diventare la combinazione venetoclax più rituximab una delle opzioni standard per la gestione dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria”.

Lo studio MURANO
Lo studio MURANO è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, e in aperto, al quale hanno preso parte 389 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria che avevano fatto in precedenza da una a tre linee di terapia, fra cui almeno un regime chemioterapico. Se erano già stati trattati con bendamustina, potevano essere ammessi solo se il trattamento con questo agente risaliva a non meno di 2 anni prima.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1 al trattamento con rituximab combinato con venetoclax oppure bendamustina. Rituximab è stato somministrato a un dosaggio pari a 375 mg/m2 il giorno 1 del ciclo 1, e poi a un dosaggio pari a 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Venetoclax è stato somministrato a un dosaggio pari a 400 mg per via orale una volta al giorno a partire dal ciclo 1, dal giorno 1 fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità intollerabile per un massimo di 2 anni. Tuttavia, il trattamento con l’inibitore di BCL-2 è iniziato con un ramp-up di 5 settimane, partendo con 20 mg/die per una settimana, per poi aumentare gradualmente fino ad arrivare a 400 mg/die. Bendamustina è stato somministrata, invece, a un dosaggio pari a 70 mg/m2 nei giorni 1 e 2 in ognuno dei 6 cicli.
Nel braccio trattato con venetoclax, l’età mediana era di 64,5 anni (range: 28-83 anni), il 27% dei pazienti (46 su 173) era portatore della delezione 17p, il 68% (123 su 180) aveva IGHV non mutate e il 25% era portatore di una mutazione di TP53. Centoundici pazienti avevano già fatto una terapia precedente, 57 ne avevano fatte due, due pazienti ne avevano fatte tre e quattro ne avevano fatte più di tre. I trattamenti precedenti comprendevano un agente alchilante (nel 93% dei casi), un analogo purinico (nell’81%), anticorpi anti-CD20 (nel 78%) e un inibitore del BCR (in cinque pazienti).
Nel braccio di controllo, l’età mediana era di 66 anni (range: 22-85 anni), il 27% dei pazienti era portatore della delezione 17p, il 68% (123 su 180) aveva IGHV non mutate e il 28% era portatore di una mutazione di TP53. Centodiciassette pazienti avevano già fatto una terapia precedente, 43 ne avevano fatte due, 34 ne avevano fatte tre e uno ne aveva fatte più di tre. Le terapie precedenti comprendevano un agente alchilante (nel 95% dei casi), un analogo purinico (nell’81%), un anticorpo anti-CD20 (nel 76%) e un inibitore del BCR (in tre pazienti).
La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari includevano la migliore risposta complessiva, la percentuale di riposta completa, la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), il tempo al trattamento successivo e lo stato della malattia minima residua (MRD).

Altri risultati positivi
Un comitato di revisori indipendenti ha appurato che il beneficio di PFS associato al regime contenente venetoclax era coerente con i risultati ottenuti dagli sperimentatori.

“La combinazione sperimentale ha ampiamente battuto quella standard anche sul fronte delle percentuali di risposta. Infatti, La percentuale di risposta complessiva, valutata dagli sperimentatori, è risultata del 93,3% con il regime contenente venetoclax contro 67,7% con quello di confronto, con una percentuale di risposta completa/risposta completa con recupero incompleto dell’emocromo pari rispettivamente al 26,8% contro 8,2%” ha osservato Seymour.
Anche la percentuale di pazienti con MRD negativa (meno di una cellula leucemica su 10.000 leucociti) in qualsiasi momento è risultata maggiore nel gruppo trattato con venetoclax: 83,5% contro 23,1%.
L’OS a 2 anni è risultata del 91,9% nel gruppo assegnato al trattamento sperimentale contro 86,6% in quello di confronto, ma l’OS mediana non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due gruppi e la valutazione dell’OS è tuttora in corso.

I dati di sicurezza
La sicurezza è stata valutata in tutti i 194 pazienti del braccio trattato con venetoclax e in 188 pazienti del braccio trattato con bendamustina. Tutti i pazienti trattati con venetoclax e il 98% di quelli trattati con bendamustina hanno manifestato almeno un evento avverso di grado 1.

Nel gruppo trattato con l’inibitore di BCL-2, gli eventi avversi di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 82% e quelli gravi un’incidenza del 46%. Inoltre, ci sono stati 10 decessi, dovuti in tre casi a polmonite e sepsi e in un caso ciascuno a insufficienza cardiaca, infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, cancro del colon-retto, stato epilettico e insufficienza respiratoria acuta.
Nel gruppo di confronto, gli eventi avversi di grado 3/4 si sono manifestati nel 70% dei pazienti e il 43% ha avuto eventi avversi gravi. Inoltre, ci sono stati 11 decessi, dovuti in due casi ciascuno a sepsi e cancro ai polmoni, e in un caso ciascuno a sepsi da Listeria, infezione da Scedosporium, linfoma, ictus emorragico, embolia polmonare, leucemia mieloide acuta e morte improvvisa.
Gli eventi avversi di grado 3/4 risultati più frequenti con venetoclax rispetto a bendamustina sono stati la neutropenia (58% contro 39%), la sindrome da lisi tumorale (3% contro 1%), l’iperglicemia (2% contro 0%) e l’ipogammaglobulinemia (2% contro 0%).
I pazienti trattati con bendamustina, invece, hanno presentato tassi superiori di anemia di grado 3/4 (14% contro 11%), trombocitopenia (10% contro 6%), neutropenia febbrile (10% contro 4%), polmonite (8% contro 5%), reazioni correlate all’infusione (5% contro 2%) e ipotensione (3% contro 0%).

Probabile impatto immediato
“Questi risultati suggeriscono che venetoclax dovrebbe sostituire la chemioterapia nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria e che la combinazione con rituximab è il modo preferito per utilizzare il farmaco” ha detto Seymour, aggiungendo che “ci sono anche prove di eradicazione della malattia rilevabile che aprono le porte alla prospettiva di una terapia di durata definita, non continuativa, in questo setting”.

Il moderatore della conferenza stampa in cui è stato presentato lo studio, Robert Brodsky, della John Hopkins University di Baltimora, ha detto di prevedere che i risultati dello studio MURANO avranno un impatto immediato. “Penso che questo studio cambi la pratica clinica” ha detto l’esperto.
“Nella leucemia linfatica cronica ci stiamo allontanando dalla chemioterapia” ha proseguito Brodsky. “Non daremo più farmaci come bendamustina o clorambucile perché molti di questi agenti hanno portato a leucemie secondarie, l’obiettivo ora è quello di dare le molecole meno tossiche e probabilmente vedremo arrivare ancora più regimi in cui si evitano gli agenti alchilanti”.

I passi per il futuro
Nel gennaio 2016, la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso alla combinazione di venetoclax e rituximab la designazione di terapia fortemente innovativa. Inoltre, i risultati di MURANO sono destinati a supportare la conversione dell’approvazione accelerata di venetoclax in monoterapia in approvazione completa per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica portatori della delezione 17p e già sottoposti ad almeno una terapia precedente.

La concessione dello status di terapia fortemente innovativa a venetoclax più rituximab si è basata su dati dello studio di fase Ib M13-365. In questo studio, il trattamento con la combinazione dei due agenti ha portato a una percentuale di risposta complessiva dell’86%, con risposte profonde e durature in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria.
Genentech (Roche) e AbbVie, le due società che stanno sviluppando venetoclax in collaborazione, hanno riferito in un comunicato stampa di voler sottoporre prossimamente i risultati dello studio MURANO all’agenzia Usa.

Linfoma diffuso a grandi cellule B, con le CART-cells tisagenilecleucel risposte durature nei pazienti recidivati/refrattari
Il trattamento con l’immunoterapia cellulare a base di CAR-T cells tisagenilecleucel (nota in precedenza come CTL019 e sviluppata da Novartis) ha permesso di ottenere una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 53,1% e risposte durature in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, altamente pretrattati.

Questi gli ultimi risultati, molto attesi, dello studio globale di fase II JULIET, presentati ad Atlanta.
Negli 81 pazienti sottoposti all’infusione, la percentuale di risposte complete è risultata del 39,5% e la percentuale di risposte parziali del 13,6%. In tutti gli 81 pazienti, al terzo mese la percentuale di risposta completa è risultata del 32% e quella di risposte parziali del 6%, mentre tra i 46 pazienti valutabili a 6 mesi, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 30% e 7%.
“Ciò che è importante non è la percentuale di risposta complessiva. Ciò che è importante è la percentuale di risposta a 3 mesi, perché la maggior parte di questi pazienti rimarrà in remissione per anni” ha detto l’autore principale dello studio Stephen Schuster, professore di ematologia/oncologia presso l’Abramson Cancer Center dell’Università della Pennsylvania (UPenn), presentando i risultati. “Tra i 6 e i 9 mesi c’è una stabilità del 95%” ha aggiunto l’autore.

I presupposti
“I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B in cui le terapie disponibili hanno fallito e che hanno una recidiva o una malattia primariamente resistente, hanno una prognosi molto sfavorevole” ha ricordato il ricercatore in conferenza stampa, aggiungendo che “le percentuali di risposta alle terapie esistenti e disponibili è di circa l’8% per la risposta completa e il 18% per la risposta parziale, ma queste tendono ad essere di breve durata, mentre la sopravvivenza mediana di questi pazienti è di circa 4 mesi.

Fino ad oggi, la chemioterapia di salvataggio rappresentava uno standard di cura per questi pazienti, e coloro che rispondevano venivano sottoposti al trapianto di cellule staminali.
“Su 100 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, solo la metà potrà essere sottoposta al trapianto e, di questi, solo la metà risponderà alla chemioterapia e potrà passare al trapianto” ha sottolineato Schuster. “Coloro che vengono trapiantati in una certa percentuale andranno incontro a una recidiva, per cui, alla fine, il trapianto è sì in grado di dare sopravvivenze a lungo termine, ma in pochissimi pazienti”.

Primo successo in fase III in uno studio monocentrico
Uno studio monocentrico di fase III sul tisagenlecleucel in linfomi CD19-positivi recidivati/refrattari condotto presso la UPenn ha evidenziato un ORR del 64% e una percentuale di risposta completa del 57%. Inoltre, tutti i pazienti con risposta completa rispondevano ancora dopo un follow-up mediano di 29 mesi.

“Ricordiamo che l’OS mediana per questo gruppo di pazienti è di circa 4 mesi, mentre i pazienti trattati nel nostro studio non avevano recidivato dopo un follow-up mediano di 29 mesi Questa terapia, quindi, ha chiaramente le potenzialità di soddisfare il bisogno finora non soddisfatto di trattamenti efficaci dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che non rispondono alle nostre attuali terapie ” ha proseguito Schuster.
Per estendere la generalizzabilità dei risultati, Schuster e i colleghi hanno avviato uno studio più ampio, JULIET appunto, che è il primo trial globale in cui si sia valutato l’impiego delle CAR T-cells in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Lo studio JULIET
JULIET è un trial multicentrico internazionale di fase II al quale hanno preso parte 27 centri di 10 Paesi distribuiti in quattro continenti. Al momento del cutoff dei dati, l’8 marzo 2017, erano stati arruolati 147 pazienti, 99 dei quali sottoposti a un’infusione con una singola dose di tisagenlecleucel (mediana 3,1 x 108 cellule; range: 0,1-6,0 x 108). Il 90% dei pazienti è stato sottoposto a una terapia ponte, i pazienti sono stati sottoposti a una ristadiazione prima dell’infusione e il 93% è stato sottoposto a una chemioterapia linfodepletante.

L’età mediana dei pazienti era di 56 anni (range: 22-76 anni) e il 77% del campione aveva una malattia in stadio III/IV al basale. Il 47% dei pazienti aveva fatto il trapianto autologo; inoltre, i pazienti avevano fatto in precedenza una mediana di 3 linee di terapia (range: 1-6), il 95% ne aveva fatte almeno 2 e il 51% 3 o più.

Risposte profonde e durature
Le percentuali di risposta sono risultate coerenti nei diversi sottogruppi prognostici, inclusi i pazienti sottoposti al trapianto autologo e quelli con linfoma ‘double hit’.

La durata mediana della risposta non è stata raggiunta e la probabilità di non avere recidive a 6 mesi dall’infusione è risultata del 73,5%.
Schuster si è detto convinto che, così come nello studio monocentrico condotto presso la UPenn, anche nello studio JULIET si vedranno remissioni durature, che si mantengono per anni, con una sola infusione di CAR T-cells.
Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta parziale, nessuno ha dovuto fare il trapianto allogenico o autologo.
Anche la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta e la probabilità di sopravvivenza a 6 mesi è risultata pari al 64,5%. Tra i pazienti che hanno risposto alla terapia, tisagenlecleucel è stato rilevato nel sangue periferico mediante PCR quantitativa per un periodo fino a 367 giorni.

I dati di sicurezza
L’incidenza degli eventi avversi di particolare interesse è stata valutata in 99 pazienti. Gli eventi avversi di particolare interesse frequenti sono stati la sindrome da rilascio di citochine (con un’incidenza complessiva del 58%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nell’8%), eventi neurologici (21%; di grado 3 nell’8% dei casi e di grado 4 nel 4%), citopenia prolungata (36%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nel 12%), infezioni (34%; di grado 3 nel 18% dei casi e di grado 4 nel 2%) e neutropenia febbrile (13%; di grado 3 nell’11% dei casi e di grado 4 nel 2%).

Non ci sono stati decessi dovuti a tisagenlecleucel, sindrome da rilascio di citochine o edema cerebrale. In 26 pazienti l’infusione è stata fatta in ambulatorio grazie al fatto che nel protocollo si è utilizzata una chemioterapia più leggera.
“Complessivamente, questi risultati confermano il beneficio duraturo di tisagenlecleucel già evidenziato nello studio monocentrico” ha rimarcato Schuster.
I primi risultati dello studio JULIET erano stati presentati in giugno a Lugano all’International Conference on Malignant Lymphoma. Dopo un follow-up mediano di 3,7 mesi, l’ORR in 51 pazienti era risultata del 59%, con una percentuale di risposte complete del 43% e una di risposte parziali del 16%.

Distribuzione globale fattibile con produzione centralizzata
Nelle sue considerazioni conclusive, il ricercatore ha anche osservato che lo studio internazionale ha dimostrato “la fattibilità della distribuzione globale di queste cellule utilizzando la leucaferesi crioconservata e una produzione centralizzata”, aggiungendo che “questa tecnologia è esportabile”. Inoltre, ha riferito che il tempo di produzione delle cellule T modificate (uno degli aspetti su cui si gioca la competizione con altri produttori di CAR T-cells, ndr) si è ridotto da 30 a 22 giorni, dimostrando che la tecnologia continua a migliorare.

Nell’agosto 2017, tisagenlecleucel, un’immunoterapia con CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento di bambini e adulti fino a 25 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B, prima terapia a base di CAR-T cells ad essere approvata non solo negli Stati Uniti, ma a livello mondiale.
Sulla base dei risultati dello studio JULIET, Novartis ha presentato sia all’agenzia statunitense sia a quella europea la domanda di ampliamento dell’indicazione di tisagenlecleucel, in modo da comprendere anche il trattamento dei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario non candidabili al trapianto autologo di cellule staminali e nell’aprile scorso l’Fda ha concesso a questa terapia cellulare la designazione di terapia rivoluzionaria e fortemente innovativa per questa popolazione di pazienti. L’azienda sarà pronta per la produzione su larga scala del prodotto nel 2018.

Linfoma cutaneo a cellule T, mogamulizumab ritarda la progressione nei pazienti già trattati

In pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, già trattati in precedenza, l’anticorpo monoclonale anti-CCR4 mogamulizumab ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo il rischio di progressione o decesso del 47% rispetto a vorinostat nello studio randomizzato di fase III MAVORIC, presentato ad Atlanta.
Alla fine di novembre, la Food and Drug Administration (Fda) ha concesso l’iter di revisione prioritaria alla domanda di via libera di mogamulizumab (sviluppato dalla giapponese Kyowa Hakko Kirin) per il trattamento dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, già trattati con almeno una terapia sistemica. Sulla base del Prescription Drug User Fee Act, l’Fda dovrebbe prendere una decisione finale sull’approvazione o meno dell’anticorpo entro il 4 giugno 2018.
“Questo è il primo report di uno studio randomizzato di fase III in cui si è valutata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come endpoint primario nel linfoma cutaneo a cellule T per confrontare una nuova terapia sistemica contro un agente approvato dall’Fda” ha detto l’autrice principale dello studio, Youn H. Kim, dello Stanford Cancer Institute, presentando i risultati al congresso.
Mogamulizumab è un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CCR4, che è sovraespresso sulle cellule T neoplastiche. In uno studio di fase I/II ha mostrato un profilo di sicurezza tollerabile, con una percentuale di risposta complessiva del 37%, e ha mostrato inoltre risultati di efficacia significativamente superiori rispetto a quelli di vorinostat nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T già trattati in precedenza.
Sulla base di questi presupposti è stato avviato lo studio MAVORIC, che ha coinvolto 372 pazienti con micosi fungoide o sindrome di Sézary (due sottotipi di linfoma cutaneo a cellule T) confermate istologicamente, in stadio da IB a IVB, già trattati senza successo con almeno una terapia sistemica. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con mogamulizumab 1 mg/kg a settimana per il primo ciclo di 4 settimane e successivamente ogni 2 settimane, oppure vorinostat 400 mg al giorno. I pazienti trattati con vorinostat in cui il tumore progrediva o il trattamento provocava una tossicità intollerabile potevano passare a mogamulizumab.
L’endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari chiave erano la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta e la qualità di vita.
Le caratteristiche dei pazienti erano simili nei due bracci, tra cui l’età (mediana: 63,5 anni contro 65 anni rispettivamente nei bracci mogamulizumab e vorinostat), il performance status ECOG pari a 0 o 1 (99% contro 100%) e la percentuale di pazienti con malattia in stadio III/IV (63,4% contro 61,3%). Inoltre, in entrambi i bracci i pazienti avevano fatto una mediana di tre terapie sistemiche precedenti.
Il livello di espressione di CCR4 non rientrava fra i criteri di inclusione nello studio.
La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è risultata di 7,7 mesi nel braccio trattato con mogamulizumab contro 3,1 mesi nel braccio trattato con vorinostat. La PFS mediana valutata da revisori indipendenti, invece, è risultata rispettivamente di 6,7 mesi contro 3,8 mesi e il beneficio sul fronte della PFS offerto da mogamulizumab è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti da protocollo, indipendentemente dal tipo e dallo stadio della malattia.
L’ORR nella popolazione complessiva è risultata del 28% con mogamulizumab contro 4,8% con vorinostat. Nei pazienti con micosi fungoide l’ORR è risultata rispettivamente del 21% contro 7,1% e in quelli con sindrome di Sézary rispettivamente del 37% contro 2,3%. Inoltre, mogamulizumab ha migliorato l’ORR anche nei pazienti con malattia in stadio III (22,7% contro 0) e in quelli con malattia in stadio IV (rispettivamente, 36,5% contro 3,1%). Tra i pazienti assegnati a vorinostat che sono passati al trattamento con mogamulizumab l’ORR è risultata del 30,1%.
“Queste sono risposte composite globali confermate di tutti i comparti – pelle, linfonodi, sangue, ecc. – tutti integrati in questi criteri di risposta. Non sono solo le risposte cutanee” ha specificato la Kim.
Sul fronte della sicurezza, nei pazienti trattati con mogamulizumab durante il trattamento si sono manifestati eventi avversi di grado 1/2 nel 54,9% dei casi ed eventi avversi di grado 3/5 nel 42,4%.
Gli eventi avversi manifestatisi durante il trattamento in oltre il 20% dei pazienti e risultati più comuni con mogamulizumab rispetto a vorinostat sono stati le reazioni correlate all’infusione (33,2% contro 0,5%) e le eruzioni cutanee dovute ai farmaci (23,9% contro 0,5%).
Gli eventi avversi risultati più comuni con vorinostat rispetto a mogamulizumab sono stati, invece, la diarrea (61,8% contro 23,4%), la nausea (42,5% contro 15,2%), la trombocitopenia (30,6% contro 11,4%), la disgeusia (29,0% contro 3,3%) e l’aumento della creatinina ematica (28% contro 3,3%).
La Kim ha poi riferito che “gli outcome riferiti dal paziente (Skindex-29 e FACT-G) hanno mostrato un miglioramento significativo nel braccio trattato con mogamulizumab rispetto al braccio trattato con vorinostat”.
“Siamo molto entusiasti e speriamo che questo farmaco sarà approvato dall’Fda all’inizio del prossimo anno, aggiungendosi cosi alle opzioni ad oggi limitate che abbiamo a disposizione per curare i nostri pazienti con linfoma cutaneo a cellule T” ha concluso la Kim.

Leucemia linfatica cronica, ibrutinib e venetoclax

Il trattamento con la combinazione dell’inibitore del BCR ibrutinib e dell’inibitore della proteina anti-apoptotica BCL2 venetoclax si è tradotto in una percentuale di risposta completa o risposta completa con recupero ematologico incompleto del 47% in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria nello studio TAP CLARITY, presentato ad Atlanta. La combinazione è risultata anche ben tollerata.
I 38 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia hanno mostrato tutti almeno una risposta parziale alla combinazione di ibrutinib e venetoclax (percentuale di risposta obiettiva del 100%). Di questi pazienti, il 37% è risultato negativo per la malattia minima residua (MRD) nel sangue periferico dopo 8 mesi dall’inizio del trattamento e il 32% è risultato MRD-negativo nel midollo osseo. La biopsia midollare era normale nell’84% dei pazienti.
“Questi risultati iniziali sono davvero impressionanti in una popolazione di pazienti nei quali le precedenti terapie hanno fallito” ha affermato l’autore principale dello studio, Peter Hillmen, del Leeds Institute of Cancer and Pathology, nel Regno Unito. “Abbiamo dimostrato che i due farmaci possono essere somministrati in combinazione senza un’evidente tossicità aggiuntiva e il fatto di non aver individuato la presenza della malattia con gli strumenti più sensibili che abbiamo è un ottimo segnale che questa combinazione si sta dimostrando un trattamento efficace”.
Lo studio ha coinvolto 54 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata refrattaria. I partecipanti avevano un’età mediana di 64 anni (range: 31-84 anni) e la maggior parte (69%) era di sesso maschile. 8% dei pazienti aveva una malattia bulky, definita come la presenza di linfonodi di dimensioni superiori o uguali a 5 cm. Il performance status ECOG era pari a 0 nel 59% dei casi, 1 nel 33%, 2 nel 6% e non era noto nel 2%. Inoltre, 20% dei pazienti presentava la delezione 17p e 25% la delezione 11q senza la delezione 17p.
Il numero mediano di terapie effettuate in precedenza dai pazienti era pari a 1 (range: 1-6) e nella maggior parte dei casi (81%) la terapia precedente era rappresentata dal regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) o dal regime BR (bendamustina e rituximab). 44% dei pazienti aveva recidivato entro 3 anni dal trattamento con uno di questi due regimi, mentre il 20% dei pazienti era stato trattato con idelalisib.
Venetoclax è stato somministrato a un dosaggio pari a 400 mg/die, mentre ibrutinib a un dosaggio pari a 420 mg/die. Ibrutinib è stato somministrato da solo per le prime 2 settimane dello studio, dopodiché si è aggiunto venetoclax, partendo con un dosaggio inferiore, aumentato gradualmente fino a raggiungere il dosaggio pieno di 400 mg.
La durata del trattamento è stata personalizzata in base allo stato della MRD. Se il midollo osseo dopo 8 mesi era MRD-negativo (con meno dello 0,01% di cellule leucemiche presenti), il trattamento veniva interrotto dopo 14 mesi; se lo era dopo 14 mesi, il trattamento veniva interrotto dopo 26 mesi. Se i pazienti erano ancora MRD-positivi dopo 26 mesi, continuavano il trattamento con ibrutinib in monoterapia.
Complessivamente 15 pazienti (39%) hanno avuto una risposta completa e tre (8%) una risposta completa con recupero ematologico incompleto, mentre i pazienti rimanenti hanno avuto una risposta parziale (53%).
Nei pazienti che hanno recidivato meno di 36 mesi dopo essere stati trattati con il regime FCR o BR, i pazienti MRD-negativi nel sangue periferico e nel midollo osseo sono risultati rispettivamente 52% e 41%, mentre la biopsia era normale nel 94% dei casi. In questo gruppo si sono osservate 9 risposte complete (53%), due risposte complete con recupero ematologico incompleto (12%) e sei risposte parziali (35%).
Il 71% di pazienti trattati con idelalisib è risultato MRD-negativo nel sangue periferico e il 43% MRD-negativo nel midollo osseo; tre pazienti (43%) hanno mostrato una risposta completa e i rimanenti una risposta parziale.
L’evento avverso più comune di interesse è stato rappresentato dalla comparsa di lividi (in 33 pazienti), risultati associati a ibrutinib. La maggior parte di questi eventi è stata di grado 1. Inoltre, sono stati registrati 16 casi di neutropenia di grado 3 e 25 casi totali di neutropenia. Altri eventi avversi sono stati l’emorragia sub-congiuntivale (in tre pazienti) e disturbi respiratori, toracici e mediastinici (in un paziente).
Un partecipante ha sviluppato una sindrome da lisi tumorale con un dosaggio iniziale di venetoclax 200 mg. Il trattamento è stato ritardato fino a quando questo evento avverso si è risolto e quindi è stato ripreso rapidamente senza che il problema si ripresentasse. Nel protocollo del trial si raccomandava agli sperimentatori somministrazione, in concomitanza con i trattamenti sperimentali, del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), per mantenere la conta dei neutrofili superiore a 1 x 109/l e sette pazienti, complessivamente, sono stati sottoposti a questo trattamento.
“Non abbiamo visto alcun aumento dei casi di sindrome da lisi tumorale con la combinazione dei due agenti rispetto a quello che ci aspettiamo di vedere con venetoclax in monoterapia” ha detto Hillmen. “Gli effetti collaterali prevedibili sono stati quasi tutti di grado lieve e i più comuni sono stati quelli gastrointestinali e la neutropenia”.
La combinazione di ibrutinib e venetoclax è attualmente al vaglio degli sperimentatori nello studio di fase III FLAIR, che sta attualmente arruolando pazienti e nel quale la combinazione viene confrontata con il solo ibrutinib o il regime FCR.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi, daratumumab aggiunto al regime VMP ritarda la progressione nei pazienti non idonei al trapianto

L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a un regime standard per il trattamento del mieloma multiplo, quello formato da bortezomib, melfalan e prednisone (regime VMP), ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e dimezzato il rischio di progressione o decesso rispetto al solo regime VMP in pazienti di nuova diagnosi non candidabili al trapianto nello studio di fase III ALCYONE.
I risultati del trial sono stati appena presentati ad Atlanta.

Rischio di progressione e morte dimezzato

La PFS a 18 mesi è risultata del 71,6% con il regime contenente daratumumab e 50,2% con il solo regime VMP.
L’aggiunta dell’anticorpo anti-CD38 ha portato a miglioramenti marcati anche delle percentuali di risposta, ma anche a un aumento del tasso di infezioni di grado 3/4.
“I risultati di ALCYONE supportano fortemente la validità di daratumumab più VMP come standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non possono essere sottoposti al trapianto” ha detto la prima firmataria del lavoro Maria-Victoria Mateos, a capo della Myeloma Unit presso l’Hospital Universitario de Salamanca, in Spagna, presentando i risultati.
“Daratumumab più VMP ha ridotto il rischio di progressione o morte e ha indotto risposte significativamente più profonde nei pazienti; inoltre, non sono emerse nuove problematiche di sicurezza tranne che un aumento degli episodi infettivi, che, tuttavia, si sono risolti” ha aggiunto l’autrice.

Lo studio ALCYONE
Lo studio ALCYONE è un ampio studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in aperto, che ha coinvolto 706 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, arruolati presso 162 centri di 25 Paesi distribuiti fra Nord- e Sudamerica, Europa e la Regione Asia-Pacifico.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con VMP da solo o in combinazione con daratumumab. Bortezomib è stato somministrato a un dosaggio pari a 1,3 mg/m2 per via sottocutanea due volte a settimana nel ciclo 1 e una volta a settimana per i cicli dal 2 al 9; melfalan a un dosaggio pari a 9 mg/m2 nei giorni da 1 a 4 e prednisone a un dosaggio pari a 60 mg/m2 nei giorni 1-4. Daratumumab è stato aggiunto a un dosaggio pari a 16 mg/kg ev una volta la prima settimana e poi ogni 3 settimane nei cicli dal 2 al 9. Nel braccio sperimentale, dopo il mese 9, il trattamento con daratumumab è stato continuato ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia.
Per poter partecipare allo studio, i pazienti, oltre che non essere candidabili al trapianto, dovevano avere un performance status ECOG compreso fra 0 e 2, avere un’adeguata funzionalità renale e non avere una neuropatia periferica di grado superiore al 2.
Le caratteristiche di base erano simili nei due gruppi di pazienti. Nel braccio trattato con daratumumab, l’età mediana era di 71 anni e il 30% dei pazienti aveva un’età ≥ 75 anni. Il 22% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 52% pari a 1 e il 26% pari a 2. Il 10% dei pazienti aveva un mieloma multiplo a catene leggere, mentre il rimanente aveva un mieloma IgG (64%) o IgA (21%). Inoltre, il 41% dei pazienti era in stadio III dell’International Staging System (ISS) e il 40% in stadio II; il 17% dei pazienti aveva un profilo citogenetico ad alto rischio.

PFS migliorata in tutti i sottogruppi e risposte più profonde

Con un follow-up di 18 mesi, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con il regime contenente daratumumab ed è risultata di 18,1 mesi nel braccio trattato con il regime VPM.
Alla valutazione di 12 mesi, 87% dei pazienti del gruppo trattato con daratumumab era ancora vivo e senza segni di progressione contro il 76% nel gruppo di controllo. Inoltre, ha riferito la Mateos, l’aggiunta di daratumumab ha migliorato la PFS in modo coerente nei diversi sottogruppi, compreso quello degli over 75 e quelli dei pazientj con prognosi sfavorevole (in stadio III dell’ISS, con danno renale o con profilo citogenetico ad alto rischio), anche se l’HR è risultato più alto nei pazienti con profilo citogenetico ad alto rischio rispetto ai pazienti a rischio standard.
La percentuale di risposta obiettiva (ORR) ottenuta con il regime contenente l’anticorpo è risultata del 90,9% contro 73,9% con il solo regime VMP e la percentuale di risposta completa o migliore è risultata del 42,6% contro 24,4%, mentre quella di risposta parziale molto buona o migliore rispettivamente del 71% contro 50%. La durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con daratumumab ed è risultata di 21,3 mesi in quello di controllo.
Inoltre, i pazienti risultati negativi per la malattia residua minima (MRD) sono risultati tre volte più numerosi nel braccio trattato con l’anticorpo rispetto a quello trattato con il solo VMP: 22,3% contro 6,2%. I pazienti con malattia MRD-negativa hanno mostrato un rischio di progressione della malattia o decesso inferiore rispetto ai pazienti MRD-positivi, indipendentemente dal trattamento utilizzato, ha osservato la Mateos.
Al momento dell’analisi dei dati, c’erano stati 45 decessi nel gruppo trattato con daratumumab e 48 nel gruppo di confronto e 87% dei pazienti era ancora vivo in entrambi i gruppi. Il follow-up per valutare la sopravvivenza a lungo termine è tuttora in corso.

Nessun nuovo segnale sul fronte sicurezza

L’aggiunta di daratumumab al regime VMP non si è associata a nessuna problematica nuova inerente la sicurezza. Gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 risultati più comuni con il regime contenente l’anticorpo rispetto al solo VMP sono stati la neutropenia (39,9% contro 38,7%), la trombocitopenia (37,6% contro 34,4%) e l’anemia (19,8% contro 15,9%), mentre quelli non ematologici di grado 3/4 risultati più frequenti nel gruppo daratumumab rispetto al gruppo VMP sono stati rispettivamente la neuropatia sensoriale periferica (1% contro 4%), la diarrea (3% ciascuno) e la polmonite (11% contro 4%). Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 27,7% dei pazienti nel gruppo trattato con l’anticorpo.
Le infezioni di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 23,1% con daratumumab contro 14,7% con il solo VMP e le infezioni hanno portato all’interruzione del trattamento rispettivamente 1,4% dei pazienti contro 0,9%.
“Il trattamento è risultato molto ben tollerato, le reazioni all’infusione si sono verificate durante il primo ciclo e di norma sono state di grado lieve, 1 o 2″ ha detto in conferenza stampa l’autore senior dello studio, Jesus F. San-Miguel, direttore medico della Clinica Universidad de Navarra di Pamplona. “Nel braccio trattato con daratumumab abbiamo osservato un’incidenza leggermente superiore di infezioni e polmoniti, ma pochi pazienti hanno interrotto il trattamento e solo uno in ciascun braccio lo ha sospeso a causa di una polmonite” ha aggiunto l’oncoematologo.
Eventi avversi gravi si sono verificati nel 41,6% dei pazienti trattati con daratumumab e nel 32,5% di quelli trattati con il solo VMP e hanno portato a interrompere il trattamento rispettivamente per il 4,9% e il 9% dei pazienti.

Nuovo standard di cura? Negli USA probabilmente no

“Gli anticorpi monoclonali come daratumumab sono già stati approvati per il trattamento dei pazienti recidivati; in questo studio abbiamo dimostrato che i benefici si estendono anche ai pazienti di nuova diagnosi” ha osservato San-Miguel, aggiungendo che ci sono diversi altri studi in cui si sta testando daratumumab in prima linea, per stabilire, per tutti, un nuovo standard di cura con un anticorpo monoclonale in questo setting.
Tuttavia, non tutti gli esperti presenti si sono detti d’accordo sul fatto che daratumumab più VMP debba diventare un nuovo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo non candidabili al trapianto. “Sebbene i risultati siano impressionanti, è improbabile che facciano la differenza negli Stati Uniti e nel Nord America, dove lo standard of care varia con l’età del paziente, e spesso i pazienti giovani vengono inviati al trapianto” ha dichiarato, per esempio Robert A. Brodsky, della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, moderatore della conferenza stampa in cui lo studio è stato presentato ai giornalisti.
“Questo studio ha poche probabilità di cambiare la pratica clinica negli Statu Uniti. Quello del trattamento del mieloma multiplo è uno scenario in evoluzione perché ci sono molti nuovi farmaci, e la domanda è se daratumumab utilizzato in prima linea potrà far cambiare lo standard di cura al di fuori dell’Europa e dell’America Latina” ha detto l’esperto, aggiungendo che “i regimi di trattamento dipendono anche dal centro e sono tutti regimi ragionevoli”.
A novembre 2016, la Food and Drug Administration ha approvato daratumumab in combinazione con lenalidomide e desametasone o bortezomib e desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato dopo almeno una terapia precedente. Sulla base dei dati dello studio ALCYONE, nel novembre scorso Janssen ha presentato all’agenzia Usa la domanda di registrazione per daratumumab in combinazione con VMP per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto.

Leucemia linfatica cronica, risultati promettenti in prima linea con ibrutinib più chemioimmunoterapia standard

In pazienti con leucemia linfatica cronica, l’aggiunta dell’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib a una chemoimmunoterapia standard, il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab), in prima linea, ha portato a una negatività della malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo nell’83% dei casi, in uno studio di fase II presentato ad Atlanta.
L’alta percentuale di negatività dell’MRD si è riscontrata in tutte le categorie di rischio e 13 pazienti sui 35 valutati (37%) hanno mostrato una risposta completa in aggiunta all’MRD-negatività 2 mesi dopo il trattamento con il regime FCR.
“La percentuale di negatività dell’MRD del midollo osseo è superiore a quella ottenuta con qualsiasi regime precedente di prima linea in tutti i gruppi di rischio” ha detto il primo autore dello studio, Matthew S. Davids, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, aggiungendo che le risposte si sono approfondite nel tempo sia nei pazienti con IGHV mutate sia in quelli con IGVH non mutate, “a suggerire che il mantenimento con ibrutinib offre un beneficio”.
Davids ha anche riferito che sono in corso studi di correlazione ed è in corso l’arruolamento di nuovi pazienti in una coorte di espansione nella quale si sta valutando la possibilità di interrompere la terapia nei pazienti con MRD negativa nel midollo osseo dopo 2 anni di mantenimento con ibrutinib.
Il regime FCR è in grado di portare a una sopravvivenza libera da malattia prolungata molti pazienti con leucemia linfatica cronica con IGHV mutate, mentre quelli con IGVH non mutate tipicamente hanno risposte meno durature. Inoltre, solo il 20% dei pazienti ottiene una risposta completa con MRD negativa.
In un precedente studio randomizzato su 800 pazienti, il regime FCR ha mostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo regime FC, associandosi a un’OS mediana di 86 mesi.
L’inibitore di BTK ibrutinib ha mostrato una tollerabilità e un’attività eccellenti come terapia di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica indipendentemente dai gruppi di rischio e dallo stato delle IGHV.
Inoltre, un precedente studio randomizzato ha mostrato un’associazione significativa tra lo stato della MRD del midollo osseo e l’OS, suggerendo che il raggiungimento della negatività della MRD è un prerequisito per la guarigione, ha spiegato Davids.
In una piccola casistica, ibrutinib somministrato in combinazione con la chemoimmunoterapia si è dimostrato attivo e ben tollerato in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati/refrattari. Tutti e tre i pazienti trattati con ibrutinib ed FCR (regime iFCR) hanno ottenuto risposte complete durature, due delle quali risultate associate alla negatività dell’MRD.
“Abbiamo ipotizzato che con il regime iFCR avremmo potuto aumentare la percentuale di risposte complete con MRD negativa nel midollo osseo. Il nostro obiettivo è aumentare il potenziale curativo del regime FCR per i pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’, compresi quelli con marcatori di malattia ad alto rischio” ha detto Davids.
L’autore e i colleghi hanno quindi avviato uno studio multicentrico di fase II, tuttora in corso, in cui si sta valutando il regime iFCR in pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’, non trattati in precedenza. L’endpoint primario del trial è la percentuale di risposta completa con negatività della MRD nel midollo osseo 2 mesi dopo il completamento del regime FCR, mentre gli endpoint secondari sono le percentuali di risposta, la PFS e la sicurezza e tollerabilità.
Il protocollo di trattamento è iniziato con una settimana di ibrutinib 420 mg/die, seguita dal trattamento con il regime iFCR, con dosi standard di FCR, per un massimo di 6 cicli. I partecipanti sono stati quindi sottoposti a una terapia di mantenimento con ibrutinib fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.
La risposta è stata valutata dopo tre cicli di iFCR, quindi 2 mesi dopo l’ultima somministrazione di FCR (per la valutazione dell’endpoint primario) e successivamente ogni 6 mesi.
L’età mediana dei 35 pazienti arruolati finora è di 55 anni. Nel complesso, quattro pazienti sono risultati portatori della delezione 17p, 9 della delezione 11q, sei della trisomia 12, 17 della delezione 13q e cinque hanno una genetica normale. Inoltre, due terzi dei pazienti hanno IGHV non mutate e il 60% dei pazienti aveva una malattia in stadio Rai III/IV al momento dell’arruolamento.
Tutti i 35 pazienti trattati con il regime iFCR hanno ottenuto una risposta obiettiva, per cui la percentuale di risposta obiettiva è risultata del 100%, e 14 pazienti (40%) hanno mostrato una risposta completa con o senza recupero ematologico al momento della valutazione dell’endpoint primario, percentuale che è salita al 63% come miglior risposta.
Il 37% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa con MRD negativa nel midollo osseo al momento della valutazione dell’endpoint primario, percentuale che è salita al massimo al 57% durante il mantenimento con ibrutinib post-FCR.
Il trattamento con il regime iFCR ha portato alla negatività dell’MRD nel midollo osseo 28 pazienti su 35 (77%) al momento della prima valutazione, percentuale che è aumentata fino a un massimo dell’83% (29 pazienti su 35) al momento della valutazione della migliore risposta.
Il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta è risultato di 95 giorni. Davids ha anche sottolineato che 20 pazienti su 22 (91%) che hanno ottenuto una risposta completa sono risultati anche MRD-negativi nel midollo osseo, così come 9 pazienti su 13 con risposte parziali.
I pazienti che hanno iniziato il mantenimento con ibrutinib dopo il regime FCR sono stati 31 e dopo un follow-up mediano di 21 mesi, nessun paziente è deceduto o ha mostrato una progressione della malattia.
La tossicità del regime iFCR è risultata coerente con le tossicità note di ibrutinib e del regime FCR, ha riferito Davids.
Le tossicità ematologiche di grado 3/4 sono state neutropenia (29%) e trombocitopenia (26%), mentre le tossicità non ematologiche di qualsiasi grado manifestatesi in oltre il 15% dei pazienti sono state nausea (71%), ecchimosi (43%), rash (43%), affaticamento (37%) e diarrea di grado 1 (26%).
Sulla base dei risultati iniziali promettenti, gli sperimentatori hanno avviato uno studio di espansione con 50 pazienti e sulla base dei risultati presentati ad Atlanta hanno fatto diverse modifiche al protocollo. I pazienti con MRD negativa nel midollo osseo interromperanno il trattamento dopo 2 anni di mantenimento con ibrutinib, quelli che torneranno ad essere MRD-positivi dopo la sospensione riprenderanno il trattamento con l’inibitore e i pazienti con la delezione 17p saranno esclusi.
L’arruolamento in questo nuovo studio è iniziato in aprile, e da allora sono stati inseriti 30 pazienti. Cinque pazienti hanno scelto di sospendere ibrutinib, ma nessuno è recidivato.

Linfoma a cellule mantellari, acalabrutinib molto efficace nei pazienti refrattari

Il trattamento con il nuovo inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) acalabrutinib si è associato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell’81%, con una percentuale di risposta completa del 40% in pazienti con linfoma a cellule mantellari refrattari che hanno partecipato allo studio di fase II ACE-LY-004. I risultati del trial sono stati appena presentati ad Atlanta.
La durata mediana della risposta, uno degli endpoint secondari del trial, non è stata raggiunta e il 72% dei pazienti stava ancora rispondendo al trattamento dopo 12 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi è risultata 67%, mentre la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è 87%. La PFS e l’OS mediana non erano ancora state raggiunte al momento dell’analisi.
“Acalabrutinib ha dimostrato un’efficacia notevole e un profilo di sicurezza differenziato, fornendo così un’opzione terapeutica alternativa per i pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivati/refrattari” ha detto il primo autore del lavoro, Michael Wang, dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, presentando i dati.
“I profili farmacocinetici e di selettività di acalabrutinib consentono la somministrazione due volte al giorno con effetti off-target minimi, ottenendo nel contempo un’inibizione della BTK quasi completa e continua nel tempo” ha proseguito Wang.
Lo studio ACE-LY-004 è un trial multicentrico internazionale di fase II a braccio singolo, che ha coinvolto 124 pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato/refrattario, arruolati in 9 Paesi. Acalabrutinib è stato somministrato per os a un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia.
La maggior parte dei pazienti (44%) era a rischio intermedio secondo il MIPI score, il 93% aveva un ECOG performance status ≤1, il 37% aveva linfonodi di dimensioni non inferiori ai 5 cm, l’8% linfonodi di dimensioni non inferiori a 10 cm e il 73% aveva un coinvolgimento extranodale.
L’età mediana dei pazienti era di 68 anni (range: 42-90 anni) e la maggior parte (80%) erano maschi. Il numero mediano di trattamenti già effettuati era pari a due (range: da uno a cinque) e, tra questi, nel 18% dei casi c’era il trapianto di cellule staminali. I soggetti già trattati in precedenza con un inibitore della BTK non potevano partecipare allo studio e il trattamento precedente a cui i partecipanti erano stati sottoposti più comunemente era rappresentato da rituximab in monoterapia o in combinazione.
Dopo un follow-up mediano di 15,2 mesi, il 56% dei pazienti stava ancora partecipando allo studio. Il tempo mediano di risposta iniziale è risultato di 1,9 mesi. L’ORR valutata da un comitato di revisori indipendenti è risultata dell’80%, con una percentuale sia di risposta completa sia di risposta parziale pari al 40%. Una riduzione della linfoadenopatia è stata riscontrata nel 94% dei pazienti.
L’ORR valutata dagli sperimentatori è risultata dell’81%, con una concordanza del 91% tra questa valutazione e quella dei revisori indipendenti in cieco e del 94% per quanto riguarda la valutazione della risposta completa.
Inoltre, nel complesso non sono state osservate differenze significative di efficacia nei diversi sottogruppi di pazienti analizzati nello studio.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati mal di testa (39%), diarrea (31%), affaticamento (28%), mialgia (21%), tosse (19%), nausea (18%) e piressia (14%). Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3, invece, sono stati neutropenia (11%), anemia (9%) e polmonite (5%). Il 6% dei pazienti ha richiesto interruzioni della somministrazione di acalabrutinib a causa di eventi avversi, mentre il 31% ha dovuto interrompere il trattamento a causa della progressione della malattia.
Gli eventi avversi gravi associati al farmaco sono risultati la polmonite (4%), l’anemia (3%), il deterioramento dello stato di salute (2%), la sepsi (2%), la sindrome da lisi tumorale (2%) e il vomito (2%). In un paziente con una storia di ulcera gastrointestinale c’è stata un’emorragia gastrointestinale di grado 3. Inoltre, si è avuto un caso di stenosi aortica di grado 5, non ritenuta, tuttavia, correlata al trattamento.
“Gli eventi avversi più comuni sono stati per lo più di grado 1 o di grado 2 e ci sono state poche interruzioni dovute agli eventi avversi, Inoltre, non ci sono stati episodi di fibrillazione atriale (un noto evento avverso di ibrutinib, l’inibitore di BTK di prima generazione) e l’incidenza delle emorragie di grado ≥3 è stata bassa” ha detto Wang.
“Nei pazienti con linfoma mantellare recidivato/refrattario, il trattamento con acalabrutinib in monoterapia ha portato a un’alta percentuale di risposta obiettiva e risposta completa, con risposte durature e clinicamente significative” scrivono Wang e colleghi nelle conclusioni del loro abstract.
Inoltre, aggiungono, acalabrutinib ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, caratterizzato da una bassa frequenza e gravità degli eventi avversi e da poche interruzioni dovute agli eventi avversi.
“Dato questo profilo rischio-beneficio favorevole, acalabrutinib rappresenta un’opzione terapeutica promettente per i pazienti con linfoma mantellare recidivato/refrattario” concludono gli autori.
Acalabrutinib è stato approvato alla fine di ottobre 2017 dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule mantellari già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia. L’approvazione è arrivata diversi mesi prima del previsto, ai sensi del Prescription Drug User Fee Act e a seguito della concessione da parte dell’agenzia dello status di terapia fortemente innovativa per il linfoma a cellule mantellari.
Intanto lo sviluppo del farmaco prosegue. Acalabrutinib è attualmente in fase di valutazione nello studio di fase III ACE-LY-308 in combinazione con bendamustina e rituximab e confrontato con i soli bendamustina e rituximab (più un placebo) in pazienti con linfoma a cellule mantellari non trattati in precedenza.

Linfoma non-Hodgkin refrattario, studio ZUMA-1: risposte alle CAR T-cells axi-cel si mantengono nel tempo

I pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario e aggressivo sottoposti a una singola infusione delle CAR T-cells anti CD19 axi-cel (axicabtagene ciloleucel, note in precedenza come KTE-019 e sviluppato da Kite, poi acquisita da Gilead) hanno mantenuto una percentuale di remissione completa del 40% dopo un follow-up mediano di 15,4 mesi nello studio chiave ZUMA-1.
I risultati aggiornati del trial, molto attesi, sono appena stati presentati ad Atlanta, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Risposte iniziali persistenti nel tempo

Nell’ultima valutazione effettuata, il 42% dei pazienti trattati con axi-cel era ancora vivo e senza segni di progressione e il 56% era ancora in vita. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 18 mesi è risultata del 41% e la sopravvivenza globale (OS) a 18 mesi del 52%. Al momento dell’analisi, la durata mediana della risposta nei pazienti che avevano raggiunto una risposta completa non era ancora stata raggiunta.
“Il follow-up a lungo termine dello studio ZUMA-1 conferma che queste risposte possono essere durature e le risposte ancora in corso dopo 24 mesi dall’infusione suggeriscono che le recidive tardive sono rare. I pazienti in remissione a 6 mesi tendono a rimanere in remissione ” ha affermato l’autore dello studio principale, Sattva S. Neelapu, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.
“Con le terapie esistenti, la sopravvivenza mediana dei pazienti con linfoma aggressivo refrattario è di soli 6 mesi. Qui, vediamo che più della metà dei pazienti è ancora viva più di un anno dopo il trattamento” ha aggiunto il professore.
“Questo è ciò che tutti si chiedevano, se le impressionanti risposte iniziali si sarebbero mantenute nel tempo, e quanto sarebbero risultate durature” ha commentato David Maloney, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, non coinvolto nello studio.
“I nuovi risultati mostrano risposte complete in circa la metà dei pazienti e mostrano che nella maggior parte dei casi queste risposte vengono mantenute nel lungo termine” ha proseguito l’esperto, il quale ha anche sottolineato che se le risposte osservate a 3 mesi si mantengono fino ai 6 mesi, sembra che si mantengano anche successivamente.

Analisi aggiornata

Nell’analisi aggiornata sono stati valutati 108 pazienti, di cui 101 provenienti dalla porzione di fase II dello studio e 7 da quella di fase I. Nella fase II, i pazienti sono stati arruolati in due coorti, una costituita da pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e una da 24 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino, linfoma a cellule B di alto grado e linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare.
Prima dell’infusione di axi-cel, i partecipanti sono stati sottoposti a un condizionamento con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (500 mg/m2) per 3 giorni. Axi-cel è stato somministrato mediante una singola infusione di cellule T autologhe modificate a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR-positive/kg. La produzione delle CAR T-cells ha avuto una percentuale di successo del 99% e il 91% dei pazienti è stato sottoposto all’infusione delle cellule T modificate.
L’età mediana dei 108 pazienti analizzati era di 58 anni (range: 23-76) e il 25% aveva non meno di 65 anni. Tutti i pazienti avevano una malattia chemiorefrattaria e il 70% aveva già fatto almeno tre terapie. Il 44% aveva un punteggio IPI pari a 3 o 4 e l’83% aveva una malattia in stadio III/IV. Complessivamente, il 74% dei pazienti era risultato refrattario alla seconda linea di terapia o a una linea successiva e il 65% aveva mostrato come migliore risposta al trattamento precedente una progressione della malattia; inoltre, il 23% aveva recidivato dopo un precedente trapianto autologo di cellule staminali.
Nei 108 pazienti in cui si è analizzata la migliore risposta raggiunta, la percentuale di risposta obiettiva (ORR) ottenuta con axi-cel è risultata dell’82%, con una percentuale di risposta completa del 58%.
Nella coorte in corso, dopo 15,4 mesi, l’ORR è risultata del 42%, con una percentuale di risposta completa del 40%. “Il rischio di ricaduta negli ultimi 6-12 mesi è estremamente basso: oltre 4 pazienti su 10 rimangono in remissione e il 40% non mostra segni di tumore. Sono dati davvero impressionanti” ha commentato Maloney.

Plateau nelle curve di sopravvivenza

“Si tratta di pazienti in cui il trapianto autologo non ha funzionato o non idonei al trapianto a causa di una malattia refrattaria, e vedere qualsiasi tipo di plateau nelle curve di sopravvivenza a un anno o un anno e mezzo è impressionante. È che si stava aspettando in quest’ambito e questi dati serviranno da punto di riferimento per altri prodotti ” ha aggiunto l’esperto.
Nei 101 pazienti della fase II, l’ORR in corso è risultata del 44% e la percentuale di risposta completa del 39%. Il tempo mediano di conversione da una risposta parziale a una risposta completa è risultato di 54 giorni (range: 49-424).
La durata mediana della risposta è risultata di 11,1 mesi. Il 43% dei pazienti della coorte di fase I era in risposta completa dopo 24 mesi e la durata mediana della risposta parziale è stata di 1,9 mesi.
La PFS mediana è risultata di 5,8 mesi, con una PFS a 12 mesi del 44%, mentre l’OS mediana non è ancora stata raggiunta, con un’OS a 12 mesi del 59%.
“La curva di sopravvivenza globale mostra un plateau a 16 mesi e la sopravvivenza globale mediana non è ancora stata raggiunta. Inoltre, abbiamo osservato risposte durature sia in presenza sia in assenza di CAR T-cells persistenti rilevabili” ha affermato Neelapu.

Profilo di sicurezza e tollerabilità confermato

Sul fronte sicurezza e
tollerabilità, l’autore ha riferito che non ci sono stati nuovi casi di sindrome da rilascio di citochine, neurotossicità o eventi avversi di grado 5 dopo la valutazione primaria. Nell’insieme delle due coorti, il 97% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado ≥ 3 e il 46% dei pazienti eventi avversi gravi di grado ≥3. Alla valutazione di 15,4 mesi, la sindrome da rilascio di citochine di grado ≥ 3 ha mostrato un’incidenza del 12% e nel 31% dei pazienti è stata osservata neurotossicità di grado ≥ 3. Inoltre, il 4% dei pazienti ha manifestato un evento avverso di grado 5.
La maggior parte dei pazienti ha mostrato aplasia delle cellule B e ipogammaglobulinemia,. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati la neutropenia (con un’incidenza del 79%), l’anemia (45%) e la trombocitopenia (40%). Le infezioni sono state gli eventi gravi più comuni di nuova insorgenza nell’ultima analisi e si sono sviluppate in 8 pazienti.
“Gli eventi avversi a insorgenza tardiva sono stati principalmente le infezioni e sono stati gestibili” ha affermato Neelapu, aggiungendo che “non sono stati osservati episodi neurologici o di sindrome da rilascio di citochine a insorgenza tardiva causati dalle CAR T-cells e non sono stati osservati alcun retrovirus replicazione-competente né mutagenesi inserzionale”.

Axi-cell già approvato dall’FDA

Nell’ottobre 2017, sulla base dei risultati dello studio ZUMA-1 la Food and Drug Administration ha dato il suo via libera ad axi-cel come trattamento per i pazienti adulti con linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario. Invece, l’Agenzia europea dei medicinali sta attualmente vagliando una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per axi-cel come trattamento per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e dovrebbe decidere in merito nella prima metà del 2018.
Al congresso americano sono stati presentati anche i dati dello studio JULIET, in cui si è valutato un altro prodotto, tisagenlecleucel (CAR T-cells anti CD19 sviluppate da Novartis) per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Sfida economica

Tuttavia, rimarcano gli esperti, queste approvazioni rappresentano una sfida anche economica a causa dell’elevato costo di queste cure, sfida che diventerà sempre maggiore man mano che le indicazioni di queste terapie aumenteranno. Si impone, dunque, lo sviluppo di politiche volte a garantire l’accesso a questi trattamenti potenzialmente curativi per i pazienti che potrebbero beneficiarne.
Al congresso, in una sessione speciale sulle CAR T-cells si sono discussi, tra l’altro, anche gli aspetti economici dell’impiego di queste nuove terapie (475.000 dollari è il costo di axi-cel, 373.000 dollari quello di tisagenlecleucel), arrivando alla conclusione che la situazione attuale è “insostenibile”, anche perché non tutti i pazienti rispondono al trattamento.

Strategie allo studio per migliorare l’efficacia

Gli esperti spiegano che le ragioni di questa variabilità di risposta non sono pienamente comprese, ma si stanno studiando una serie di strategie per migliorare l’efficacia terapeutica delle CAR T-cells contro il linfoma.
Una di queste si focalizza sull’antigene bersaglio. Le due CAR T-cells già approvate e una terza ancora non approvata, sviluppata da Juno, sono tutte dirette contro l’antigene CD19 presente sulle cellule B.
Sembra che in alcuni pazienti il linfoma che persiste dopo il trattamento inizi ad esprimere altri antigeni, come CD20 e CD22. Pertanto, una delle possibilità è quella di trattare questi pazienti con altre CAR T-cells, dirette contro quell’altro antigene.
Inoltre, si è visto che le stesse cellule tumorali iniziano a rilasciare PD-L1, un componente di un checkpoint immunitario che può inibire la funzione delle CAR T-cells, per cui un’altra possibilità da esplorare è quella di trattare i pazienti con un inibitore di PD-L1 o dell’altro componente del checkpoint, cioè PD-1.
Un’analisi dei dati dello studio ZUMA ha evidenziato che circa un terzo dei pazienti mostrava una perdita dell’antigene CD19 sulle cellule del linfoma, mentre circa due terzi dei tumori mostravano evidenza di espressione di PD-L1.
I ricercatori stanno lavorando sodo per superare questi problemi, al fine di aumentare la percentuale di pazienti che continuano a rispondere al trattamento con le CAR T-cells e, quindi, a sopravvivere.

Mieloma multiplo, CAR T-cells bb2121 promettenti in pazienti fortemente pretrattati

Una singola infusione di un’immunoterapia cellulare chiamata bb2121, costituita da CAR T-cells anti-BMCA e sviluppata da Celgene in collaborazione con Bluebird Bio, ha mostrato risultati molto promettenti in pazienti con mieloma multiplo fortemente pre-trattati, con una percentuale di risposta complessiva del 94%, una percentuale di risposte complete del 56% e risposte complete mantenutesi in alcuni casi per oltre un anno.
I dati arrivano da uno studio multicentrico di fase I presentato ad Atlanta.

Risposte eccellenti, che si approfondiscono nel tempo

Su 18 pazienti infusi con alte dosi di queste CAR T-cells, 17 hanno mostrato una risposta obiettiva e 10 hanno risposte complete in corso, ha riferito James Kochenderfer, del National Cancer Institute (NCI) di Bethesda.
“Si tratta di una risposta eccellente” ha detto l’autore alla platea. “Il trattamento funziona meglio di quanto mi aspettassi: questi pazienti avevano già fatto una mediana di sette diverse linee di terapia e la loro malattia stava progredendo, ma con una singola infusione di bb2121 hanno ottenuto risposte complete e la riposta più duratura attualmente in corso è di 68 settimane”.
Inoltre, le risposte hanno continuato a migliorare fino a 15 mesi dopo l’infusione, quando un paziente è passato da una risposta parziale molto buona a una risposta completa.
“In generale, queste sono risposte davvero impressionanti rispetto alle mie precedenti esperienze di trattamento del mieloma multiplo e negli ultimi 6 mesi abbiamo ottenuto dati più maturi che mostrano come le risposte diventino via via più profonde col tempo ” ha sottolineato Kochenderfer, aggiungendo che in coloro in cui si sono avute le risposte più profonde, per fortuna, non ci sono state ricadute.
Per esempio, nell’analisi effettuata nel maggio 2017, i ricercatori avevano osservato una percentuale di risposta completa del 27%, una percentuale di risposta parziale molto buona del 47% e una percentuale di risposta parziale del 27%. Al momento del cutoff dei dati, in ottobre, queste risposte si erano spostate principalmente verso le risposte complete (56%), mentre il 33% dei pazienti aveva una risposta parziale molto buona e il 6% una risposta parziale.

CAR di seconda generazione anti-BCMA

Kochenderfer ha spiegato in conferenza stampa che bb2121 contiene un CAR di seconda generazione diretto contro l’antigene BCMA (antigene di maturazione delle cellule B) che si trova sulle cellule B e sul 90% delle cellule del mieloma multiplo. Il prodotto è stato sviluppato a partire da cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale contenente il gene del BMCA. Dopo lo screening, i pazienti selezionati sono stati sottoposti a leucoferesi e le cellule T raccolte sono state spedite in un centro di produzione in cui sono state trasdotte con il vettore lentivirale, espanse e inviate al centro sperimentatore per essere infuse.
“Il BMCA rappresenta un obiettivo promettente per il mieloma multiplo, una malattia che è essenzialmente incurabile e per la quale c’è un disperato bisogno di nuovi trattamenti” ha proseguito il ricercatore. “Questo antigene è un membro della superfamiglia dei recettori del TNF ed è espresso universalmente su più cellule del mieloma. L’espressione, fatto cruciale, è limitata alle plasmacellule e solo a un sottogruppo molto piccolo di cellule B; la maggior parte delle cellule B non lo esprime”.
Uno studio proof-of-principle di fase I condotto presso l’NCI ha evidenziato le promettenti potenzialità dell’attività anti-BCMA. In studi precedenti si erano valutate cellule T trasdotte con un vettore gamma-retrovirale codificante un CAR anti-BCMA con un dominio costimolatorio CD28, ma con questo trattamento si era osservata un’incidenza significativa della sindrome da rilascio di citochine in pazienti con un elevato carico di malattia.
Nello studio presentato all’ASH, Kochenderfer e i suoi colleghi hanno valutato bb2121, che utilizza un CAR diverso, codificato da un vettore lentivirale e contenente lo stesso Fv a catena singola, un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio di attivazione delle cellule T CD3-zeta.
“I lentivirus sembrano essere migliori sia in termini di persistenza sia di sicurezza” ha spiegato un altro autore dello studio, David Siegel, del John Theurer Cancer Center di Hackensack Meridian Health. “Il costrutto comprende un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio CD3-zeta, che, una volta attivati, stimolano la proliferazione e l’attività delle cellule T. Tuttavia, questo costrutto è molto ‘pulito’ e non presenta molta attivazione di background, che causerebbe effetti collaterali” ha aggiunto il ricercatore.

Valutate cinque dosi diverse

Nello studio presentato all’ASH, i ricercatori hanno valutato dosi diverse, aumentate di cinque volte partendo da 50 milioni di cellule fino ad arrivare a 1200 milioni di cellule, e hanno raccolto le cellule da 24 pazienti, di cui 21 sono stati sottoposti all’infusione delle CAR T-cells.
Un dosaggio basso di bb2121 (50 milioni di cellule) si è dimostrato completamente inefficace, ha riferito Kochenderfer, mentre si sono ottenuti risultati migliori e promettenti con dosi maggiori: 150 milioni di cellule, 450 milioni di cellule e 800 milioni di cellule, considerate dagli autori dosi attive.
L’età mediana dei pazienti arruolati nello studio, tuttora in corso, è di 56 anni e 13 su 21 sono uomini. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi all’infusione è di 4 anni e 9 pazienti hanno una citogenetica ad alto rischio. Tutti avevano già fatto un trapianto autologo di cellule staminali e tutti erano già stati trattati con bortezomib e lenalidomide. Inoltre, il 91% era già stato trattato con carfilzomib, il 91% con pomalidomide e il 71% con daratumumab.
Il tempo mediano di ottenimento della prima risposta è risultato di 1,02 mesi (range: 0,5-3 mesi), il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta di 3,74 mesi (range: 0,5-13,7) e quello mediano di raggiungimento della risposta completa di 3,84 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è stata ancora raggiunta nelle coorti trattate con i dosaggi attivi di bb2121, mentre la PFS a 6 mesi è risultata dell’81% e quella a 9 mesi del 71%.

Buona tollerabilità e sindrome da rilascio di citochine non grave

Il follow-up mediano dopo l’infusione di bb2121 è stato di 15,4 settimane. Fino a maggio 2017 non si erano osservate tossicità dose-limitanti né alcuna neurotossicità di grado 3 o superiore in corso di trattamento. Il 24% dei pazienti ha manifestato neurotossicità di grado 1/2.
“In generale, questo prodotto è risultato molto ben tollerato, soprattutto rispetto ad altri protocolli a cui abbiamo partecipato” ha affermato Kochenderfer.
Complessivamente, 15 pazienti su 21 (71%) hanno sviluppato la sindrome da rilascio di citochine, che nella maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2; solo in due casi è stata di grado 3, ma si è risolta nel giro di 24 ore; per gestirla, quattro pazienti sono stati trattati con tocilizumab e uno con tocilizumab e steroidi.
“La sindrome da rilascio di citochine è risultata più comune nei gruppi trattati con le dosi più alte di CAR T-cells, ma non è sembrata correlata al carico tumorale” ha detto l’autore, aggiungendo che con questo prodotto, bb2121, la sindrome non è stata così grave.
Durante lo studio c’è stato un decesso, causato da un arresto cardiopolmonare avvenuto più di 4 mesi dopo l’infusione delle cellule T modificate in un paziente con una storia importante di cardiopatia.
“Il problema principale che ci aspetteremmo di vedere sarebbe una diminuzione dei livelli di immunoglobuline” ha osservato Kochenderfer. “I pazienti con mieloma multiplo sono già estremamente sensibili alle infezioni, per cui misuriamo i loro livelli di immunoglobuline e, se scendono troppo, possiamo sostituire le immunoglobuline con prodotti disponibili in commercio. Nella nostra esperienza, le infezioni non sono risultate un fattore limitante nei programmi di utilizzo delle CAR T-cells”.

Terapie anti-BCMA estremamente promettenti

“Tutti gli studi su terapie anti-BCMA hanno dato risultati impressionanti. Quando trattiamo gruppi di persone che sono state già trattate così pesantemente con precedenti linee di terapia, se riusciamo a ottenere una risposta del 30% facciamo già i salti di gioia, per cui i risultati di questo studio sono incredibilmente buoni” ha commentato Henry Fung, del Fox Chase Comprehensive Cancer di Philadelphia, non coinvolto nel trial.
“Tutti gli esperti del settore sono entusiasti di questi sviluppi. Ci sono molti gruppi che stanno sperimentando trattamenti anti-BMCA, tutti apparentemente molto buoni e penso che ci siano alcuni pazienti con mieloma multiplo che possono essere guariti” ha aggiunto Fung.
Per quanto riguarda i pazienti che non hanno risposto al trattamento, le ragioni potrebbero essere molteplici. “Alcuni pazienti potrebbero, semplicemente, avere CAR T-cells che non crescono bene, potrebbero esserci differenze genetiche tra i loro mielomi, potrebbe avere un ruolo il carico elevato di malattia” ha detto Kochenderfer. Tuttavia, l’autore ha specificato che il protocollo prevede la possibilità di fare una seconda infusione e che alcuni pazienti sono in procinto di farla. Il ritrattamento, però, non è previsto per coloro che mostrano di aver ricevuto una dose attiva di bb2121, ma non hanno risposto.

Da indagare il perché della perdita di risposta

Inoltre, si analizzeranno i pazienti che hanno recidivato, nessuno dei quali aveva avuto una risposta molto profonda, per identificare le possibili cause di perdita della risposta come fattori predittivi di beneficio, per esempio la perdita del target, cioè BCMA.
“Non abbiamo ancora indagato a fondo questa possibilità, ma non sembra che la perdita della risposta dipenda sempre da questo” ha detto Siegel. “Potrebbe essere che le cellule contenenti il virus abbiano smesso di proliferare, altra possibilità che stiamo iniziando a valutare. Oppure che non abbiano rilasciato citochine emblematiche di risposta? Anche questa non sembra essere la regola, per cui non abbiamo ancora l’identikit dei pazienti che hanno recidivato. Per definirlo ci vorranno più pazienti e molti studi”.
Intanto, nel novembre scorso bb2121 ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (Fda) la designazione di terapia rivoluzionaria e fortemente innovativa. Inoltre, ha già perso il via e ha iniziato l’arruolamento lo studio multicentrico di fase II KarMMa, che servirà come base per la richiesta di approvazione di bb2121. Il trial prevede il coinvolgimento di 94 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario e l’endpoint primario, che dovrebbe concludersi nel novembre 2023, è la risposta.
Grazie al successo dello studio presentato all’ASH e della recente approvazione da parte della Food and Drug Administration (Fda) di altri due prodotti a base di CAR T-cells (axi-cel e tisagenlecleucel) è possibile che le CAR T-cells saranno disponibili in commercio entro i prossimi 2 anni, prevede Siegel.
Secondo l’autore, la possibilità che questo trial lascia intravedere di guarire un numero significativo di pazienti con mieloma multiplo è una delle notizie più entusiasmanti, se non la più entusiasmante, uscite da quest’ultima edizione dell’ASH. Nel contempo, però, Siegel ha ricordato che questa terapia non sarà ampiamente disponibile per tutti i pazienti nel prossimo futuro.

In conclusione

“bb2121 ha mostrato un’efficacia promettente a dosaggi superiori a 50 milioni di CAR T-cells, con una sindrome da rilascio di citochine gestibile e senza tossicità dose-limitanti” concludono Kochenderfer, Siegel e i colleghi, aggiungendo che “questi dati iniziali confermano le potenzialità della terapia con le CAR T-cells bb2121 come nuovo paradigma di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario”.

Linfoma diffuso a grandi cellule B, remissioni potenti e durature con le CAR-T cells liso-cel

Il trattamento con le CAR T-cells liso-cel (lisocabtagene maraleucel), note in precedenza come JCAR017, ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell’81%, con una percentuale di remissione completa del 63%, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario nello studio multicentrico TRANSCEND, di cui sono stati presentati risultati aggiornati ad Atlanta.
Alla valutazione dei 3 mesi con la dose di liso-cel utilizzata in uno studio registrativo attualmente in corso, l’ORR è risultata del 74%, con una percentuale di risposta completa del 68% mentre a quella dei 6 mesi sia l’ORR sia le risposte complete sono risultate del 50%.
Sul fronte della sicurezza, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine e quella della neurotossicità sono state relativamente basse, il che suggerisce come sia possibile una somministrazione ambulatoriale.
“Lisocabtagene maraleucel, un prodotto a base di CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19, ha portato a remissioni potenti e durature in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio e la sua tossicità è risultata complessivamente bassa e gestibile” ha detto il primo autore dello studio, Jeremy S. Abramson, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston.
Liso-cel consiste in una miscela di composizione definita di linfociti CD4 e CD8 con il dominio costimolatorio 4-1BB. La composizione definita consente la somministrazione di una dose precisa, ha spiegato Abramson. Al momento dell’ingresso nello studio, i pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi alla quale è seguita la produzione di liso-cel. Il tempo trascorso dall’aferesi all’infusione è stato inferiore a 3 settimane e la produzione delle cellule T modificate ha avuto una percentuale di successo del 98%.
Prima dell’infusione delle CAR T-cells, i pazienti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (300 mg/m2) al giorno per 3 giorni. Nella parte di dose-finding dello studio sono stati utilizzati dosaggi diversi del prodotto: 50 milioni di cellule somministrati con una singola o doppia infusione e 100 milioni di cellule somministrati con una singola infusione. Dopo la parte di dose-finding, le singole infusioni da 50 e 100 milioni di cellule sono state ulteriormente studiate in una valutazione di base e la dose più alta è stata utilizzata nella coorte principale focalizzata su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
Complessivamente, sono stati arruolati nello studio 91 pazienti, di cui 67 trattati specificamente nella valutazione di base e 40 trattati con la dose più alta; cinque pazienti sono stati trattati con successo in ambito ambulatoriale.
L’età mediana dei pazienti era di 60 anni (range: 20-82) e il 36% ne aveva non meno di 65. I partecipanti avevano fatto una mediana di tre terapie precedenti (range: 1-8), due terzi (66%) si erano dimostrati chemiorefrattari e il 51% non aveva mai mostrato una risposta completa alla terapia precedente. Il 42% dei pazienti aveva fatto in precedenza un trapianto di cellule staminali e i pazienti che in precedenza avevano fatto un allotrapianto non sono stati inclusi nel gruppo dei 40 pazienti trattati con 100 milioni di cellule.
Il sottotipo di cellule B più comune era rappresentato dal linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (NOS) de novo (76%). Il resto dei pazienti aveva un linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare. Inoltre, il 24% dei pazienti presentava un linfoma double hit o triple hit. Nell’intera popolazione studiata vi erano anche pazienti con linfoma della zona marginale, leucemia linfatica cronica trasformata, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3b.
I dati di efficacia erano disponibili per 88 pazienti dell’intero campione. Nell’intera coorte, l’ORR è risultata del 74% e la percentuale di risposta completa del 52%. Nell’analisi a 6 mesi, l’ORR è risultata del 35% e la percentuale di risposta completa del 31%. Nei 57 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B NOS, l’ORR a 6 mesi è risultata del 35% e la percentuale di risposta completa del 32%; nei 19 con linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare, l’ORR a 6 mesi è risultata del 50% e la percentuale di risposta completa del 40%. I 10 pazienti con leucemia linfatica cronica trasformata e linfoma della zona marginale non hanno risposto al trattamento con liso-cel.
Nei 65 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario indipendentemente dal sottotipo di cellule B, la migliore ORR è risultata dell’80% e la percentuale di risposta completa del 55% con tutti dosaggi. A 6 mesi, l’ORR è risultata del 47% e la percentuale di risposta completa del 42%. Nel gruppo trattato con 50 milioni di cellule, l’ORR a 6 mesi e la risposta completa sono risultate rispettivamente del 40% e 30%.
Le risposte a liso-cel sono state osservate in tutti i sottogruppi di linfoma diffuso a grandi cellule B, in particolare in quelli ad alto rischio. L’ORR è risultata dell’84,6% nei pazienti con linfoma doubel/triple hit e dell’84,6% in quelli che avevano recidivato dopo meno di 12 mesi dal trapianto. L’ORR è risultata del 73,1% nei pazienti che non avevano mai ottenuto una risposta completa alla terapia precedente e la risposta è stata simile nei pazienti chemiosensibili e in quelli chemiorefrattari.
Nella coorte completa, la durata mediana della risposta completa è risultata di 9,2 mesi e la durata mediana dell’ORR di 5 mesi. Nella popolazione dello studio principale, la durata mediana della risposta completa non è stata ancora raggiunta e la durata mediana dell’ORR è risultata di 9,2 mesi, mentre la durata della risposta parziale è risultata di 2,1 mesi in ciascun gruppo.
“In quei pazienti che erano valutabili a 3 mesi in remissione e poi valutabili a 6 mesi, abbiamo visto che l’80% dei pazienti con una risposta completa a 3 mesi continuava ad avere una risposta completa a 6 mesi” ha detto Abramson. “Nei pazienti valutabili oltre i 6 mesi, il 92% era ancora in remissione al momento dell’ultima valutazione”.
Fra coloro che hanno raggiunto una risposta completa, la sopravvivenza globale (OS) mediana non è ancora stata raggiunta. L’OS a 6 mesi in coloro che hanno ottenuto una risposta completa è risultata del 92% nell’intera coorte e del 94% nella coorte principale, mentre l’OS a 6 mesi nei pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale è risultata rispettivamente del 75% e dell’81% e l’OS mediana in questo gruppo è risultata di 9 mesi.
“L’OS è favorevole rispetto a quella dei controlli storici per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B chemiorefrattario. Nei pazienti del gruppo principale, l’OS a un anno è risultata del 73%” ha affermato Abramson.
Nell’intero studio, un paziente ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine grave e 11 (12%) hanno manifestato una grave neurotossicità. La sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado ha avuto un’incidenza del 35% e la neurotossicità di qualsiasi grado un’incidenza del 19%. Nel complesso, 55 pazienti (il 60%) non hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità di alcun grado. Il tempo mediano di comparsa della sindrome da rilascio di citochine è risultato di 5 giorni (range: 1-14) e quello della neurotossicità di 10 giorni (range: 3-23). Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine, il 12% dei pazienti è stato trattato con tocilizumab e il 16% con desametasone.
L’unico caso di sindrome da rilascio di citochine grave è stato osservato nella popolazione dello studio principale con la dose più bassa di liso-cel e in questo stesso gruppo si è osservata una grave neurotossicità nel 15% dei pazienti. Nel gruppo trattato con il dosaggio più alto non ci sono stati casi di sindrome da rilascio di citochine grave, mentre la neurotossicità grave ha avuto un’incidenza del 7%. Nella popolazione principale, la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità di tutti i gradi si sono sviluppate rispettivamente nel 36% e 21% dei pazienti. Complessivamente, i pazienti che non hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità sono stati il 58%.
Al di là della sindrome da rilascio di citochine e della neurotossicità, gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati neutropenia (49%), anemia (38%), affaticamento (37%), trombocitopenia (29%), nausea (27%) e diarrea (25%).
Nella coorte principale dello studio TRANSCEND, in cui si valuta il dosaggio più alto di liso-cel, si stanno attualmente arruolando pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Se l’esito del trial sarà positivo, Juno Therapeutics, la società che sta sviluppando liso-cell, presenterà una domanda di approvazione del prodotto alla Food and Drug Administration, che ha già concesso a questa terapia la designazione di terapia fortemente innovativa per il linfoma non-Hodgkin nel dicembre 2016.

Mieloma multiplo: dopo il trapianto, risposte più profonde con un mantenimento con elotuzumab e lenalidomide

Una terapia di mantenimento con elotuzumab e lenalidomide dopo un trapianto autologo di cellule staminali migliora la qualità della risposta ottenuta con la terapia di induzione nei pazienti con mieloma multiplo. È quanto emerge da uno studio di fase II presentato ad Atlanta.
In questo studio, 25 dei 68 pazienti trattati con questa combinazione come terapia di mantenimento hanno ottenuto miglioramenti della risposta e il 20% dei pazienti è arrivato a ottenere una risposta completa o una risposta completa rigorosa.
“Questo miglioramento nella risposta è senza dubbio l’effetto combinato del trapianto di cellule staminali e il mantenimento con lenalidomide più elotuzumab” ha detto Sheeba Thomas, del Dipartimento Linfoma/Mieloma dell’MD Anderson Cancer Center di Houston.
“Il numero di pazienti che hanno raggiunto la risposta completa potrebbe essere sottostimato a causa dell’interferenza di elotuzumab con le misurazioni elettroforetiche. Diciannove pazienti su 33 che non avevano ottenuto una risposta completa avevano le paraproteine GK e 17 su 19 mostravano un’ottima risposta parziale” ha aggiunto la professoressa. Dopo un follow-up mediano di 23 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana non sono state raggiunte, mentre la PFS stimata a 2 anni è dell’88%.
Due studi chiave di fase III, pubblicati nel 2012, hanno mostrato che un mantenimento con l’immunomodulatore lenalidomide ha migliorato in modo significativo la PFS rispetto al placebo dopo il trapianto autologo. Tuttavia, solo lo studio CALGB 100104 ha mostrato un miglioramento dell’OS “forse a causa della durata maggiore della terapia con lenalidomide” ha osservato la Thomas.
Elotuzumab è un anticorpo monoclonale IgG 1 umanizzato diretto contro la glicoproteina di superficie SLAMF7 e dotato, si pensa, di un duplice meccanismo d’azione: legandosi a SLAMF7, attiva direttamente le cellule natural killer, ma non le cellule del mieloma, e, attivando le cellule natural killer via CD16, consente l’uccisione selettiva delle cellule di mieloma tramite una citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.
I risultati aggiornati dello studio di fase III ELOQUENT-2, in cui si è valutato il trattamento con lenalidomide più desametasone, con o senza elotuzumab, hanno mostrato che l’aggiunta di elotuzumab come terapia di mantenimento ha portato a un miglioramento della PFS, protrattosi per 4 anni di follow-up, nel setting recidivato/refrattario.
Nello studio presentato all’ASH, la combinazione di elotuzumab e lenalidomide come terapia di mantenimento dopo il trapianto mieloablativo è stata valutata in pazienti che avevano già fatto non più di due linee di terapia sistemica prima del trapianto. I pazienti idonei sono stati sottoposti al trapianto autologo entro 18 mesi dall’inizio della terapia di induzione per il mieloma multiplo di nuova diagnosi e hanno iniziato la terapia entro 210 giorni dal trapianto. L’obiettivo degli sperimentatori era di arruolare 100 pazienti.
I primi 28 pazienti sono stati trattati con elotuzumab 10 mg alla settimana per i primi due cicli, con lo stesso dosaggio due volte al mese per i cicli dal terzo al sesto e con 20 mg/kg ogni mese dal settimo ciclo in avanti. Il protocollo è stato poi modificato in modo che i 40 pazienti successivi sono stati trattati con elotuzumab 20 mg/kg una volta al mese durante i cicli dal terzo al sesto. Questa variazione è stata fatta principalmente per ragioni di comodità dei pazienti, ha spiegato la Thomas.
Ai pazienti di età inferiore ai 75 anni sono state date indicazioni di assumere desametasone 28 mg da 3 a 24 ore prima dell’infusione per i primi due cicli, ma questo dosaggio è stato ridotto a 8 mg per i pazienti di età ≥ 75 anni nel tentativo di ottimizzare la tollerabilità. Tutti i pazienti sono stati trattati con dosi di desametasone da 4 a 10 mg per via endovenosa immediatamente prima di ogni infusione.
Lenalidomide è stata somministrata a un dosaggio pari a 10 mg al nei primi tre cicli e la dose poteva essere aumentata a 15 mg al giorno dal quarto ciclo in avanti in assenza di una citopenia significativa e di tossicità non ematologica, a discrezione del medico curante.
L’età mediana dei 68 pazienti arruolati finora è di 68 anni. Il 71% aveva fatto una linea di terapia di induzione prima del trapianto e il 29% ne aveva fatte due. Tutti i partecipanti tranne due sono stati sottoposti a un’induzione con tre farmaci come parte della terapia iniziale, nella maggior parte dei casi (il 72%) con un inibitore del proteasoma più lenalidomide e desametasone. Il tempo mediano trascorso dal trapianto di staminali all’inizio della terapia sperimentale è stato di 158 giorni.
Prima della terapia di induzione, il 55% dei pazienti era in stadio I dell’International Staging System (ISS), il 32% era in stadio II e il 13% era in stadio III; secondo l’ISS rivisto, il 47% era in stadio I e il 53% in stadio II, mentre 10 pazienti non hanno potuto essere valutati con l’ISS rivisto.
Le caratteristiche citogenetiche ad alto rischio comprendevano la delezione 17p nel 10% dei casi e la traslocazione t(4; 14) nel 7%; inoltre, 21 pazienti (31%) sono stati classificati come aventi una citogenetica ad alto rischio secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group.
Complessivamente, 25 pazienti (36%) hanno mostrato un miglioramento nella qualità della risposta rispetto all’inizio dello studio: il 17% è passato da una risposta parziale a una risposta competa o una risposta competa rigorosa e il 20% da una risposta competa o meno che completa a una risposta completa rigorosa. Nel gruppo che ha mostrato un miglioramento della risposta, il numero mediano di cicli di terapia necessari per ottenere questo miglioramento è risultato pari a 3,5.
Tredici pazienti che avevano raggiunto una risposta completa sono stati analizzati per valutare la malattia minima residua (MRD). Dieci erano MRD-negativi all’inizio dello studio e tre sono passati da una risposta parziale molto buona alla MRD-negatività.
In totale, il 75% dei pazienti era più che in risposta parziale molto buona al momento dell’ingresso nello studio. Questa percentuale è migliorata arrivando al 91%, ha riferito la Thomas, e il 51% ha raggiunto una risposta completa o una risposta completa rigorosa.
I ricercatori non hanno trovato differenze di PFS a seconda del rischio citogenetico. Infatti, dei sei pazienti in cui la malattia è progredita, tre avevano caratteristiche di alto rischio e tre di rischio standard. Un paziente con caratteristiche di alto rischio è deceduto mentre era in risposta parziale molto buona.
Tre pazienti sono deceduti, di cui due a causa della progressione della malattia mentre stavano facendo una terapia di salvataggio e un terzo per un’encefalopatia acuta con stato epilettico refrattario mentre era in risposta parziale molto buona.
Sul fronte degli effetti collaterali, il 71% dei pazienti ha manifestato anemia di qualsiasi grado, il 69% neutropenia e il 68% trombocitopenia. Anemia, neutropenia e trombocitopenia di grado ≥ 3 si sono sviluppate rispettivamente nel 6%, 31% e 7% dei pazienti, mentre la neutropenia febbrile di grado ≥3 ha avuto un’incidenza del 4%. L’affaticamento è stato l’evento avverso non ematologico più frequente (76%), seguito da mialgia (71%), diarrea (69%), infezioni respiratorie (57%), nausea/vomito (57%) e vertigini (56%).
Il 44% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose di lenalidomide e la Thomas ha spiegato che la maggior parte dei pazienti attualmente viene trattata con 10 mg nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni per ragioni di tollerabilità.
Infine, quattro pazienti hanno sviluppato neoplasie primarie secondarie: adenocarcinoma intraepidermico del collo, neoplasia appendicolare mucinosa, carcinoma a cellule renali e sindrome mielodisplastica correlata alla terapia. I primi tre sono stati sottoposti a resezione curativa e non presentano ad oggi segni di malattia legata al secondo tumore primario. Infine, ha riferito l’autrice, due pazienti sono ancora in fase di studio.

Linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario, combinazione brentuximab-nivolumab efficace come terapia di salvataggio

La combinazione del coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin con l’inibitore del checkpoint immunitario nivolumab è apparsa attiva e ben tollerata come trattamento per i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario in uno studio di fase I/II presentato ad Atlanta.
La proteina CD30, il bersaglio di brentuximab vedotin, è un recettore espresso dalle cellule neoplastiche di Reed-Sternberg presenti nel microambiente infiammatorio/immunitario delle cellule del linfoma di Hodgkin classico. Il farmaco ha, quindi, le potenzialità per innescare una risposta immunitaria antitumorale attraverso la distruzione dei microtubuli delle cellule di Reed-Sternberg che esprimono CD30.
Nel contempo, nivolumab ha la capacità di bloccare il recettore PD-1, inibendo il legame con il suo ligando PD-L1 e ripristinando una risposta immunitaria antitumorale. Pertanto, l’uccisione mirata delle cellule di Reed-Sternberg che esprimono CD30, in concomitanza con il ripristino della risposta immunitaria, potrebbe migliorare gli outcome nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario. Inoltre, questo regime di combinazione potrebbe allungare la durata delle risposte dopo il trapianto autologo di cellule staminali.
“Brentuximab vedotin e nivolumab sono trattamenti efficaci in monoterapia per il linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario” ha detto Alex F. Herriera, professore associato presso il Dipartimento di ematologia e trapianto di cellule ematopoietiche presso il centro City of Hope di Duarte, in California. “Abbiamo ipotizzato che brentuximab vedotin in associazione con nivolumab possa essere un regime di salvataggio attivo per il linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario, offrendo ai pazienti un’alternativa alla chemioterapia tradizionale” ha aggiunto l’autore, presentando i dati alla platea.
Lo studio presentato ad Atlanta è uno studio multicentrico in aperto, nel quale i ricercatori hanno valutato brentuximab vedotin in combinazione con nivolumab in cicli di 21 giorni per un massimo di 4 cicli. I partecipanti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin il giorno 1 del ciclo 1 e nivolumab 3 mg/kg il giorno 8 del ciclo 1, dopodiché è stata loro somministrata la stessa dose di entrambi gli agenti il giorno 1 dei cicli dal 2 al 4. Dopo la valutazione al termine del ciclo 4, i pazienti potevano essere sottoposti al trapianto di cellule staminali.
Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi e la percentuale di risposta completa, mentre gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) post-trapianto, la PFS complessiva e l’analisi dei biomarker.
Nelle parti 1 e 2 dello studio, sono stati arruolati 62 pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o risultato refrattario alla chemioterapia di prima linea, di cui 61 sono stati trattati con la combinazione; tuttavia, solo 58 pazienti hanno completato il trattamento; due interruzioni dello studio sono dipese da una decisione del paziente, una da un evento avverso (la neuropatia periferica) e una da una decisione dello sperimentatore.
L’età mediana dei partecipanti era di 36 anni, il 52% era di sesso femminile e il 90% aveva fatto una chemioterapia di prima linea. Complessivamente, il 45% del campione aveva una malattia risultata refrattaria da subito e il 31% aveva avuto una recidiva entro un anno dalla chemioterapia di prima linea.
Gli eventi avversi sono stati registrati dall’inizio del trattamento fino a 100 giorni dopo l’ultima somministrazione del regime terapeutico, compreso il trapianto di cellule staminali. Complessivamente, 60 pazienti (il 98%) hanno manifestato eventi avversi, di cui 40 eventi avversi di grado 1/2 e 19 eventi avversi di grado 3/4.
Reazioni correlate all’infusione si sono osservate nel 41% dei pazienti durante un’infusione di brentuximab vedotin. Queste reazioni si sono verificate più frequentemente durante il ciclo 2. Tuttavia, nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di questo evento avverso. Escludendo le reazioni correlate all’infusione, i potenziali eventi avversi immuno-correlati hanno avuto un’incidenza dell’82%, ma, di nuovo, nessun paziente ha interrotto il trattamento per questo motivo.
Nei 60 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia, l’ORR è risultata dell’83%, con 37 risposte complete (62%) e 13 risposte parziali (22%). Cinque pazienti (8%) hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, in quattro pazienti (7%) la malattia ha mostrato segni di progressione durante il trattamento e in uno (2%) ha avuto un miglioramento clinico.
Al momento dell’analisi, 54 pazienti avevano iniziato le procedure per il trapianto autologo di cellule staminali. Il trattamento con la combinazione sperimentale non è sembrato influenzare la mobilizzazione delle cellule staminali e la resa della raccolta o l’attecchimento delle cellule e i pazienti non sembrano aver avuto un aumento della tossicità durante o dopo il periodo di trapianto.
Complessivamente, 41 pazienti trattati con la combinazione più il trapianto autologo e 16 pazienti sottoposti alla terapia di salvataggio più il trattamento con il regime di combinazione continuano a essere seguiti. Il follow-up mediano è di 8 mesi e la durata della risposta mediana non è stata raggiunta.
La PFS a 6 mesi è risultata dell’89%.
I ricercatori hanno utilizzato l’immunofenotipizzazione del sangue periferico, l’analisi delle citochine/chemochine sieriche, il sequenziamento del recettore delle cellule T e la colorazione delle citochine intracellulari per determinare l’effetto della combinazione sul sistema immunitario.
Hanno così scoperto che il trattamento con brentuximab vedotin più nivolumab ha aumentato il numero di cellule T circolanti, nonché le chemochine e le citochine attivanti l l’immunità innata e adattativa. La combinazione ha anche aumentato la capacità delle cellule T della memoria di scatenare una risposta immunitaria.
In virtù di questa “attività incoraggiante”, la combinazione di brentuximab vedotin più nivolumab sarà ulteriormente studiata in diversi setting, tra cui uno studio registrativo di fase III in pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato non candidabili al trapianto autologo di staminali o dopo il fallimento del trapianto, ha detto Herrera.

Linfoma a cellule mantellari, attiva e sicura in prima linea la combinazione lenalidomide-rituximab

Il trattamento con lenalidomide più rituximab è fattibile e questa combinazione è sicura e attiva come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari. È quanto emerge da uno studio multicentrico di fase II presentato da Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York.
I pazienti trattati con i due agenti hanno mostrato un’alta percentuale di risposte complete e hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD), con remissioni di durata anche superiore ai 4 anni.
“Gli studi precedenti sul trattamento iniziale del linfoma a cellule mantellari si erano concentrati sull’uso della chemioterapia, che in genere non è curativa” ha detto la Ruan.
L’autrice e altri ricercatori del Moffit Cancer Center di Tampa, in Florida, dell’Abramson Cancer Center di Philadelphia e dell’Università di Chicago, avevano riportato in precedenza i primi risultati di uno studio multicentrico di fase II su lenalidomide più rituximab come trattamento iniziale per il linfoma a cellule mantellari in cui si era ottenuta una percentuale di risposta complessiva del 92%, con il 64% di risposte complete. Il lavoro è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2015.
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato questi outcome con follow-up a 5 anni e hanno fatto anche un’analisi esplorativa dei biomarcatori immunologici e una misurazione della MRD dei pazienti.
Fra il luglio 2011 e l’aprile 2014 sono stati arruolati in quattro centri 38 pazienti che necessitavano di terapia. Tuttavia, due non hanno potuto essere valutati perché uno ha revocato il consenso alla partecipazione allo studio e l’altro perché intollerante al flare tumorale.
Lenalidomide è stata somministrata a un dosaggio pari a 20 mg/die nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni per 12 cicli durante l’induzione, con una riduzione della dose a 15 mg durante il mantenimento. La dose standard di rituximab è stata somministrata quattro volte alla settimana durante il ciclo 1, quindi una volta ogni altro ciclo. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, con la possibilità di interrompere la terapia dopo 3 anni. In totale, 38 pazienti sono stati sottoposti all’induzione e 33 pazienti sono rimasti in terapia di mantenimento.
L’età mediana dei partecipanti era di 65 anni e la maggior parte era di sesso maschile (71%) e aveva una malattia in stadio III-IV. Inoltre, i punteggi del Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) erano equamente distribuiti tra rischio basso, intermedio e alto. Il follow-up mediano è stato di 58 mesi (range: 36-70 mesi).
Dei 36 pazienti valutati, 22 (il 61%) rimangono in remissione, tra cui 13 pazienti (il 36%) da oltre 5 anni; 19 pazienti sono tuttora in trattamento e tre hanno interrotto la terapia dopo 3 anni, mentre in 11 la malattia è progredita (in tre casi perché risultata refrattaria al trattamento e in otto dopo una risposta iniziale).
Sei pazienti sono morti, tre a causa della progressione della malattia e tre per comorbidità non correlate.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la durata della risposta mediana non sono ancora state raggiunte, ha riferito la Ruan.
Invece, la PFS a 3 anni e quella a 4 anni sono risultate rispettivamente dell’80,3% e la sopravvivenza globale (OS) a 3 anni e quella a 4 anni rispettivamente del 91,9%.
Gli eventi avversi segnalati durante la terapia di mantenimento sono stati le citopenie asintomatiche di grado 3-4, tra cui neutropenia (42%), trombocitopenia (5%) e anemia (3%). Gli eventi avversi di grado 1-2 sono stati rappresentati da infezioni delle vie respiratorie superiori (45%), infezioni del tratto urinario (21%), sinusite (13%) e cellulite (11%), gestite in regime ambulatoriale.
Cinque pazienti hanno richiesto un breve ricovero per sottoporsi a una terapia antibiotica per via endovenosa: uno (3%) per una neutropenia febbrile, tre (8%) per una polmonite e uno (3%) per infezioni ricorrenti delle vie urinarie.
“La gravità e la frequenza di questi eventi avversi sembra essersi ridotta durante il mantenimento. Per esempio, i sintomi costituzionali o i sintomi infiammatori, che sono prevalenti durante la fase iniziale dell’induzione, generalmente migliorano” ha detto la Ruan.
Sei pazienti hanno sviluppato neoplasie secondarie, di cui due hanno sviluppato un carcinoma a cellule squamose, due un melanoma in situ e uno un carcinoma a cellule basali; un uomo di 86 anni ha sviluppato un carcinoma a cellule di Merkel dopo 18 mesi di terapia e a un uomo di 68 anni è stato diagnosticato un cancro al pancreas dopo 12 mesi di terapia.
I ricercatori hanno anche analizzato lo stato della MRD. Hanno identificato 10 pazienti trattati per almeno 3 anni e hanno scoperto che otto di essi risultavano MRD-negativi.
Inoltre, hanno prelevato campioni di plasma al basale e poi il giorno 1 del secondo e del quarto ciclo per misurare le citochine e le chemochine. Rispetto al basale, i livelli di citochine il giorno 1 del secondo e del quarto ciclo hanno mostrato una modulazione di Th1/Th2, con un aumento significativo dell’IFNγ e dell’IL4, nonché una diminuzione significativa dell’IL2, dell’IL10 e del TNFα.
I livelli di chemochine hanno mostrato una riduzione uniforme dell’MCP1, dell’MDC, della MIP1α e della MIP1β, suggerendo uno spostamento da Th2 a Th1.
“La natura delle tossicità non è risultata influenzata in modo significativo dal trattamento continuativo, specie sottoponendo i pazienti a uno stretto follow-up” ha detto la Ruan.
“Ora ci auguriamo che si possa valutare ulteriormente questo regime attivo in prima linea in uno studio più ampio e randomizzato” ha concluso l’autrice.

Mieloma multiplo, con aggiunta di carfilzomib 8 mesi di sopravvivenza in più

Annunciati al congresso dell’American Society of Hematology nuovi risultati dello studio clinico di Fase III ASPIRE che mostrano un aumento della sopravvivenza globale (OS) grazie all’aggiunta di carfilzomib alla terapia di base di pazienti con mieloma multiplo.
Lo studio ha raggiunto l’obiettivo chiave secondario della OS, dimostrando che l’aggiunta di carfilzomib a lenalidomide e desametasone (KRd) riduce del 21% il rischio di morte rispetto a lenalidomide e desametasone da soli (Rd) e allunga la sopravvivenza di 7,9 mesi nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (OS mediana di 48,3 mesi per KRd, versus 40,4 mesi per Rd),
“Sebbene siano stati fatti significativi passi avanti nel trattamento del Mieloma Multiplo recidivato o refrattario, gran parte degli studi clinici si è focalizzata su quanto a lungo un nuovo trattamento può aiutare a prevenire la ripresa della malattia invece che puntare sulla sopravvivenza”, dichiara Keith Stewart, della Mayo Clinic (Arizona) e sperimentatore principale dello studio ASPIRE.
“I risultati di ASPIRE sono fra i primi a dimostrare un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale con l’aggiunta di carfilzomib al trattamento con lenalidomide e desametasone nei pazienti con Mieloma Multiplo recidivato o refrattario. I dati supportano l’uso precoce di carfilzomib come terapia efficace alla prima recidiva, a prescindere che il paziente sia stato trattato in precedenza con bortezomib o sottoposto a trapianto”.
L’analisi finale di ASPIRE include le analisi per sottogruppo in accordo alle precedenti linee di terapia, alla precedente esposizione a bortezomib o a trapianto alla prima recidiva.
Tra questi tre gruppi, c’è stata una riduzione del rischio di morte dal 18 al 29% per KRd versus Rd, coerente con i risultati nella popolazione globale. La OS mediana è stata di 11,4 mesi più lunga per KRd versus Rd nei pazienti che avevano ricevuto una precedente linea terapeutica (47,3 mesi versus 35,9 mesi) e di 6,5 mesi più lunga per i pazienti che erano stati sottoposti a due o più linee precedenti (48,8 mesi versus 42,3 mesi).
Il massimo miglioramento della OS – 11,4 mesi – è stato osservato nei pazienti alla prima recidiva. Questa analisi della OS convalida l’utilizzo precoce di carfilzomib come terapia efficace alla prima ricaduta, a prescindere da una precedente esposizione a bortezomib o a un trapianto.
I pazienti trattati con KRd hanno riportato un miglioramento dello stato di salute complessivo, con un punteggio superiore dello stato di salute generale e della qualità di vita (Global Health Status/Quality of Life [QoL]), rispetto a quello dei pazienti trattati con Rd durante 18 cicli di trattamento (valore p unilaterale = 0,0001), misurato con EORTC QLQ-C30, un questionario sulla QoL validato per il Mieloma Multiplo.
I risultati relativi alla sicurezza emersi da ASPIRE si sono dimostrati coerenti con il già noto profilo di sicurezza di carfilzomib. Gli eventi avversi più comuni (maggiori o uguali al 20%) nel braccio trattato con carfilzomib sono stati diarrea, anemia, neutropenia, astenia, infezioni delle vie respiratorie superiori, piressia, tosse, ipokaliemia, trombocitopenia, spasmi muscolari, polmonite, nasofaringite, nausea, costipazione, insonnia e bronchite.
All’ASH 2017 sono stati presentati anche i risultati sulla sopravvivenza globale dello studio testa a testa di Fase III ENDEAVOR con carfilzomib più desametasone (Kd) versus bortezomib più desametasone: Kd si è dimostrato superiore a bortezomib nell’aumentare la sopravvivenza globale attraverso l’analisi di svariati sottogruppi di pazienti con Mieloma Multiplo recidivato o refrattario, inclusi l’età, la linea terapeutica precedente e la previa esposizione a bortezomib.
I regimi terapeutici KRd e Kd utilizzati in questi studi sono attualmente approvati negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in altri Paesi, sulla base delle analisi primarie della sopravvivenza libera da progressione (PFS) negli studi ASPIRE ed ENDEAVOR, rispettivamente.
Sulla base dei risultati di ASPIRE, Amgen ha sottoposto alla Fda statunitense una domanda supplementare di approvazione di nuovo farmaco al fine di includere i dati ASPIRE sulla OS nelle informazioni sul prodotto di carfilzomib.

Immunoterapia, risultati “straordinari” e “senza precedenti” con le CAR-T cells nella leucemia linfatica acuta e nel linfoma non Hodgkin

20 marzo 2016
Quello delle CAR-T cells, linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene espresso sulle cellule tumorali (CAR), è uno dei temi ‘hot’ in oncoematologia. In quanto tale, non ha mancato di conquistare la scena anche all’ultimo congresso dell’American Association for the Advancement of Science (AAAS), a Washington.
Qui, Stanley Riddell, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, ha presentato i risultati preliminari di uno studio tuttora in corso su pazienti con leucemia linfoblastica acuta, linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica trattati con CAR-T cells che esprimono un recettore capace di riconoscere l’antigene CD19 sulle cellule tumorali. I risultati sono stati definiti “straordinari” e le risposte “senza precedenti”.
Nello studio, iniziato nel 2013, il 93% dei 29 partecipanti con leucemia linfoblastica acuta, tutti recidivati o resistenti agli altri trattamenti, ha raggiunto una remissione prolungata. “Alcuni dei pazienti si pensava avessero una prognosi di pochi mesi, Oggi, invece, non presentano alcun segno di malattia” ha detto Riddell.
Il ricercatore ha presentato i risultati in una sessione dedicata all’aggiornamento sulle nuove strategie di immunoterapia cellulare e ha dichiarato che i progressi attuali, evidenziati anche da questi ultimi dati, stanno finalmente facendo dell’immunoterapia “un pilastro della terapia del cancro”. Tuttavia, ha avvertito, “proprio come la chemioterapia e la radioterapia, non sarà un trattamento in grado di salvare tutti”. Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di altre terapie.
L’immunoterapia cellulare con CAR-T cells è una strategia nella quale le cellule T del paziente vengono riprogrammate in modo da attaccare ed eliminare le sue cellule tumorali. La riprogrammazione implica che le cellule T prelevate dal paziente vengano modificate geneticamente in modo da far loro esprimere un recettore chimerico di un antigene tumorale (CAR), in grado di colpire e distruggere le cellule tumorali che esprimono quel particolare antigene.
Visto che le cellule T, una volta infuse nei pazienti, possono continuare a moltiplicarsi, la terapia non deve essere somministrata ripetutamente, come accade con le chemioterapie, che vengono, invece, metabolizzate e alla fine eliminate dall’organismo. E introducendo i CAR in due sottogruppi specifici di cellule T – un approccio del quale il Fred Hutchinson è stato pioniere – i ricercatori hanno ottenuto risposte antitumorali più potenti e più durature.

Risposte senza precedenti nella leucemia linfoblastica acuta e nel linfoma non-Hodgkin

In un braccio dello studio, condotto dai colleghi di Riddell David Maloney e Cameron Turtle, 27 pazienti su 29 con leucemia linfoblastica acuta non hanno più mostrato alcuna traccia del tumore nel midollo osseo dopo le infusioni di CAR-T cells. Tra i pazienti con linfoma non-Hodgkin, 19 su 30 hanno ottenuto risposte parziali o complete. In alcuni pazienti, ha riferito, Riddell è bastata una singola dose di cellule T ingegnerizzate per eliminare una malattia anche molto voluminosa.
“In tutta onestà, ottenere tassi di risposta in questo range, in questi pazienti molto avanzati, è un risultato senza precedenti nel campo della medicina” ha dichiarato Riddell.Non si era mai visto prima niente del genere, ha aggiunto Chiara Bonini, ematologa del San Raffaele di Milano, che pure ha presentato alcuni dati al congresso. “È davvero una rivoluzione” ha detto la ricercatrice.
A Washington la Bonini ha riportato uno studio su 10 pazienti, nei quali i ricercatori hanno tracciato la presenza di cellule T della memoria per un periodo compreso tra 2 e 14 anni dopo la loro introduzione. L’autrice ha descritto le cellule T come un “farmaco vivente … con la potenzialità di persistere nel nostro corpo per tutta la vita”.
Ha anche detto che cellule T della memoria modificate potrebbero in ultima analisi fornire una difesa a lungo termine contro il cancro, utilizzando cellule che “lo ricordano da 10 anni prima, e potrebbero ucciderlo così rapidamente da non sapere nemmeno di esserne stati colpiti”.
Il team del Fred Hutchinson ha già inviato a una rivista per la pubblicazione i risultati relativi al primo gruppo di pazienti con leucemia linfoblastica acuta.
Riddell ed i suoi colleghi stanno costantemente affinando il loro protocollo, al fine di aumentarne l’efficacia e ridurre gli effetti avversi, che possono essere gravi e includono sintomi neurologici e la sindrome da rilascio di citochine. Per esempio, tra i pazienti con leucemia linfoblastica acuta, il team ha scoperto che somministrare le dosi più basse di cellule T ai pazienti con il carico tumorale più elevato ha ridotto il rischio di gravi effetti collaterali. Prima che fosse implementata questa strategia di dosaggio adattato al rischio, sette pazienti con un carico tumorale elevato erano finiti in terapia intensiva per una sindrome da rilascio di citochine grave; dopo l’adozione del nuovo regime di dosaggio, nessuno di questi pazienti ha avuto bisogno di cure intensive.

Strategia applicabile anche in altri tumori?

Nel frattempo, i ricercatori del gruppo di Riddell e di altri laboratori del Fred Hutchinson stanno già sviluppando la prossima generazione di cellule T ingegnerizzate, che dovrebbe essere più sicura e più facile da progettare.
Il team del Fred Hutchinson, così come quelli di altri centri, stanno anche lavorando per estendere i successi ottenuti finora nei tumori a cellule B ad altri tumori comuni, per esempio alcuni tipi di cancro alla mammella e al polmone. Anche se le sfide insiste nel trattamento di questi tumori sono distinte rispetto a quelle associate alle neoplasie ematologiche, Riddell si è detto ottimista sulla possibilità di un’applicazione sicura e più ampia di queste immunoterapie.
Questa convinzione, tuttavia, non è del tutto condivisa dall’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Nel recente rapporto Clinical Cancer Advances 2016, gli esperti della società scientifica scrivono che “non è ancora chiaro se la terapia con cellule T esprimenti un CAR avrà un uso più ampio in futuro”. Anche se riconoscono che, alla luce dei dati promettenti ottenuti nei pazienti con neoplasie ematologiche, questa strategia rappresenta un progresso clinico, nello stesso tempo sottolineano che i risultati finora sono venuti da studi ” piccoli e limitati a pazienti con tumori difficili da trattare”. Inoltre, si fa notare nel report che quest’approccio può causare tossicità notevoli e, di conseguenza, finora è attualmente somministrato solo in centri ad alta specializzazione.

Tante aziende coinvolte

Le CAR-T cells utilizzate dal Fred Hutchinson Cancer Center sono prodotte da Juno Therapeutics, la quale sta lavorando anche con il Children’s Research Institute di Seattle e il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. Altre aziende impegnate in questo settore sono Novartis, che sta invece collaborando con il Children’s Hospital di Philadelphia e l’Università della Pennsylvania, Kite Pharmaceuticals, che sta lavorando con il National Cancer Institute, Pfizer, che collabora con la francese Cellectis, e Celgene, che ha una collaborazione con Bluebird Bio Inc. e il Baylor College of Medicine.
La sfida, per tutte queste aziende, è ora quella di passare da un approccio sperimentale, che è su misura per ogni paziente, a un qualcosa che si possa produrre su scala sufficientemente ampia da poter essere immesso sul mercato.
Un market report pubblicato nel 2015, oltre a citare perplessità analoghe a quelle esposte nel documento dell’ASCO, avverte, inoltre, che, viste tutte le istituzioni e le aziende ora coinvolte in questo campo, potrebbero esserci in futuro anche grossi contenziosi sulla proprietà intellettuale.

Mieloma multiplo, regime con lenalidomide non superiore a quello con talidomide nei pazienti di nuova diagnosi non idonei al trapianto

20 marzo 2016
Un trattamento con lenalidomide più melfalan e prednisone, seguito da un mantenimento con lenalidomide (MPR-R) non si è dimostrato superiore a quello con il regime melfalan, prednisone e talidomide, seguito da un mantenimento con talidomide (MPT-T) in pazienti mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto di cellule staminali. A evidenziarlo sono i risultati dello studio di fase III HOVON 87/NMSG18, un trial randomizzato e multicentrico di autori per lo più olandesi, pubblicato di recente su Blood.
Tuttavia, la nuova combinazione sembra ridurre l’incidenza della neuropatia.
La combinazione melfalan, prednisone e talidomide (MPT) è attualmente considerata la terapia standard per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non possono essere sottoporsi al trapianto di cellule staminali; il trattamento di mantenimento a lungo termine con talidomide, però, è spesso associato a neurotossicità. Al contrario, il regime MPR-R ha mostrato un’efficacia promettente, senza causare neuropatia grave.
Per confrontare il regime MPR-R con il regime MPT-T, i ricercatori, guidati da Sonja Zweegman, ematologa del VU Medical Center di Amsterdam, hanno arruolato 637 pazienti (età mediana 73 anni; range 60-91) con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto di staminali e li hanno assegnati in modo casuale in rapporto 1: 1 a un trattamento con 9 cicli di MPT ogni 4 settimane, seguiti da un trattamento di mantenimento con talidomide fino a progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile oppure 9 cicli di MPT ogni 4 settimane, seguiti da un trattamento di mantenimento con lenalidomide.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la percentuale di risposta, la sopravvivenza globale (OS) e gli eventi avversi.
Dopo un follow-up mediano di 36 mesi, la PFS è risultata di 20 mesi (IC al 95% 18 – 23) nel gruppo trattato con MPT-T contro 23 mesi (IC al 95% 19 – 27) in quello trattato con MPR-R (HR 0,87; IC al 95% 0,72-1,04; P = 0,12).
Un’analisi separata basata sulla stratificazione dei pazienti in base all’età (≤ 75 anni vs ≥76 anni) ha dimostrato che questo parametro non ha influenzato la PFS nei due bracci; la PFS è stata, infatti, di 20 mesi in entrambi i sottogruppi trattati con talidomide e 22 mesi contro 23 mesi nel braccio trattato con lenalidomide.
Anche le percentuali di risposta sono risultate simili nei due gruppi, con una percentuale di risposte parziali molto buone o ancora migliori del 47% del gruppo trattato con il regime MPT-T e 45% in quello trattato con il regime MPR-R.
Al momento dell’analisi, erano deceduti 247 pazienti, di cui 130 nel braccio talidomide e 117 nel braccio lenalidomide. L’ OS a 2 anni è risultata rispettivamente del 73% contro 84%, quella a 3 anni del 64% contro 69% e quella a 4 anni del 52% contro 56%, con una tendenza non significativa verso un miglioramento di questo outcome nel braccio trattato con lenalidomide (HR 0,79; IC al 95% 0,61-1,01).
In termini di sicurezza, la tossicità ematologica è risultata più frequente con il regime MPR-R, in particolare la neutropenia di grado 3 (64 versus 27%; P < 0,001), mentre la neuropatia di grado 3 o superiore è stata significativamente più comune con MPT-T (16% contro 2%; P < 0,001), dato, quest’ultimo, che ha avuto come conseguenza una durata del mantenimento inferiore (5 mesi contro 17 con il regime MPR-R) indipendentemente dall’età del paziente.
“MPR-R non offre alcun vantaggio rispetto a MPT-T per quanto riguarda l’efficacia” osservano gli autori, aggiungendo, tuttavia, che “il profilo di tossicità è risultato diverso, con una neuropatia clinicamente significativa durante il mantenimento con talidomide contro una mielosoppressione con MPR”.
“Vista l’efficacia simile dei due regimi, ma la differenza pronunciata in termini di neuropatia, a nostro parere la combinazione contenente lenalidomide è un regime preferibile rispetto alla combinazione con talidomide” sostengono la Zweegman e i colleghi. Tuttavia, specificano I ricercatori, “in una prospettiva globale, tenendo conto dell’accessibilità e dei costi dei nuovi farmaci e dei fattori di crescita necessari utilizzando la combinazione con lenalidomide, la combinazione con talidomide ha ancora un ruolo, in particolare nei pazienti con caratteristiche di rischio favorevoli, a patto che si garantisca uno stretto monitoraggio dello sviluppo della neuropatia e un’interruzione precoce di talidomide”, se necessario.

Leucemia linfatica cronica, ok Fda per ibrutinib in prima linea

6 marzo 2016
La Food and Drug Administration ha dato il via libera all’impiego in prima linea di ibrutinib per la cura dei pazienti con leucemia linfatica cronica. Per la maggior parte di questi pazienti è la prima vera possibilità di una terapia chemio free.
L’approvazione deriva dai risultati dello studio di fase III RESONATE-2, presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology a Orlando, in Florida, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Nel trial, il trattamento con l’inibitore di BKT ibrutinib ha portato a risultati significativamente migliori in termini di sopravvivenza nei pazienti anziani con leucemia linfatica cronica rispetto alla chemioterapia standard con clorambucile.
“Lo studio di fase III RESONATE ha confermato l’efficacia di ibrutinib nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica naïve al trattamento, portando a una riduzione del 91% del rischio di progressione e una riduzione dell’84% del rischio di decesso rispetto a clorambucile” aveva affermato Alessandra Tedeschi, dell’Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda di Milano, presentando i dati in conferenza stampa.
“È anche importante sottolineare che ibrutinib ha migliorato significativamente la funzione midollare e questo è molto importante nella popolazione anziana, nella quale l’insufficienza del midollo osseo è una causa comune di morbilità” ha aggiunto l’ematologa.
Ibrutinib è il capostipite della classe degli inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Il farmaco è stato approvato nel 2014, prima negli Usa e poi in Europa, sulla base dei risultati dello studio di fase III RESONATE come trattamento per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia e come terapia di prima linea solo per i pazienti portatori della delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p), una mutazione genetica associata a una prognosi infausta.
La leucemia linfatica cronica (LLC) è una neoplasia ematologica dovuta a un accumulo di linfociti nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza).
Nella LLC, u nsingolo linfocito B subisce una trasformazione maligna e produce un clone linfocitario, cioè un insieme di un gran numero di cellule uguali tra loro che non rispondono più agli stimoli fisiologici e diventano immortali. Continuano così a riprodursi e ad accumularsi nel sangue, nel midollo osseo, negli organi linfatici (linfonodi e milza) e, talvolta, anche in altri organi.

Leucemia mieloide cronica, radotinib bene in fase III in prima linea

6 marzo 2016
In pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi, radotinib si è dimostrato significativamente superiore a imatinib in termini di risposta citogenetica completa e risposta molecolare maggiore (MMR), con un profilo di sicurezza gestibile, in uno studio di multicentrico di fase III di ricercatori coreani, presentato al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando.
Radotinib è un inibitore della tirosina chinasi (TKI) di BCR-ABL1 di seconda generazione, già approvato in Corea per il trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica già trattati senza successo con altri inibitori delle tirosin chinasi.
In questo studio, i ricercatori hanno cercato di valutare l’efficacia e la sicurezza di radotinib rispetto a imatinib come trattamento di prima linea per i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi.
Lo studio, randomizzato e in aperto, ha coinvolto 241 pazienti assegnati in rapporto 1: 1: 1 al trattamento con radotinib 300 mg due volte al giorno, radotinib 400 mg due volte al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno.
Dopo 12 mesi di follow-up, l’MMR è risultata del 51,9% con radotinib 300 mg (P = 0,0044), 45,7% con radotinib 400 mg (P = 0,0342) e 29,6% con imatinib. Il tempo mediano necessario per raggiungere l’MMR fra i pazienti responder è stato, rispettivamente, di 5,7 mesi, 5,6 mesi e 8,2 mesi.
Inoltre, nel gruppo trattato con radotinib 300 mg si è ottenuta una risposta citogenetica completa di 12 mesi superiori rispetto al gruppo imatinib (91,1% contro 76,5%; P = 0,0120). Nessun paziente ha progredito verso la fase accelerata o la crisi blastica entro 12 mesi in nessuno dei tre gruppi di trattamento.
In termini di sicurezza, gli effetti indesiderati più comuni osservati con radotinib sono stati rash (35,4% con 300 mg bid e 33,3% con 400 mg bid), nausea/vomito (rispettivamente 22,8% e 23,5%), mal di testa (19% e 30,9%) e prurito (19% e 30%), mentre quelli più frequenti con imatinib sono stati edema (34,6%), mialgia (28,4%), nausea/vomito (27,2%) e rash (22,2%).
Nel 16,5% dei pazienti nel gruppo radotinib 300 mg, nel 13,6% di quelli del gruppo radotinib 400 mg e nel 19,8% di quelli trattati con imatinib si è manifestata trombocitopenia di grado 3 o 4 si sono verificati, mentre nel 19%, 23,5% e 29,6%, rispettivamente, si è osservata neutropenia di grado 3 o 4.
Inoltre, l’8,8% dei pazienti trattati con radotinib 300 mg, il 19,8% di quelli trattati con radotinib 400 mg e il 6,2% di quelli trattati con imatinib hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi o di anomalie dei parametri di laboratorio.
“I profili di sicurezza di radotinib e imatinib sono risultati diversi e la maggior parte degli eventi avversi è risultata gestibile con una riduzione ottimale della dose” segnalano i ricercatori.
“I risultati di questo trial” concludono i ricercatori “rafforzano il concetto secondeo cui radotinib potrebbe diventare uno standard terapeutico nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi.

Linfoma mantellare, la cura è all’orizzonte

6 marzo 2016
Gli studi clinici sul linfoma a cellule del mantello (o linfoma mantellare) effettuati nel corso degli ultimi due decenni hanno portato a una migliore comprensione della biologia del tumore e del suo trattamento, e fanno ben sperare sul fatto che una cura definitiva sia ormai a portata di mano. Lo sostiene Michael L. Wang, dell’MD Anderson Cancer Center della University of Texas, di Houston, che assieme ad altri due autori firma una review su questo tema pubblicata sul Journal of Clinical Oncology.
“Il linfoma mantellare è una malattia rara, il che ha reso difficile farne l’oggetto di studi clinici, ma negli ultimi due decenni sono stati fatti rapidi passi avanti e il futuro è molto luminoso” ha detto Wang in un’intervista. “Siamo vicini al poter curare il linfoma a cellule del mantello entro breve, molto prima di quanto ci aspettassimo” ha aggiunto l’oncoematologo.
Il linfoma a cellule del mantello è un sottotipo raro di linfoma non-Hodgkin in precedenza ritenuto associato a una prognosi infausta.
Le conoscenze sulla biologia e la storia naturale del linfoma a cellule del mantello, tra cui anche la conoscenza delle numerose mutazioni e vie di trasduzione del segnale importanti per questo linfoma, stanno migliorando, ha detto Wang.
“Questa maggiore comprensione della fisiopatologia molecolare del linfoma a cellule del mantello si è tradotta in un’esplosione di nuovi farmaci mirati efficaci, tra cui l’inibitore del proteasoma bortezomib, l’immunomodulatore lenalidomide e l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib, approvati di recente dalle agenzie regolatorie” ha detto Wang.
Nella review, i tre autori sottolineano il fatto che l’età del paziente e le comorbidità sono i fattori principali che dovrebbero dettare l’approccio iniziale al trattamento.
Per i pazienti con linfoma a cellule del mantello con età non superiore ai 65 anni e senza comorbidità significative, i risultati migliori sono stati osservati con una terapia intensiva costituita da regimi contenenti citarabina ad alto dosaggio (HDAC) consolidati con la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali.
Nei casi in cui è previsto il trapianto di staminali, le opzioni per l’induzione includono il regime MCL2 del Nordic Lymphoma Group, cioè rituximab con dosi crescenti di ciclofosfamide e doxorubicina, vincristina, prednisone [R-maxi-CHOP] alternati con HDAC, e cicli alternati di R-CHOP e desametasone, cisplatino e citarabina (DHAP).
Un approccio alternativo che non prevede il trapianto per i pazienti giovani e in buone condizioni è costituito da ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e desametasone iperfrazionati, alternati con alte dosi di metotressato e citarabina con rituximab (R-iper-CVAD/MA). “Queste due terapie intensive hanno portato a ottenere una sopravvivenza globale superiore a 10 anni. Questa sopravvivenza non è stata raggiunta con le terapie di salvataggio, come l’R-CHOP o bendamustina” ha detto Wang.
“Ciò si basa sulla teoria che il linfoma a cellule del mantello è più vulnerabile agli attacchi di prima linea e questo è molto importante per i pazienti giovani e in buone condizioni. Se si fanno pasticci con la terapia di prima linea, si perde l’occasione per una remissione a lungo termine. Se si dà a pazienti giovani e in forma una terapia di salvataggio, questi ricadranno velocemente, entreranno in una spirale di terapie continue e moriranno a causa della malattia molto prima dello scadere dei 10 anni” ha aggiunto l’esperto.
Per migliorare la tollerabilità della terapia intensiva, i ricercatori dell’MD Anderson hanno progettato uno studio di fase II su pazienti giovani e naive al trattamento in cui si utilizza una finestra di lead-in senza chemioterapia con rituximab e ibrutinib per un periodo da 6 a 12 mesi, seguita dal regime R-hyper-CVAD/MA abbreviato e adattato in base alla risposta.
“Lo scopo di questo studio è vedere se si riesce a mantenere la stessa efficacia delle terapie intensive, diminuendo drasticamente le loro tossicità. Dopo aver usato rituximab e ibrutinib, la chemioterapia viene ridotta da 6-8 a 4-6 cicli” ha spiegato lo specialista.
La terapia intensiva è troppo tossica per i pazienti con linfoma a cellule del mantello che hanno più di 65 anni al momento della diagnosi. Per questi pazienti, le scelte attualmente sono rappresentate dal regime R-CHOP seguito dal mantenimento con rituximab o dalla terapia di salvataggio con bendamustina/rituximab (BR).
Tuttavia, ha segnalato Wang, l’impiego di R-CHOP e BR va diminuendo, perché sono emerse scelte terapeutiche migliori per questo gruppo di pazienti.
“La combinazione R-CHOP più ibrutinib sta mostrando buoni risultati. Inoltre, si sta studiando bendamustina/rituximab più ibrutinib in trial clinici di fase III su un totale di 550 pazienti provenienti da 350 centri in tutto il mondo. I risultati dovrebbero essere disponibili a metà del 2016″ ha anticipato il ricercatore.
“Sono stati fatti molti progressi nel trattamento del linfoma mantellare. La sopravvivenza mediana era di 3-5 anni, ma nei pazienti più giovani trattati con regimi intensivi la sopravvivenza globale supera ora i 10 anni” ha detto Wang.
Nei pazienti anziani, i guadagni non sono stati così notevoli, ma l’impiego di rituximab come mantenimento dopo il regime R-CHOP si traduce in una sopravvivenza globale a 4 anni del 79%. Il regime BR appare almeno altrettanto efficace e ha una tossicità inferiore, anche se è necessario un follow-up più lungo per stabilire il suo impatto sulla sopravvivenza globale, così come servono studi che confermino i benefici di sopravvivenza del mantenimento con rituximab dopo il regime BR.
“Con l’approvazione di bortezomib, lenalidomide e ibrutinib sono stati fatti progressi nel trattamento dei pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato/refrattario. Questi agenti sono ora incorporati in strategie di trattamento di prima linea e dovrebbero migliorare ulteriormente le percentuali di risposta e di sopravvivenza” ha concluso Wang.

Leucemia mieloide acuta, venetoclax ottiene dall’Ema la designazione di farmaco orfano

28 febbraio 2016
L’Agenzia Europea Dei Medicinali ha concesso la designazione di farmaco orfano (Orphan Drug Designation) a venetoclax, terapia sperimentale orale che agisce inibendo la proteina BCL-2 (B-cell Lymphoma-2), per il trattamento della leucemia mieloide acuta (AML). La leucemia mieloide acuta, malattia tumorale del sangue e del midollo osseo a carattere rapidamente progressivo, rappresenta il tipo più comune di leucemia acuta negli adulti.’agenzia statunitense FDA (Food and Drug Administration) ha di recente concesso a venetoclax sia la designazione di terapia altamente innovativa (Breakthrough Therapy Designation, BTD) che di farmaco orfano (Orphan Drug Designation,ODD) per il trattamento dei pazienti affetti da AML.
Inoltre, l’agenzia europea dei medicinali EMA ha di recente validato la richiesta di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per venetoclax nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) con delezione del cromosoma 17p o con mutazione TP53, mentre l’agenzia canadese Health Canada ha accettato la sottomissione del dossier per nuovo prodotto medicinale (New Drug Submission, NDS) per il trattamento di pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, compresi pazienti con delezione del cromosoma 17p.

Informazioni relative a venetoclax

Il composto sperimentale orale venetoclax è un inibitore della proteina BCL-2 (B-cell lymphoma-2) ed è attualmente in fase di studio per il trattamento di pazienti affetti da diverse malattie tumorali. La proteina BCL-2, che viene sovra-espressa in presenza di alcune malattie tumorali, impedisce l’apoptosi (morte cellulare programmata) di alcune cellule, fra cui i linfociti. Venetoclax è stato disegnato per inibire in maniera selettiva la funzione della proteina BCL-2.
Venetoclax viene sviluppato in collaborazione con Genentech e Roche: insieme queste aziende sono impegnate a proseguire la ricerca sull’inibizione della proteina BCL-2 con venetoclax, che è attualmente oggetto di sperimentazione di Fase 3 per il trattamento di LLC recidivante/refrattaria, oltre che per il trattamento di diversi altri tipi di malattia tumorale.
Venetoclax è un composto sperimentale, e il suo profilo di sicurezza ed efficacia non è ancora stato valutato dall’EMA o da altre autorità sanitarie.

Leucemia mieloide acuta

La AML generalmente colpisce la fascia di età più avanzata della popolazione ed è poco comune nelle persone di età inferiore ai 45 anni: l’età media delle persone che ne sono affette è pari a 67 anni. In presenza di AML, l’organismo produce una quantità eccessiva di un tipo specifico di globuli bianchi (i mieloblasti) che proliferando provocano un deficit delle cellule sane del sangue. In Europa, l’incidenza annuale di AML è stimata fra 1 su 33.000 e 1 su 25.000 abitanti.
La designazione di farmaco orfano viene concessa alle terapie che intendono trattare, prevenire o diagnosticare patologie potenzialmente fatali che nell’Unione Europea colpiscono non più di cinque persone su 10.000 abitanti, e per le quali non sono disponibili terapie adeguate. Il medicinale deve inoltre offrire un beneficio significativo a coloro che soffrono della patologia.

Leucemia linfatica cronica, fludarabina-ciclofosfamide-ofatumumab promettente in prima linea nel paziente ‘fit’

28 febbraio 2016
Un regime costituito da fludarabina, ciclofosfamide e una dose doppia di ofatumumab (FC-O2) ha portato a una risposta completa senza malattia minima residua alla citometria a flusso in circa la metà dei casi ed è risultato ben tollerato come terapia di prima linea in pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’, cioè in buone condizioni generali. È questo il risultato della prima analisi dello studio di fase II LLC0911, presentata a Orlando all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH). Il trial, tuttora in corso, è opera del gruppo cooperativo italiano Gimema (Gruppo italiano malattie ematologiche dell’adulto).
Al momento, il trattamento ottimale di prima linea per i pazienti ‘fit’ con leucemia linfatica cronica è considerato il regime fludarabina-ciclofosfamide-rituximab (FCR).
Il follow up a lungo termine dei pazienti trattati con FCR presso l’MD Anderson Cancer Center, nello studio multicentrico tedesco CLL8 e in alcuni centri italiani indica, infatti, che una quota considerevole di pazienti caratterizzati da un profilo biologico favorevole rimane libero da progressione per oltre 10 anni.
Anche una chemioterapia a base di fludarabina e ciclofosfamide (FC) più un altro anticorpo anti-CD20, ofatumumab, è risultata associata ad alte percentuali di risposta completa. Tuttavia, spiega la prima autrice dello studio, Francesca Romana Mauro, del Dipartimento di Biotecnologie cellulari ed Ematologia dell’Università La Sapienza di Roma, “la leucemia linfatica cronica è una forma di leucemia in cui l’espressione dell’antigene CD20 è inferiore rispetto ad altre malattie linfoproliferative”.
“Studi condotti anni fa presso l’MD Anderson Cancer Center hanno dimostrato che aumentando il dosaggio dell’anticorpo anti-CD20 – in quegli studi rituximab – si aveva un miglioramento progressivo della percentuale di risposte complete” prosegue la ricercatrice.
Su questa base, nello studio presentato al congresso americano, la Mauro e i colleghi hanno provato a valutare se raddoppiando anche la dose di ofatumumab si possa migliorare la percentuale di risposta completa nei pazienti con leucemia linfatica cronica giovani (non oltre i 65 anni) e ‘fit’.
“I risultati preliminari dimostrano che questo tipo di approccio ha prodotto un aumento delle risposte complete. I dati sono del tutto preliminari, perché si riferiscono al 50%dei pazienti arruolati, ma questa percentuale è stata ritenuta adeguata per valutare l’eventuale superiorità del regime sperimentale rispetto al regime FCR” sottolinea Mauro.
Per questo studio, i ricercatori del Gimema hanno arruolato presso 16 centri italiani 80 pazienti ‘fit’ affetti da leucemia linfatica cronica e li hanno trattati con fludarabina 25 mg/m2 ev nei giorni 1-3 e ciclofosfamide 250 mg/m2 ev nei giorni 1-3; ofatumumab è stato somministrato alla dose di 300 mg ev il giorno 14 e 1000 mg il giorno 21 nel ciclo 1 e 1000 mg il giorno 1 e il giorno 15 nei cicli 2-6 e il giorno 28 nel ciclo 6.
Inoltre, i partecipanti sono stati trattati con bactrim per la profilassi delle infezioni da Pneumocystis carinii e con peg-filgrastim per prevenire la granulocitopenia.
L’età mediana dei partecipanti era di 60 anni (range 36-65), l’86% era in stadio B o C di Binet, il 18% aveva sintomi B, il 70% valori aumentati della proteina beta-2M e il 26% dell’LDH, e il 10% linfonodi ‘bulky’ (≥5 cm). Inoltre, il 63% aveva IGVH non mutate, il 40% la delezione 13q, il 29% non presentava aberrazioni cromosomiche, il 13% aveva la delezione 11q, il 12% la trisomia 12 e il 6 % la delezione 17p e l’8% la mutazione TP53.
Ad oggi il follow-up mediano è ancora breve – 8 mesi (range 1-20) – e la risposta al trattamento è stata valutata in 44 pazienti dopo un numero mediano di 6 cicli di trattamento (range 2-6). In questo gruppo, la percentuale di risposta complessiva è stata del 91%, con una percentuale di risposta completa del 61,4%.
Inoltre, i ricercatori non hanno trovato alcuna evidenza di malattia minima residua alla citometria a flusso sia nel sangue periferico sia nel midollo osseo nel 48% dei pazienti.
“Il dato, per quanto preliminare, è in linea con quello atteso e superiore a quello che si ottiene con il regime standard. Con lo schema classico FCR la percentuale di risposta completa ottenuta nello studio CLL8 è stata del 40%. Il nostro obiettivo era quello di portare la percentuale almeno al 60% e questo risultato per ora è stato raggiunto” commenta Mauro.Per quanto riguarda la sicurezza, il 32% dei pazienti ha sviluppato granulocitopenia di grado 3-4, nel 9% è stata documentata un’infezione grave, mentre il 10%ha mostrato una reazione grave correlata all’infusione durante la somministrazione di ofatumumab. In totale il 27% pazienti ha interrotto il trattamento e le cause più frequenti di sospensione sono state le infezioni e le reazioni correlate all’infusione. Inoltre, si sono registrati un decesso non correlato al trattamento in un paziente dopo 2 mesi dal completamento della terapia e un caso di progressione della malattia dopo 4 cicli di trattamento.
“Nell’insieme, la prima analisi di questo studio tuttora in corso su una prima linea di chemioimmunoterapia suggerisce che la combinazione di FC con una dose incrementata di ofatumumab è efficace, ben tollerata, con tossicità accettabili e non inattese” scrivono gli autori nelle conclusioni.
Inoltre, aggiungono i ricercatori del Gimema, “questi risultati preliminari mostrano che il regime FC-O2 è associato a un’alta percentuale di risposta completa con assenza di malattia minima residua citometrica in pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’ non trattati in precedenza”.
“Una valutazione successiva dei dati su un campione più ampio di pazienti consentirà di identificare quale subset di pazienti ottiene il maggior vantaggio clinico con questo trattamento in termini di durata della risposta e di sopravvivenza” conclude Mauro.

Leucemia linfatica cronica, risposta a ibrutinib duratura per almeno un anno nei pazienti ricaduti dopo il trapianto allogenico

21 febbraio 2016
L’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib può rivelarsi utile per i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata dopo un trapianto allogenico di cellule staminali. Lo evidenzia uno studio da poco pubblicato sulla rivista Bone Marrow Transplantation.
Ibrutinib, disponibile da pochi giorni anche in Italia per i pazienti con leucemia linfatica cronica (già trattati con almeno una terapia precedente o in prima linea in presenza della delezione del 17p o della mutazione TP53) e i pazienti con linfoma mantellare recidivato o refrattario, è un farmaco dimostratosi efficace nei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, ma ci sono pochi dati sui pazienti recidivati dopo un trapianto allogenico di cellule staminali.
Gli autori dello studio, hanno analizzato i livelli di citochine ed effettuato una misurazione diretta delle cellule CD4 Th1 e Th2 su cinque pazienti affetti da leucemia linfatica cronica trattati con ibrutinib per una ricaduta dopo un trapianto allogenico di cellule staminali. Tutti i pazienti hanno mostrato una risposta parziale a ibrutinib e uno di essi una remissione con malattia minima residua negativa.
Dopo un anno, nessuno dei pazienti era ricaduto; tuttavia, un paziente è morto di polmonite durante il trattamento con l’inibitore. Al di là di questo, non sono stati osservati altri eventi avversi imprevisti.
Inoltre, la citometria a flusso e le analisi sui livelli di citochine mediati dalle cellule T (IL10 e TNF alfa) non hanno evidenziato cambiamenti sostanziali nella distribuzione delle cellule T a favore di uno spostamento verso le cellule T CD4.
Infine, non è stato segnalato nessun caso di esacerbazioni acute di malattia del trapianto contro l’ospite.
Gli autori concludono dunque che questi risultati giustificano un’ulteriore valutazione di ibrutinib nei pazienti con leucemia linfatica cronica che hanno avuto una ricaduta dopo il trapianto allogenico di cellule staminali.

Leucemia mieloide acuta, malattia minima residua potente fattore prognostico di ricaduta

21 febbraio 2016
La presenza di malattia minima residua è un fattore predittivo di recidiva nei pazienti che hanno una leucemia mieloide acuta con NMP1 mutato ed è superiore ai marcatori genetici molecolari attualmente impiegati per stabilire se questi pazienti dovrebbero essere presi in considerazione per il trapianto di cellule staminali oppure no. È questa la conclusione di uno studio dello UK National Cancer Research Institute AML Working Group, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Dopo 3 anni di follow up, i pazienti che avevano ancora malattia minima residua dopo il secondo ciclo di chemioterapia sono risultati a rischio di recidiva significativamente maggiore rispetto a quelli senza malattia minima residua (82% contro 30%; HR univariato 4,80; P < 0,001) e hanno mostrato un tasso di sopravvivenza significativamente più basso (24% contro 75%; HR univariato, 4,38; P < 0,001).
Nell’editoriale di commento allo studio, Michael J. Burke, del Children’s Hospital of Wisconsin di Milwaukee, scrive che la valutazione della malattia minima residua potrebbe rivelarsi un momento cardine per la scelta del trattamento a cui destinare i pazienti con leucemia mieloide acuta e che solo il tempo ci dirà se è realmente così.
Nonostante l’eterogeneità molecolare della leucemia mieloide acuta a rischio standard, le decisioni terapeutiche sono basate su un numero limitato di marker genetici molecolari e su una valutazione della remissione basata sulla morfologia, spiegano gli autori nell’introduzione.
Nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta, la valutazione della malattia minima residua ha finora avuto un ruolo di secondo piano rispetto all’analisi delle lesioni citogenetiche e molecolari nel determinare il rischio del paziente e la strategia terapeutica da seguire. In genere, nei pazienti a basso rischio si utilizza la sola chemioterapia, mentre in quelli con caratteristiche di alto rischio, come alterazioni dei cromosomi 3, 5 o 7 o una mutazione FLT3-ITD viene utilizzato il trapianto allogenico di cellule staminali.
Il ruolo del trapianto, tuttavia, non è chiaro per i pazienti a rischio standard in base alle caratteristiche citogenetiche, tra cui quelli con il gene NPM1 mutato.
Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno utilizzato una RT-PCR quantitativa per valutare 2569 campioni di midollo osseo e sangue periferico prelevati da 346 pazienti con mutazioni di NPM1 che avevano completato due cicli di chemioterapia di induzione nello studio AML17 dello UK National Cancer Research Institute .
La profilazione molecolare ha evidenziato la complessità della leucemia mieloide acuta con NPM1-mutato, portando alla suddivisione dei pazienti in più di 150 sottogruppi e precludendo così una previsione affidabile degli outcome. La determinazione della malattia minima residua è risultata, invece, più informativa.
Una malattia minima residua, definita come la persistenza di trascritti mutati di NPM1 nel sangue periferico, era presente nel 15% dei pazienti dopo il secondo ciclo di chemioterapia. I pazienti con malattia minima residua avevano una probabilità significativamente più alta rispetto a quelli senza malattia minima residua di avere un punteggio di rischio clinico dello U.K. Medical Research Council elevato e di essere portatori della mutazione FLT3-ITD.
Nell’analisi univariata, il rischio di recidiva è risultato significativamente più alto in presenza di malattia minima residua nel sangue periferico, di un aumento del numero di globuli bianchi e in presenza delle mutazioni DNMT3A e FLT3-ITD.
Solo la presenza di malattia minima residua e di una conta elevata dei globuli bianchi sono risultati fattori predittivi significativi di sopravvivenza.
“Non siamo riusciti a trovare nessun sottogruppo molecolare di almeno 10 pazienti con una percentuale di sopravvivenza inferiore al 52%; al contrario, la sopravvivenza nel gruppo che presentava malattia minima residua è risultata del 24%” ha osservato il primo autore dello studio, Adam Ivey, del King’s College di Londra.
Nell’’analisi multivariata, la presenza di malattia minima residua è risultata l’unico fattore prognostico significativo di recidiva (HR, 5,09; P < 0,001) o di decesso (HR, 4,84; P < 0,001).
I risultati sono stati convalidati in una coorte indipendente di 91 pazienti dello studio AML17. L’analisi ha confermato che la presenza di malattia minima residua nel sangue periferico è predittiva di un outcome peggiore a 2 anni rispetto all’assenza di malattia minima residua, con un’incidenza cumulativa di recidiva del 70% contro 31% (P = 0,001) e una percentuale di sopravvivenza globale (OS) del 40% contro 87% (P = 0,001).
Secondo Burke, le implicazioni cliniche di questi risultati “sono sostanziali”, visto che la leucemia mieloide acuta con NPM-1 mutato è il sottotipo più comune di leucemia mieloide acuta e vista l’incertezza sulla migliore strategia di trattamento da adottare nei pazienti tipicamente classificati a rischio standard.
“Ora, con la possibilità di riclassificare i pazienti a rischio standard o a basso rischio come ad alto rischio sulla base della persistenza dei trascritti mutati di NPM1, il trapianto di cellule staminali potrebbe rivelarsi un approccio migliore in pazienti che altrimenti sarebbero trattati con la sola chemioterapia e il trapianto potrebbe essere evitato in pazienti ad alto rischio che non hanno alcuna evidenza di malattia minima residua” scrive l’editorialista, aggiungendo che “la validità di queste previsioni dovrà essere testata in modo prospettico”.
La presenza di malattia minima residua è nota anche per essere un importante fattore prognostico indipendente nella leucemia linfoblastica acuta, ma dal momento che la leucemia mieloide acuta ha una maggiore eterogeneità molecolare, in questo tipo di leucemia la valutazione di routine della malattia minima residua non è stato adottata altrettanto rapidamente, osserva Burke nel suo editoriale.
Il Children’s Oncology Group, tuttavia, ha adottato di recente la valutazione della malattia minima residua mediante citometria di flusso per stratificare ulteriormente i bambini con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi dopo la prima terapia di induzione in gruppi a basso rischio o ad alto rischio.

Mieloma multiplo recidivato/refrattario, sicura l’esposizione a pomalidomide

21 febbraio 2016
La combinazione pomalidomide e desametasone ha favorito un’esposizione prolungata e sicura al trattamento in una buona percentuale di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario pesantemente trattati e in fase terminale, in uno studio francese uscito da poco online sulla rivista Annals of Oncology.
Nello studio IFM 2009-02, i ricercatori dell’Intergroupe Francophone du Myélome hanno valutato la combinazione pomalidomide più desametasone in questo setting evidenziando che il 40% dei pazienti ha ottenuto una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una sopravvivenza globale (OS) prolungate. Pertanto, i ricercatori hanno cercato di analizzare le caratteristiche di questi pazienti e valutare l’impatto di un’esposizione prolungata a pomalidomide sui risultati.
Il team transalpino ha classificato i pazienti in due gruppi: uno trattato con pomalidomide e desametasone per un periodo compreso tra 3 mesi e meno di un anno e l’altro trattato con la combinazione in studio per più di un anno, sulla base del giudizio clinico e degli studi sui controlli storici.
Le percentuali di risposta e la sopravvivenza (sia PFS sia OS) sono risultate molto diverse nei due gruppi e molto migliori in quello trattato con i due farmaci per più di un anno. La percentuale di risposta complessiva per il gruppo trattato per meno di un anno è stata, infatti, del 43% contro 83% nel gruppo trattato per più di un anno, mentre la PFS mediana è stata di rispettivamente di 4,6 mesi (IC al 95% 3,8-6,4) contro 20,7 mesi (IC al 95% 14,7-35,4).
L’OS mediana è stata di 15 mesi (IC al 95% 11,7 – 20,3) nel gruppo trattato per meno di un anno e non è non è ancora stata raggiunta in quello esposto per oltre un anno, mentre l’OS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 40% e 91%.
Il fatto che nel 40% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario pesantemente trattato e in fase terminale la somministrazione prolungata di pomalidomide e desametasone abbia dato risultati migliori rappresenta un cambio di paradigma nella storia naturale della malattia, caratterizzata da una successione di intervalli liberi da malattia sempre più brevi e, in ultima analisi, una sopravvivenza più breve.
“Anche se è auspicabile un’ottimizzazione del regime a base di pomalidomide e desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario avanzato, crediamo che pomalidomide abbia dimostrato una volta di più di cambiare la storia naturale del mieloma in questa casistica” concludono gli autori, sottolineando, tuttavia, che il dato dovrebbe ora essere confermato in uno studio più ampio.

Leucemia linfatica cronica, dalla ricerca del San Raffaele nuova terapia a base di macrofagi

14 ferbbraio 2016
Un team di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano ha preso in esame il ruolo dei macrofagi nello sviluppo della leucemia linfatica cronica, il tumore del sangue più diffuso nel mondo occidentale. L’indagine ha dimostrato che la crescita e la disseminazione delle cellule leucemiche sono alimentate dai macrofagi, cellule del sistema immunitario normalmente deputate alla difesa dell’organismo dalle infezioni.
Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Cell Reports, ha identificato inoltre strategie terapeutiche innovative che mirano a colpire l’interazione dei macrofagi con le cellule leucemiche. Questa ricerca è stata possibile grazie ai finanziamenti di AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro).
La leucemia linfatica cronica (LLC) colpisce ogni anno 10 persone su 100.000, specialmente dopo i 60 anni, ed è caratterizzata dall’accumulo di linfociti B maligni nel midollo osseo, nel sangue e in diversi organi. Alcuni pazienti presentano un decorso cronico e indolente, mentre altri presentano una forma molto aggressiva per la quale al momento non esistono terapie efficaci. Sebbene all’origine della malattia vi siano alcuni eventi genetici, la progressione e la malignità dipendono strettamente dai segnali forniti dall’ambiente cellulare (il “microambiente”) in cui la leucemia si sviluppa. Il microambiente leucemico comprende diversi tipi di cellule, tra cui i monociti e i macrofagi.
L’équipe del professor Federico Caligaris-Cappio, già responsabile di un programma AIRC Molecular Clinical Oncology-5 per mille nell’ambito del quale lo studio è stato condotto, sotto la guida della dottoressa Maria Teresa Sabrina Bertilaccio, ricercatrice presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele e professore a contratto dell’Università Vita-Salute San Raffaele, si è concentrata in questi anni sull’analisi molecolare e funzionale delle interazioni tra le cellule leucemiche e il microambiente, al fine di bloccare la progressione del tumore. “Bloccare queste interazioni, solo in parte bersagliate dalle terapie convenzionali, rappresenta la chiave di volta per mettere a punto nuove terapie efficaci contro l’evoluzione del tumore”, spiega il professor Caligaris-Cappio.
Gli scienziati hanno in primo luogo valutato la capacità dei macrofagi di sostenere la crescita delle cellule di leucemia linfatica cronica: “Abbiamo studiato lo sviluppo della leucemia in vari modelli sperimentali, osservando che la malattia non progredisce o addirittura regredisce in assenza dei macrofagi”, afferma la dottoressa Bertilaccio. “L’unicità dello studio sta nel potenziale traslazionale e terapeutico dei risultati ottenuti, poiché farmaci diretti contro i macrofagi sono attualmente in fase di sperimentazione clinica”, continua Giovanni Galletti, dottorando dell’Università Vita-Salute San Raffaele e primo autore della pubblicazione. In questo lavoro, realizzato in collaborazione con il professor Michele De Palma, capo dell’Unità di angiogenesi e microambiente tumorale del Politecnico Federale di Losanna (EPFL, Svizzera), i ricercatori hanno sfruttato l’interazione cellulare tra i macrofagi e le cellule leucemiche come nuovo bersaglio terapeutico, combinando dei nuovi anticorpi monoclonali.
“L’eliminazione selettiva dei macrofagi tramite l’inibizione della molecola CSF1R, presente sulla superficie di queste cellule, è in grado di migliorare la sopravvivenza in modelli sperimentali, senza causare effetti collaterali”, sottolinea Giovanni Galletti.
Conclude la dottoressa Bertilaccio: “La nostra speranza è che i pazienti affetti da malattie linfoproliferative possano beneficiare in futuro di questi nuovi approcci terapeutici”.

Linfoma diffuso a grandi cellule B, promettente blinatumomab in monoterapia

14 febbraio 2016
Blinatumomab, capositipite della classe degli anticorpi bispecifici BiTE®, sembra essere efficace in monoterapia nei pazienti colpiti da un linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario. A suggerirlo è uno studio multicentrico di fase II pubblicato da poco su Blood.
Anche se gli outcome dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B sono migliorati in modo sostanziale nell’ultimo decennio, i pazienti con un linfoma recidivato o refrattario che raggiungono una sopravvivenza libera da malattia (DFS) prolungata sono pochi, spiegano gli autori nell’introduzione.
Dall’ingresso di rituximab nell’armamentario terapeutico, i pazienti che ricadono sono diminuiti, ma ora è diventato più difficile trovare regimi chemioterapici di salvataggio efficaci per i soggetti recidivati o refrattari già trattati con rituximab.
Per questo motivo, Andreas Viardot, della clinica universitaria di Ulm, in Germania, e altri ricercatori, sulla base di dati preliminari incoraggianti di fase I, hanno provato a valutare l’effetto di blinatumomab in monoterapia sugli outcome del trattamento in questa popolazione di pazienti pesantemente pretrattati, caratterizzati da un grosso bisogno terapeutico non soddisfatto.
Al trial hanno partecipato 25 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B pesantemente pretrattati, di cui due trattati con blinatumomab 112 mcg/die somministrati mediante infusione continua e 23 sottoposti a un incremento graduale settimanale del dosaggio (da 9 a 28 a 112 mcg/die), più la profilassi con desametasone.
I pazienti avevano già fatto una mediana di tre linee di terapia precedenti ed era trascorsa una mediana di 1,5 mesi dall’ultima linea effettuata.
Nei 21 pazienti valutabili, la percentuale di risposta complessiva dopo un ciclo di blinatumomab è risultata del 43%, con una percentuale di risposta completa del 19%. Da notare che tre pazienti hanno mostrato una risposta completa tardiva durante il follow-up, senza altro trattamento.
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi più comuni nel gruppo trattato con lo schema di somministrazione graduale sono stati i tremori (48%), la piressia (44%), l’affaticamento (26%) e l’edema (26%).
Gli eventi avversi neurologici di grado 3 in questo stesso gruppo sono stati l’encefalopatia (9%), l’afasia (9%), i tremori (4%), i disturbi del linguaggio (4%), le vertigini (4%), la sonnolenza (4%) e il disorientamento (4%).
La coorte trattata con la dose flat (112 mcg) è stata eliminata e il trattamento sospeso perché in entrambi i pazienti si sono manifestati eventi avversi neurologici di grado 3. Inoltre, cinque pazienti nel gruppo nel gruppo trattato con lo schema di somministrazione graduale hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi; tuttavia, la maggior parte degli eventi neurologici si è risolta, riferiscono gli autori.
“È necessario un incremento graduale del dosaggio fino ad arrivare alla dose target per attenuare gli effetti avversi noti, tra cui quelli neurologici” osservano i ricercatori.
Viardot e i colleghi concludono, quindi, la monoterapia con blinatumomab potrebbe essere una componente efficace del trattamento dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario e che servono ulteriori studi per definire l’approccio ottimale per raggiungere la dose target senza che i pazienti sospendano precocemente la terapia.

Leucemia mieloide cronica, outcome positivi a lungo termine dopo lo stop a imatinib in assenza di malattia minima residua

7 febbraio 2016
Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica che hanno raggiunto il traguardo della non rilevabilità della malattia minima residua dopo la terapia di prima linea con l’inibitore delle tirosin chinasi imatinib, la sospensione del farmaco si è tradotta in outcome a lungo termine positivi in termini di sicurezza e fattibilità, in uno studio pubblicato di recente sulla rivista Acta Haematologica.
Dato che esistono pochi dati sugli outcome a lungo termine dopo l’interruzione di imatinib nei pazienti trattati con l’inibitore come terapia di prima linea, un gruppo di ricercatori coreani ha cercato di valutare gli outcome a lungo termine dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica e malattia minima residua non rilevabile che hanno sospeso il farmaco.
Per questo studio, i ricercatori hanno arruolato 19 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica che avevano interrotto imatinib dopo aver raggiunto la negatività della malattia minima residua per 12 o più mesi tra il giugno 2009 e il gennaio 2013.
Dopo che il farmaco è stato sospeso, il 74% dei pazienti ha perso la non rilevabilità della malattia minima residua dopo una mediana di 4 mesi. Di questi, 14 pazienti hanno recidivato nei primi 9 mesi dopo la sospensione di imatinib e gli altri due dopo 20,5 e 22,8 mesi, rispettivamente.
Il follow-up mediano è stato di 58,1 mesi e gli autori hanno stimato un tasso di persistenza a 5 anni del 23,7%.
Tutti i pazienti che hanno avuto una ricaduta molecolare sono stati trattati nuovamente con imatinib e 12 di questi 14 pazienti hanno nuovamente raggiunto la negatività della malattia minima residua dopo una mediana di 5,3 mesi.
Un punteggio Sokal indicativo di alto rischio, un raggiungimento tardivo della non rilevabilità della malattia minima residua e un trattamento breve con imatinib sono risultati significativamente associati con la ricaduta molecolare.
Imatinib è attualmente indicato per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi cromosoma Philadelphia (Ph)-positiva, nonché dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata, in fase cronica o in crisi blastica, dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa.

Mieloma multiplo recidivato/refrattario, aggiunta di carfilzomib alla terapia di salvataggio aumenta la risposta

7 febbraio 2016
L’aggiunta di carfilzomib alla terapia di salvataggio per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario precedentemente esposti a bortezomib e lenalidomide ha prodotto una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 47,2%, con una tossicità gestibile, in uno studio retrospettivo multicentrico da poco pubblicato sul British Journal of Haematology.
Fattori predittivi di risposta alla terapia contenente carfilzomib sono risultati la refrattarietà a bortezomib (ORR pari al 68% nei pazienti sensibili a bortezomib contro 42,2% nei pazienti resistenti al farmaco; P = 0.02) e a lenalidomide (ORR pari al 75% nei pazienti sensibili a lenalidomide contro 40,8% per quelli resistenti al farmaco; P = 0,003), nonché il numero di linee di terapia fatte in precedenza e un livello di albumina.
“Questo studio fornisce dati importanti sui fattori predittivi di risposta a carfilzomib e dati a supporto della combinazione per migliorare la risposta, anche se occorre ancora stabilire quale sia la combinazione ottimale” scrivono gli autori, guidati da Eli Muchtar, del Rabin Medical Centre di Petah Tikva, in Israele.
Inoltre, aggiungono I ricercatori, “dato che la resistenza ai farmaci si è dimostrata un fattore importante nella determinazione della qualità della risposta a carfilzomib in questo studio, una migliore comprensione dei meccanismi di resistenza potrebbe aiutare sia a scegliere il trattamento sia a trovare modi per superarla”.
Il lavoro dei ricercatori israeliani, tuttavia, ha ricevuto un’accoglienza non proprio entusiastica. Ravi Vij, della Washington University di St. Louis ha detto che non aggiunge nulla alla letteratura e che i fattori predittivi di risposta erano già noti, sottolineando, inoltre, la necessità di fare studi randomizzati e controllati prospettici, con un comitato indipendente di valutazione della risposta.
Noopur Raje, direttrice del Center for Multiple Myeloma presso il Massachusetts General Cancer Center di Boston, si è detta d’accordo col collega. “Non credo che questo lavoro aggiunga molto e non credo nemmeno che la refrattarietà a bortezomib e lenalidomide rifletta la percentuale di risposta” ha detto la specialista, aggiungendo di non ritenere il lavoro uno di quelli ‘pratice changing’.
La Raje ha ricordato lo studio ENDEAVOUR e ha osservato che carfilzomib si sta già dimostrando efficace nel setting della malattia recidivata, anche nei pazienti refrattari a bortezomib e/o lenalidomide.
Vij ha poi ricordato che lo scorso anno sono apparse molte nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con mieloma multiplo, sono stati approvati quattro nuovi farmaci e ci sono molti altri studi in corso, tra cui studi registrativi.
L’utilizzo di una dose maggiore di carfilzomib ha fatto emergere un profilo di tossicità leggermente diverso, che comprende l’insufficienza renale e la tossicità cardiaca, “complicanze correlate al trattamento che devono essere gestite in modo appropriato” ha sottolineato l’esperto.
Nello studio appena pubblicato, Muchtar e i colleghi hanno esaminato 135 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario in cura presso 10 centri israeliani, tutti sottoposti a una terapia di salvataggio contenente carfilzomib tra il marzo 2013 e l’aprile 2015.
L’età media all’inizio del trattamento con carfilzomib era pari a 67,9 anni (range: 41-88) e c’era un giusto equilibrio tra maschi e femmine. Tutti i pazienti erano stati trattati precedentemente con bortezomib e almeno un farmaco immunomodulatore e non c’era alcuna restrizione in materia di inclusione dei pazienti, per cui, scrivono gli autori, “la nostra coorte rappresenta i pazienti che si incontrano nella ‘vita reale’ e non una popolazione preselezionata, come avviene negli studi clinici”.
Carfilzomib è stato somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 10-30 minuti nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, e 16 di un ciclo di 28 giorni. La dose raccomandata di carfilzomib era di 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo 1; se questo dosaggio si dimostrava ben tollerato, la dose veniva aumentata a 27 mg/m2.
I ricercatori osservano che questa schedula ha prodotto la migliore ORR in questo studio e che un ulteriore aumento del dosaggio non ha portato a un risultato migliore. “Potrebbe essere che il trattamento di combinazione, e non l’intensificazione del dosaggio, sia attualmente l’unico metodo pratico per migliorare la percentuale di risposta in questo gruppo di pazienti” scrivono gli autori.
La durata mediana della risposta è stata di 8,4 mesi ed è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con una combinazione di tre farmaci, piuttosto che un regime di due farmaci o carfilzomib in monoterapia (14,5 mesi contro 7,1 mesi, rispettivamente; P = 0,04). “Questo fa sperare che si possano ottenere ulteriori miglioramenti con regimi di associazione, dato che i farmaci che sono stati utilizzati nei regimi di associazione, oltre a carfilzomib, erano principalmente glucocorticoidi e agenti alchilanti” aggiungono Muchtar e i colleghi.
La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale mediane per l’intera coorte sono risultate, rispettivamente, di 4,9 mesi (IC al 95% 3,8-6,4) e 12,2 mesi (IC al 95% 9,0-non raggiunta).
La tossicità è stata gestibile, scrivono gli autori, ma ci sono stati decessi correlati al trattamento nel 5,2% del campione, una percentuale superiore rispetto a quella riportata negli altri studi clinici su carfilzomib.

Leucemia mieloide cronica, trapianto allogenico di cellula staminali resta opzione valida anche nell’era dei TKI

7 febbraio 2016
Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche resta un’opzione valida per il trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica anche nell’era degli inibitori delle tirosin chinasi (TKI), tenendo conto sia della malattia sia del rischio del trapianto. È questa la conclusione degli autori di uno studio multicentrico randomizzato, il CML-study IIIA del German CML-study group, pubblicato di recente sulla rivista Leukemia.
Attualmente, spiegano i ricercatori, i TKI rappresentano il trattamento di scelta per i pazienti con leucemia mieloide cronica, mentre il trapianto allogenico di cellule staminali è considerato una terapia di salvataggio; tuttavia, non ci sono studi prospettici randomizzati che abbaiano confermato la validiità di questo concetto.
Le attuali raccomandazioni sono basate sui primi risultati positivi ottenuti con imatinib rispetto alle terapie a base di interferone-alfa e sono in parte rafforzate da uno studio in cui il trapianto allogenico di staminali si è dimostrato associato a un aumento della mortalità.
Più recentemente, tuttavia, un altro studio ha mostrato che la sopravvivenza di pazienti accuratamente selezionati con leucemia mieloide cronica a basso rischio sottoposti al trapianto era simile a quella di un gruppo simile trattato con imatinib.
Pertanto, nel trial appena uscito su Leukemia i ricercatori hanno cercato di valutare le differenze clinicamente rilevanti tra trapianto allogenico precoce e miglior trattamento farmacologico in pazienti con leucemia mieloide cronica idonei per entrambe le opzioni.
In questo studio, i ricercatori tedeschi hanno arruolato 669 pazienti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi tra il luglio 1997 e il gennaio 2004 presso 143 centri; di questi, 427 sono stati assegnati in modo casuale al trapianto allogenico di staminali da un familiare compatibile o al miglior trattamento farmacologico disponibile.
La probabilità di sopravvivenza a 10 anni è risultata simile nei due gruppi ed è stata pari a 0,76 (IC al 95% 0,69-0,82) nel gruppo sottoposto al trapianto contro 0,69 (IC al 95% 0 ,61-0,76) in quello sottoposto al trattamento farmacologico. Non c’era alcuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci, ma la sopravvivenza a 10 anni è risultata influenzata dalla malattia e dal rischio di trapianto.
I pazienti con un basso rischio di trapianto hanno mostrato una sopravvivenza significativamente superiore rispetto ai pazienti con un rischio elevato (P <0,001) e a quelli con rischio non elevato (P = 0,047) nel gruppo sottoposto al trattamento farmacologico; tuttavia, dopo che i pazienti entravano in crisi blastica, non vi era alcuna differenza di sopravvivenza tra quelli sottoposti al trapianto e quelli no.
Inoltre, nel gruppo sottoposto al trapianto di staminali, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto la remissione molecolare (P = 0,005) ed era senza una terapia farmacologica (P < 0,001).
Nella discussione, gli autori osservano che questi risultati differiscono da quelle del precedente CML-study III, il che potrebbe essere spiegato da differenze nel profilo di rischio di alcuni pazienti.

Leucemia mieloide acuta, gemtuzumab ozogamicin migliora la sopravvivenza nell’anziano

I pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, non adatti a una chemioterapia intensiva, trattati in prima linea con gemtuzumab ozogamicin hanno mostrato una sopravvivenza globale (OS) significativamente più lunga rispetto a quelli sottoposti alla migliore terapia di supporto nello studio di fase III EORTC-GIMEMA AML-19, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.
Nel campione trattato, l’OS mediana è stata, infatti, di 4,9 mesi nel gruppo trattato con gemtuzumab ozogamicin contro 3,6 mesi nel gruppo trattato con la miglior terapia di supporto, che comprendeva l’idrossiurea (hazard ratio 0,69; IC al 95% 0,53-0,90; P = 0,005). Inoltre, nel primo gruppo si è ottenuto un vantaggio di 14,6 punti percentuali nella sopravvivenza a un anno (24,3% contro 9,7%).
Anche se i partecipanti, che avevano un’età media di 77 anni e svariate comorbilità, non erano adatti per una chemioterapia intensiva, non ci sono stati effetti avversi inattesi e le tossicità sono risultate gestibili, scrivono i ricercatori, guidati da Sergio Amadori, dell’Università Tor Vergata di Roma.
Lo studio ha coinvolto in totale 237 pazienti di oltre 60 anni di età, di cui 118 assegnati al trattamento con un singolo ciclo di gemtuzumab ozogamicin (6 mg/m2 il giorno 1 e 3 mg/m2 il giorno 8) e 119 a quello con la miglior terapia di supporto, tra cui l’idrossiurea. Coloro che non mostravano una progressione della malattia dopo l’induzione con gemtuzumab potevano fare fino a un massimo di otto infusioni dell’immunoconiugato alla dose di 2 mg/m2, una volta al mese. In totale, 104 pazienti nel braccio gemtuzumab ozogamicin hanno fatto il ciclo completo di induzione e il numero mediano di infusioni è stato pari a 3 (range: 1-10).
Secondo quanto riferiscono Amadori e i colleghi, il 27% dei pazienti trattati con gemtuzumab ozogamicin ha ottenuto una remissione completa (15,3%) o una remissione completa con recupero incompleto della conta ematica periferica (11,7%). La percentuale complessiva di beneficio clinico globale è stata del 56,7%.
“Quest’incoraggiante attività clinica si è tradotta in una sopravvivenza globale mediana e una sopravvivenza libera da malattia mediana rispettivamente di 8,2 e 5,3 mesi nei pazienti che hanno mostrato una risposta completa, e una sopravvivenza globale mediana di 5,8 mesi per i pazienti che hanno ottenuto risposte minori” aggiungono i ricercatori.
Tuttavia, la percentuale di abbandoni è risultata piuttosto alta e pari al 90% nel braccio trattato con gemtuzumab e 96,5% nel braccio trattato con la miglior terapia di supporto. L’interruzione è stata dovuta soprattutto alla progressione della malattia e agli eventi avversi.
Gemtuzumab ozogamicin è stato comunque generalmente ben tollerato e la tossicità è risultata paragonabile nei due bracci di trattamento. Tuttavia, durante l’induzione con gemtuzumab ozogamicin si è osservata pancitopenia in quasi tutti i pazienti.
“È importante il fatto che la tossicità epatica, un tratto caratteristico del profilo di sicurezza di gemtuzumab ozogamicin, non sia risultata superiore nel gruppo trattato con gemtuzumab ozogamicin. Inoltre, è sembrata meno frequente e meno grave rispetto a quanto riportato in precedenza dal nostro gruppo in uno studio di prima linea, in cui si era utilizzato un regime più intenso di gemtuzumab ozogamicin in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta inadatti alla chemioterapia intensiva” osservano gli autori.
Le caratteristiche dei partecipanti che hanno influito sull’effetto del trattamento con gemtuzumab ozogamicin sono risultate l’espressione di CD33, il sesso e il profilo citogenetico. Il beneficio di sopravvivenza offerto da gemtuzumab è risultato particolarmente evidente nei pazienti con un’espressione elevata di CD33 (più dell’80% dei blasti CD33-positivi) (HR, 0,49; IC al 95% 0,32-0,76), nelle donne e nei pazienti con un profilo di rischio citogenetico favorevole/intermedio.
Nelle donne, gemtuzumab ozogamicin ha migliorato in modo significativo l’OS rispetto alla migliore terapia di supporto (HR 0,53; IC al 95% 0,35-0,79), mentre negli uomini l’hazard ratio è risultato vicino a 1. Inoltre, nei pazienti con un profilo di rischio citogenetico favorevole/intermedio gemtuzumab ozogamicin ha offerto un beneficio significativo (HR 0,52; IC al 95 % 0,34-0,77), mentre in quelli con profili di rischio sfavorevoli non è emersa alcuna differenza fra i due bracci di trattamento.
“Anche se le ragioni per cui l’effetto di gemtuzumab ozogamicin negli uomini è stato inferiore rispetto alle donne restano poco chiare, la sopravvivenza globale più breve osservata nei pazienti con un’espressione bassa o minima di CD33 è coerente con i risultati riportati dal nostro gruppo in uno studio su gemtuzumab ozogamicin come singolo agente per i pazienti anziani con con leucemia mieloide acuta non trattati e inadatti a una chemioterapia intensiva “scrivono i ricercatori.
“Questi risultati suggeriscono che gemtuzumab ozogamicin in monoterapia potrebbe rappresentare una nuova opzione per questo gruppo di pazienti” concludono Amadori e i colleghi. Inoltre, sottolineano gli autori, “questi risultati, che si aggiungono alle evidenze crescenti secondo le quali il ritiro di gemtuzumab ozogamicin dal mercato nel 2010 (a causa della mancanza di beneficio e di aumento della tossicità in uno studio di fase III) è stato prematuro, giustificano ulteriori studi su gemtuzumab ozogamicin in combinazione con altri agenti nuovi in questa popolazione di pazienti”.
Ma non tutti sono così entusiasti dei risultati del trial. Per esempio, Mikkael Sekereš, del Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, ha definito lo studio “importante”, ma ha anche detto che presenta molti caveat di rilievo.
“Lo studio mostra che gemtuzumab ozogamicin, dato a dosi più basse rispetto a quella inizialmente approvata, e in un setting di mantenimento, ha portato al miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti con leucemia mieloide acuta anziani, ritenuti non idonei per una chemioterapia intensiva in base alla loro età e/o al loro performance status” ha osservato l’ematologo.
Sekereš ha sottolineato che il vantaggio di OS mediana nel braccio trattato con gemtuzumab ozogamicin in questo studio è stato solo di 1,3 mesi. “Ciò porta a chiedersi se vivere più a lungo di 5 settimane sia clinicamente significativo” ha affermato lo specialista.
Inoltre, ha detto Sekereš, il trattamento di confronto non può essere considerato uno standard. “Sia negli Stati Uniti sia nell’Unione europea sono disponibili approcci a basso dosaggio, come citarabina a basse dosi o uno degli agenti ipometilanti a basse dosi, entrambi tollerati e ampiamente diffusi. Resta da vedere se questo regime a base di gemtuzumab ozogamicin sia superiore a una di queste altre opzioni terapeutiche” ha rimarcato l’esperto.

Brentuximab vedotin, ampliate le indicazioni d’uso nel linfoma di Hodgkin e anaplastico

7 febbraio 2016
La Commissione Europea ha approvato la variazione della scheda tecnica per Brentuximab Vedotin per includere i dati sul ritrattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin recidivo o refrattario e linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (ALCL).La decisione da parte della CE segue il parere positivo del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP), rilasciato a ottobre 2015.
Brentuximab vedotin ha ottenuto l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio dalla CE nel 2012 per il trattamento del linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario (R/R) dopo il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), o almeno due precedenti terapie quando ASCT o polichemioterapia non sono un’opzione terapeutica, e per il linfoma a grandi cellule anaplastico sistemico (sALCL).
La variazione include un aggiornamento alle sezioni cliniche, compresa la sicurezza, per includere i dati relativi al ritrattamento di pazienti adulti che hanno risposto, in modo parziale o completamente, al trattamento precedente con brentuximab vedotin in base alle indicazioni esistenti, ma successivamente ricaduti.
La variazione si basa sui dati dello studio di Fase 2 SGN35-006 Parte A, che ha dimostrato che si possono raggiungere risposte antitumorali efficaci con ritrattamento di brentuximab vedotin nella maggior parte dei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante e refrattario (R/R) o linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario (ALCL). La sicurezza e l’efficacia dei risultati di questo studio sono stati coerenti con il risultato positivo dimostrato negli studi pivotali di fase 2 (SGN35-003 e SGN35-004).

Il Linfoma di Hodgkin

Linfoma è un termine generico usato per indicare un gruppo di tumori che hanno origine nel sistema linfatico. I linfomi si dividono in due grandi categorie: linfoma di Hodgkin e linfoma non-Hodgkin. Il linfoma di Hodgkin si distingue dagli altri tipi di linfomi per la presenza di un tipo caratteristico di cellule conosciute come cellule Reed-Sternberg. Le cellule Reed-Sternberg generalmente esprimono CD30.

Il Linfoma anaplastico a grandi cellule

Il Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) è un tipo di linfoma a cellule T aggressivo, che riguarda circa il 3%di tutti i linfomi non-Hodgkin (NHL) negli adulti e tra il 10 e il 30% di tutti i NHL nei bambini. Ci sono due distinte forme /tipi di linfoma anaplastico a grandi cellule, tra cui il cutaneo primario e il sistemico (sALCL). Il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico è un linfoma sistemico clinicamente aggressivo, che coinvolge soprattutto i linfonodi ed esprime il CD30.

Acalabrutinib, inibitore di BTK di nuova generazione, molto promettente contro la leucemia linfatica cronica

24 gennaio 2016
Non sono passati nemmeno 2 anni dall’approvazione di ibrutinib per la leucemia linfatica cronica, ed ecco che un nuovo inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) si affaccia sulla scena, con risultati davvero notevoli.
In uno studio di fase I/II appena presentato al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando, il trattamento con acalabrutinib – questo il nome del nuovo agente – ha portato a percentuali di risposta del 95%, con remissioni durature e un profilo di sicurezza favorevole, ponendo le basi per una futura battaglia testa a testa con ibrutinib.
Le risposte si sono ottenute in una popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria pesantemente pretrattati, tra cui anche pazienti con fattori prognostici ad alto rischio.
Data la sua rilevanza, in contemporanea con la sua presentazione al congresso ASH lo studio è stato pubblicato anche sul New England Journal of Medicine.
Dopo una mediana di 14,3 mesi di follow-up, 57 dei 60 pazienti valutabili avevano raggiunto una risposta parziale, di cui sei una risposta parziale con linfocitosi, con una percentuale di risposta complessiva del 95%, ha riferito il primo firmatario dello studio, John C. Byrd, presidente di Leukemia Research e direttore della Divisione di Ematologia del Comprehensive Cancer Center della Ohio State University.
L’autore ha detto che le remissioni sono state di lunga durata, con un solo caso di progressione, a prescindere dal fatto che i pazienti avessero una leucemia linfatica cronica ad alto rischio con la delezione 17p. Infatti, la percentuale di risposta tra i 18 pazienti portatori della delezione è stata del 100%.
“I dati sono entusiasmanti” afferma Byrd in un comunicato stampa. “Particolarmente degna di nota è la buona tollerabilità della terapia. Gli inibitori di BTK stanno trasformando la leucemia linfatica cronica da malattia incurabile a malattia cronica, specie se si considera che le terapie standard per la leucemia linfatica cronica in genere portano a percentuali di risposta del 35-40% in questo setting”.
Byrd ha presentato i risultati sull’inibitore di BTK emergente un giorno prima di ricevere un importante premio per i suoi contributi alla ricerca sulla leucemia linfatica cronica, tra cui anche l’essere stato il coordinatore dello sviluppo del capostipite della classe, ibrutinib.Durante la sua presentazione su acalabrutinib al congresso ASH, Byrd ha sottolineato l’importanza di inibire la BTK, che fa parte del pathway di BCR, straordinariamente importante nella patogenesi della leucemia linfatica cronica. “Colpire la BTK con l’inibitore di prima generazione ibrutinib rappresenta un progresso fondamentale nel trattamento di questa malattia” ha ricordato lo specialista.
Anche se ibrutinib ha dimostrato “un’attività sostanziale in monoterapia” nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante e naïve al trattamento, è risultato anche associato ad eventi avversi, tra cui rash, diarrea, fibrillazione atriale ed emorragie maggiori, ha ricordato Byrd. Ciò potrebbe essere dovuto, ipotizzano i ricercatori, al fatto che questo inibitore di BTK si lega in realtà anche ad altre chinasi, come EGFR, TEC, ITK, e TXK.
Acalabrutinib è un inibitore di BTK di seconda generazione strutturalmente e biochimicamente differente da ibrutinib, e più selettivo. Acerta Pharma, l’azienda che lo sta sviluppando, ha avviato di recente un trial di fase III in cui si confrontano direttamente acalabrutinib e ibrutinib in monoterapia in soggetti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, già trattati in precedenza. L’obiettivo è di arruolare 500 pazienti.
“Avere a disposizione un inibitore di BTK alternativo con caratteristiche farmacodinamiche di maggiore selettività può essere attraente e offre la potenziale opportunità di migliorare l’efficacia e la sicurezza osservate con ibrutinib” scrivono Byrd e i colleghi sul Nejm.
Lo studio presentato all’ASH è un trial di fase I/II studio di dose-escalation limitato ai pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria che non avevano assunto in precedenza inibitori di BTK. I partecipanti avevano un’età mediana di 62 anni ed erano già stati sottoposti a una mediana di tre terapie precedenti (range: 1-13); il 52% ne aveva già fatte almeno tre.
Complessivamente, 41 partecipanti (il 67%) avevano una malattia in stadio III/IV, 28 ( l 46%) avevano linfonodi bulky di almeno 5 cm e 44 (il 72%) avevano citopenia al basale. Tra i fattori prognostici ad alto rischio vi erano la delezione 17p (nel 31% dei casi), la delezione 11q (nel 29%) e il gene IGVH non mutato (nel 75%).
Durante la prima fase dello studio, i partecipanti sono stati trattati con dosi da 100 a 400 mg di acalabrutinib una volta al giorno. Nella fase successiva si è passati a 100 mg due volte al giorno, al fine di mantenere l’inibizione di BTK senza un’esposizione plasmatica dannosa, ha spiegato Byrd.
Attualmente, solo otto dei 61 pazienti originariamente arruolati nello studio hanno interrotto il trattamento, per diversi motivi, tra cui gli eventi avversi, una decisione del paziente o del ricercatore e, in un caso, la progressione della malattia. Un paziente è deceduto a causa di una polmonite.
Inoltre, tutti i pazienti hanno mostrato una rapida riduzione della linfadenopatia. La linfocitosi correlata al trattamento si è verificata nel 61% dei pazienti (37 su 61) e si è risolta nell’81% dei casi (31 su 37).
La maggior parte degli eventi avversi manifestatisi nel corso dello studio è stata di grado 1/2 e si è risolta nel corso del tempo. Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni (riportati in non meno del 5% dei pazienti) sono stati cefalea (nel 20% dei casi), una maggiore tendenza alla formazione di lividi (12%) e petecchie (12%). Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento (riportati in non meno del 20% pazienti) sono stati cefalea (43%) diarrea (38%) e aumento di peso (25%).
Tra gli eventi avversi gravi manifestatisi durante il trattamento, ci sono stati sei casi di polmonite di grado 3-5, di cui uno fatale, e due casi ciascuno di anemia emolitica autoimmune di grado 3 e piressia di grado 2/3. Non ci sono stati, invece, casi di fibrillazione atriale o eventi emorragici maggiori.
“L’insorgenza precoce di linfocitosi correlata al trattamento non è stata così significativa o persistente, come riportato con altri antagonisti di BCR” ha detto Byrd durante la sua presentazione.
In particolare, ha sottolineato l’autore, in nessuno dei pazienti la malattia si è evoluta in un linfoma aggressivo a grandi cellule, eventualità che si verifica in circa il 5% dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. “La cosa più interessante, secondo me, è che, nonostante un follow-up mediano di più di un anno, non abbiamo osservato un solo caso di trasformazione di Richter con quest’agente” ha rimarcato Byrd.

Leucemia linfoblastica acuta, rituximab aggiunto alla chemio possibile nuovo standard in un sottogruppo di pazienti

24 gennaio 23016
Rituximab, ormai un caposaldo nel trattamento del linfoma, è in grado, aggiunto alla chemio, di migliorare gli outcome anche in alcuni pazienti colpiti da leucemia linfoblastica acuta, come dimostrato dai risultati dello studio di fase III GRAALL-R 2005, uno dei più importanti presentati al recente congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato da poco a Orlando.
Infatti, l’aggiunta di rituximab alla chemioterapia intensiva ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in un gruppo di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B, cromosoma Philadelphia-negativa (Ph-) e CD20-positiva.
“In questo sottogruppo di pazienti con leucemia linfoblastica acuta, l’aggiunta di rituximab alla chemioterapia intensiva standard viene ben tollerata e migliora in modo significativo l’EFS” ha dichiarato Sebastien Maury, dell’Hopital Henri Mondor di Creteil, in Francia, presentando i risultati durante la sessione plenaria del congresso. “L’aggiunta di rituximab migliora anche la sopravvivenza globale nei pazienti non sottoposti al trapianto di cellule staminali allogenico in prima remissione completa” ha aggiunto l’autore.
“Sulla base di questi risultati, l’aggiunta di rituximab alla terapia standard dovrebbe diventare uno standard di cura per questi pazienti” ha poi affermato l’ematologo, aggiungendo, però, che resta da stabilire la schedula ottimale di somministrazione di rituximab.
Durante la conferenza stampa di apertura del meeting, David Steensma, della Divisione Neoplasie Ematologiche del Dana Farber Cancer Institute di Boston e co-presidente del congresso, ha detto che lo studio è di quelli destinati a far cambiare nell’immediato la pratica clinica, anche grazie al fatto che rituximab è un farmaco già approvato e disponibile in commercio.
Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 il cui ingresso nell’armamentario terapeutico ha portato a miglioramenti significativi degli outcome nei pazienti con linfoma, ha spiegato Maury. In circa il 30-40% dei casi, la leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B esprime l’antigene CD20 al momento della diagnosi. Inoltre, diversi studi hanno mostrato che CD20 è un marker di outcome sfavorevoli e almeno uno studio storico ha suggerito un possibile beneficio dall’aggiunta di rituximab alla chemioterapia convenzionale nei pazienti colpiti da questa forma di leucemia. Da qui il razionale per lo studio multicentrico presentato al convegno.
Lo studio GRAALL-R 2005 ha coinvolto complessivamente 220 pazienti, di età compresa tra i 18 e i 59 anni, affetti da leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B, Ph- e CD20+ di nuova diagnosi, arruolati in 56 centri situati in Francia e in Svizzera.
I partecipanti sono stati trattati con il protocollo GRAALL (messo a punto per la popolazione pediatrica) con o senza aggiunta di rituximab 375 mg/m2 somministrato durante l’induzione (nei giorni 1 e 7), durante la reinduzione di salvataggio se necessario (nei giorni 1 e 7), durante il consolidamento (sei infusioni), durante l’intensificazione tardiva (nei giorni 1 e 7), seguita da un anno di mantenimento con rituximab (sei infusioni), per un totale di 16-18 infusioni. Il trapianto allogenico di cellule staminali è stato offerto dopo il primo o il secondo blocco di consolidamento ai pazienti che avevano uno o più criteri di alto rischio e un donatore disponibile.
L’endpoint primario dello studio era l’EFS e il trial era disegnato in modo da rilevare un miglioramento del 20% dell’EFS a 2 anni con l’aggiunta di rituximab.
Undici pazienti sono stati esclusi dall’analisi perché ritenuti non idonei secondo i criteri di inclusione, per cui l’analisi intent-to-treat modificata è stata fatta su 209 pazienti. L’età media di questo campione era di 40,2 anni e il 67% aveva una leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio.
In questo studio, l’EFS a 2 anni è stata del 65% nel braccio trattato con rituximab contro 52% nel braccio di controllo (HR 0,66; P = 0,038).
Questa differenza non dipende dalle percentuali di risposta precoci, che sono risultate molto simili nei due bracci dopo uno o due cicli di induzione (92% contro 90%; P = 0,63), ha riferito Maury. L’effetto benefico di rituximab, tuttavia, si è dimostrato chiaramente correlato all’incidenza cumulativa di recidiva, che è stata del 18% nel gruppo trattato con l’anticorpo contro 32% nel gruppo di controllo (HR 0,52; P = 0,017).
Nonostante questo vantaggio, la sopravvivenza globale è risultata simile nei due bracci e, pur mostrando una tendenza verso un miglioramento in quello trattato con rituximab, la differenza non è risultata statisticamente significativa (71% con rituximab più chemio contro 64% con la sola chemio; HR 0,70; P = 0,095).
Dopo aver escluso i pazienti non sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali in prima remissione completa, tuttavia, il gruppo trattato con rituximab ha mostrato un prolungamento significativo dell’EFS (66% contro 53%; HR 0,59; P = 0,021) e dell’OS (74% contro 63%; HR 0,55; P = 0,018) a 2 anni.
L’analisi multivariata ha identificato come fattore predittivo significativo di EFS, oltre che il trattamento con rituximab (HR 0,64, P = 0,030), l’età (HR 1,02, P = 0,022), il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (HR 2,35, P = 0,011) e la conta dei globuli bianchi al momento della diagnosi (HR 1,97, P = 0,002).
Sul fronte della sicurezza, non si è registrata alcuna differenza significativa nell’incidenza degli eventi avversi tra il braccio trattato con rituximab e il braccio di controllo, anche se è emersa una tendenza non significativa verso un maggior numero di eventi avversi di tipo infettivo con l’anticorpo (71 eventi contro 55).
Tuttavia, gli eventi avversi di natura allergica – tutti tranne uno ascrivibili ad aspergillosi – sono stati significativamente più frequenti nel gruppo di controllo (due nel braccio rituximab contro 14 eventi; P = 0,002).
“Raccomandiamo, dunque, che l’aggiunta di rituximab alla chemioterapia diventi un nuovo standard di cura per questi pazienti, anche se alcuni aspetti, tra cui la definizione della dose ottimale, dovranno essere determinati in ulteriori studi” concludono Maury e i colleghi.Adele Fielding dello University College di Londra, moderatrice della sessione in cui è stato presentato il trial, ha detto che restano alcune domande chiave alle quali si dovrà dare risposta riguardo all’impiego di rituximab nella leucemia linfoblastica acuta, al di là del beneficio complessivo. Tra queste, quali siano la tossicità precoce e quella tardiva, e quando e come valutare la risposta nel modo migliore.
Bisognerà anche chiarire, ha aggiunto l’esperta, se siano possibili sinergie con altri agenti e capire meglio il meccanismo d’azione, in particolare stabilire quali cellule effettrici siano rilevanti al fine di essere certi di non associare a rituximab agenti che riducono le possibilità di avere una risposta ottimale.
“Infine” ha concluso la Fielding, “non si può ignorare il costo di questi nuovi agenti, anche nelle economie ben sviluppate, e spero che il prezzo di questo farmaco sarà variabile nei diversi Paesi e in pazienti diversi” ha concluso l’esperta.

Linfoma mantellare recidivato/refrattario, ibrutinib supera temsirolimus in fase III

24 gennaio 2016
ll trattamento con l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BKT) ibrutinib ha portato a remissioni più durature rispetto a quello con temsirolimus in pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario nello studio di fase III RAY, appena presentato al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando, e pubblicato simultaneamente su The Lancet.
Inoltre, nel pazienti trattati con ibrutinib si è registrata una riduzione del 57% del rischio di progressione rispetto a temsirolimus.
Capire quali farmaci possono offrire il massimo beneficio nel setting della malattia refrattaria/recidivata è fondamentale per i pazienti con linfoma a cellule del mantello, ha spiegato l’autore principale dello studio, Simon Rule, del Derriford Hospital di Plymouth, nel Regno Unito, presentando i dati.
L’ematologo ha ricordato che questi pazienti in genere hanno una prognosi sfavorevole a causa della natura aggressiva di questo linfoma a cellule B. Tipicamente, la malattia progredisce dopo la terapia di prima linea, si hanno solo remissioni di breve durata con la chemioterapia convenzionale e la sopravvivenza globale mediana va da uno a 2 anni.
Inoltre, ha spiegato lo specialista, i due farmaci in studio sono stati confrontati testa a testa perché ibrutinib, ha dimostrato in studi precedenti di essere molto attivo nei pazienti con linfoma a cellule del mantello già trattati in precedenza, portando a una percentuale di risposta complessiva (ORR) di circa il 65%. Nel 2013, l’Fda ha concesso all’inibitore della BKT l’approvazione accelerata per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule del mantello già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia.
I pazienti trattati con l’inibitore di mTOR temsirolimus hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore rispetto a quelli trattati con la terapia scelta dello sperimentatore, ha aggiunto Rule. Temsirolimus è uno standard terapeutico riconosciuto per i pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato/refrattario nell’Unione europea, ma non è indicato per il trattamento di questo linfoma negli Stati Uniti.
I 280 pazienti arruolati nello studio, la cui età mediana era di 68 anni, avevano mostrato una progressione della malattia dopo una mediana di due terapie precedenti, di cui almeno una contenente rituximab. Inoltre, la maggior parte dei partecipanti aveva una malattia in stadio IV a rischio alto o intermedio.
Questi partecipanti, arruolati tra il dicembre 2012 e il novembre 2013, sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1: 1 al trattamento con ibrutinib 560 mg/die oppure temsirolimus 175 mg per via endovenosa (nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, riducendo la dose a 75 mg nei cicli successivi. In entrambi i bracci, il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile).
L’endpoint primario era la PFS valutata da un comitato indipendente di revisori e gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), l’ORR, il tempo di peggioramento dei sintomi della malattia, il tempo intercorrente fino al trattamento successivo e la sicurezza.
Dopo 20 mesi di follow-up, la PFS mediana è risultata di 14,6 mesi con ibrutinib e 6,2 mesi con temsirolimus (HR 0,43; IC al 95% 0,32-0,58; P < 0,0001), mentre la percentuale di PSF a 2 anni è stata rispettivamente del 41% con ibrutinib e 7% con temsirolimus. I risultati di PFS sono stati coerenti nella maggior parte dei sottogruppi valutati, cosi come quelli valutati dai ricercatori sono stati coerenti con quelli valutati dal comitato indipendente.
L’ORR valutata dal comitato indipendente è risultata del 71,9% nel braccio ibrutinib contro 40,4% nel braccio temsirolimus (P < 0,0001), con una percentuale di risposta completa rispettivamente del 18,7% contro 1,4%.
Al momento del cutoff dei dati, l’OS mediana non era stata raggiunta nel braccio ibrutinib ed era di 21,3 mesi nel braccio temsirolimus, con un trend positivo a favore di ibrutinib e una riduzione del 24% del rischio di decesso in questo braccio (HR, 0,76). Questa differenza avrebbe potuto essere maggiore, scrivono Rule e i colleghi, se questi risultati non fossero stati confusi dal passaggio al braccio ibrutinib del 23% dei pazienti inizialmente arruolati nel braccio temsirolimus (32 pazienti).
Dopo 20 mesi di follow-up, era deceduto il 42% dei pazienti del gruppo ibrutinib contro il 45% del gruppo temsirolimus. La causa più comune di morte nel primo caso è stata la progressione della malattia, mentre nel secondo sono stati gli eventi avversi.
La qualità della vita è sembrata migliore con ibrutinib, visto che il 27% dei pazienti trattati con l’inibitore ha mostrato un peggioramento dei sintomi contro il 52% di quelli trattati con temsirolimus.
Tenendo conto dei crossover, l’ORR alle linee successive di terapia somministrate dopo la progressione osservata durante il trattamento con il crossover è stata di circa il 20% in ognuno gruppo, con un maggior numero di risposte nel gruppo trattato in precedenza con ibrutinib rispetto a quello trattato prima con temsirolimus. Inoltre, la PFS mediana è stata nel primo caso di 19,1 mesi contro 11,3 mesi nel secondo.
Infine, ha osservato Rule, i pazienti hanno mostrato sempre una probabilità maggiore di rispondere a ibrutinib che a temsirolimus indipendentemente dal numero di terapie precedenti già effettuate.
Ad esempio, tra coloro che avevano già fatto una terapia precedente, i pazienti responder sono stati il 71,9% ì nel gruppo ibrutinib, di cui il 24,6% con una risposta completa, contro il 48% nel gruppo temsirolimus, di cui il 2% con una risposta completa. Nei pazienti che avevano già fatto tre terapie precedenti, il 75% dei pazienti ha risposto a ibrutinib, di cui l’11,4% con risposte complete, contro il 33,3% che ha risposto a temsirolimus, senza nessuna risposta completa.
I pazienti sono rimasti in trattamento per una mediana di 14,4 mesi nel gruppo ibrutinib contro una mediana di 3 mesi nel gruppo temsirolimus.
Complessivamente, i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 12,9% nel braccio ibrutinib e il 29,5% nel braccio temsirolimus.
Nel gruppo trattato con l’inibitore gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, stanchezza e tosse, mentre in quello trattato con temsirolimus gli eventi avversi più frequenti osservati sono stati trombocitopenia, anemia e diarrea.
L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 è stata del 67,6% nel braccio ibrutinib contro 87,1% nel braccio temsirolimus e i più frequenti sono stati trombocitopenia, anemia e neutropenia.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati la fibrillazione atriale, manifestatasi nel 4% dei soggetti trattati con ibrutinib e nell’1% di quelli trattati con temsirolimus, anche se i pazienti erano predisposti alla condizione e nessuno ha sospeso il trattamento a causa di questo effetto avverso. Un altro evento avverso di grado 3 o superiore è stato il sanguinamento maggiore, segnalato nel 10% dei pazienti trattati con ibrutinib e nel 6% di quelli trattati con temsirolimus.
Tumori secondari, per lo più tumori cutanei diversi dal melanoma si sono sviluppati nel 3,6% dei pazienti trattati con ibrutinib e nel 2,9% di quelli trattati con temsirolimus. Tuttavia, dopo aver aggiustato i dati in modo da tenere conto dell’esposizione al farmaco, l’incidenza di quest’effetto avverso è risultata più bassa nel braccio ibrutinib rispetto al braccio temsirolimus.
“Ibrutinib è superiore a temsirolimus in termini di PFS e ORR, e mostra un profilo di tollerabilità migliore” concludono Rule e i colleghi. “I risultati di questo studio di fase III confermano l’efficacia e il profilo di sicurezza favorevole mostrato da ibrutinib negli studi di fase II. Questo studio fornisce ulteriori prove che ibrutinib dovrebbe essere considerato il trattamento di scelta per i pazienti con linfoma a cellule del mantello già trattati in precedenza”.
Un passo successivo dei ricercatori, ha anticipato Rule, dovrebbe essere ora quello di studiare ibrutinib in combinazione con altri trattamenti per i pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario. Inoltre, ha aggiunto l’ematologo, si dovrebbe valutare l’impiego del farmaco in prima linea per questa popolazione di pazienti.

Leucemia linfatica cronica, ibrutinib combinato con ublituximab in trial di fase III

24 gennaio 2016
L’approvazione dell’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib nel 2014, prima negli Stati Uniti e alcuni mesi dopo nell’Unione europea, ha rappresentato un passo avanti significativo nella gestione della leucemia linfatica cronica. Tuttavia, ibrutinib non è curativo e lo sviluppo di recidive e di resistenza al trattamento restano problemi aperti.
Un gruppo di ricercatori sta ora provando a combinare ibrutinib con un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro la proteina-CD20, ublituximab (TG-1101), nello studio di fase III GENUINE, per valutare se questo regime permetta di migliorare gli outcome nei pazienti colpiti da leucemia linfatica cronica, in particolare in quelli con caratteristiche ad alto rischio.
“I pazienti di solito ottengono buoni risultati con ibrutinib; tuttavia, quelli che presentano alterazioni cromosomiche indicative di alto rischio, come ad esempio le delezioni 17p o 11q e le mutazioni di TP53, non ottengono gli stessi benefici dei pazienti che non hanno questi marcatori” ha spiegato in un’intervista Jeff Sharman, direttore medico della ricerca ematologica dello US Oncology Network e direttore della ricerca del Willamette Valley Cancer Institute di Springfield, nell’Oregon.
Sharman è l’autore principale dello studio GENUINE nel quale si stanno studiando pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati e ad alto rischio, assegnati al trattamento con ublituximab in combinazione con ibrutinib oppure con il solo ibrutinib.
Ublituximab è un nuovo anticorpo monoclonale chimerico che ha come bersaglio un epitopo unico sull’antigene CD20 ed è stato glicoingegnerizzato in modo da ottenere un basso contenuto di fucosio.
Lo studio GENUINE, in aperto, sta attualmente arruolando pazienti presso il Willamette Valley Cancer Institute e altri 150 centri negli Stati Uniti, al fine di valutare se l’aggiunta di ublituximab a ibrutinib migliori gli outcome nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati o refrattari, ad alto rischio, la cui malattia mostri almeno una delle caratteristiche citogenetiche sopra citate, associate all’alto rischio.
I pazienti che presentano questi marcatori tendono a progredire più velocemente rispetto ai pazienti senza queste caratteristiche, ha spiegato Sharman. “La sopravvivenza libera da progressione mediana nei pazienti con la delezione 17p è di circa 2 anni. Stiamo cercando di capire se si può migliorare aggiungendo anticorpi anti-CD20″ ha detto l’oncologo.
I pazienti saranno trattati con ibrutinib o ibrutinib più ublituximab nei giorni 1, 8, e 15, e poi mensilmente. Al basale saranno sottoposti a ibridazione in situ fluorescente (FISH) per rilevare la presenza eventuale di marcatori di alto rischio. Da notare che lo status FISH può cambiare durante il corso della terapia.
“Delezioni come la 17p o la 11q possono essere presenti al momento della diagnosi nel 5-7% dei pazienti, ma questa percentuale può salire a ben il 30% al momento della recidiva” ha ricordato Sharman.
L’oncologo ha poi osservato che il gene TP53 risiede sul cromosoma 17p, ma la FISH rileva solo le delezioni e non le mutazioni Pertanto, i pazienti selezionati per questo studio verranno anche sottoposti a sequenziamento del gene TP53 e quelli portatori di mutazioni possono essere arruolati.
Gli endpoint dello studio comprendono la percentuale complessiva di risposta (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La Food and Drug administration ha concesso alla sponsor dello studio, TG Therapeutics, un protocollo speciale di valutazione, che le consentirà di valutare l’ORR nei primi due terzi dei pazienti arruolati, circa 200.
Se l’ORR si rivelerà migliore con l’aggiunta dell’anticorpo rispetto alla sola terapia standard, questo potrebbe portare a un’approvazione accelerata di ublituximab e la PFS servirebbe come conferma, ha anticipato Sharman.
Nel trial dovrebbero essere arruolati 330 partecipanti e si punta a completare lo studio nel settembre 2016.
Le basi per lo studio GENUINE si fondano su uno studio di fase II in cui i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati o refrattari, ad alto rischio, sono stati trattati con la combinazione di ibrutinib e ublituximab. In tutto, il trial ha coinvolto 44 pazienti, di cui 21 (il 48%) portatori delle delezioni 17p o 11 q o di mutazioni di p53. Nei 40 pazienti valutabili per l’efficacia dopo 2 e 5 mesi, l’ORR è stata dell’88% e tutte le risposte tranne quattro sono state classificate come risposte parziali. L’ORR è salita al 95% tra i 20 pazienti ad alto rischio, di cui tre hanno raggiunto lo stato di malattia minima residua negativa entro 6 mesi di terapia.
Il regime è stato ben tollerato e gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado tra i 44 pazienti nei quali si è potuta valutare la sicurezza sono state le reazioni all’infusione (45%), la diarrea (36%) e la fatica (30%), mentre quelli più comuni di grado 3-4 sono stati anemia e neutropenia (11% ciascuno) e le reazioni all’infusione (7%).
Diversi studi hanno dimostrato che l’aggiunta di ibrutinib alla terapia standard ha migliorato i risultati. Nello studio di fase III HELIOS si è confrontata la combinazione di ibrutinib e bendamustina con la combinazione standard, rappresentata da bendamustina più rituximab. I risultati hanno indicato che l’aggiunta di ibrutinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia dell’80% nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati o refrattari e piccolo linfoma linfocitico.
“Una critica ragionevole mossa allo studio HELIOS è che non è chiaro se i pazienti dei braccio ibrutinib avrebbero ottenuto risultati migliori se fossero stati trattati con il solo ibrutinib, per cui la domanda se siano necessari agenti aggiuntivi oltre a ibrutinib non ha ancora avuto una risposta” ha detto Sharman.

Mieloma multiplo, daratumumab attivo e sicuro nei pazienti altamente pretrattati

17 gennaio 2013
Nei pazienti con mieloma multiplo già trattati con almeno tre terapie (e con una mediana di cinque), daratumumab ha dimostrato di possedere un’attività clinica sostanziale e di essere ben tollerato nello studio di fase II SIRIUS, appena pubblicato su The Lancet.
Sono principalmente i risultati di questo studio ad aver fruttato al nuovo anticorpo monoclonale, il primo approvato per la cura del mieloma multiplo, il via libera della Food and Drug Adminstration per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo refrattari alla terapia con inibitori del proteasoma e con farmaci immunomodulatori, trattati precedentemente con almeno tre terapie. I primi risultati del trial erano stato presentati nel giugno scorso al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, terminato di recente a Chicago.
Nell’introduzione, Sagar Lonial, della Emory University di Atlanta, e gli altri ricercatori spiegano che servono nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con mieloma multiplo refrattari agli inibitori del proteasoma e ai farmaci immunomodulatori.
Per questo, Loniar e i colleghi hanno provato a valutare daratumumab, un anticorpo monoclonale avente come bersaglio l’antigene CD38, effettuando uno studio multicentrico, in aperto, che ha coinvolto un gruppo di 106 pazienti con mieloma multiplo refrattario.
I partecipanti, arruolati in centri canadesi, spagnoli e statunitensi, sono stati trattati con daratumumab 16 mg/kg. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 4,8 anni (range 1,1-23,8 anni), il numero mediano di precedenti terapie pari a 5 (range 2-14) e l’80% dei pazienti aveva ricevuto un trapianto di cellule staminali autologhe.
In totale, 87 pazienti (l’82%) avevano già fatto più di tre linee di terapia: tutti erano stati già stati trattati con inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori e desametasone.
Il 95% dei partecipanti era refrattario agli inibitori del proteasoma e farmaci immunomodulatori utilizzati più di recente e il 97% si era dimostrato refrattario all’ultima linea di terapia effettuata prima dell’arruolamento.
Globalmente, 31 pazienti su 106 hanno avuto una risposta (ORR pari al 29,2%; IC al 95% 20,8-38,9), di cui tre (il 2,8%) sono state risposte complete stringenti, 10 (il 9,4%) risposte parziali molto buone e 18 (il 17%) risposte parziali.
“La resistenza a una qualunque terapia precedente non ha avuto alcun effetto sull’attività di daratumumab, ma questi risultati devono essere confermati in studi più ampi” scrivono Lonial e i colleghi.
Il tempo mediano per arrivare alla prima risposta è stato di un mese (range 0,9-5,6). La durata mediana della risposta è stata di 7,4 mesi (IC al 95% 5,5-non stimabile), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 3,7 mesi (IC al 95% 2, 8-4,6), la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è stata del 64,8% (IC al 95% 51, 2-75,5) e, in un successiva cutoff, l’OS mediana è risultata di 17,5 mesi (IC al 95% 13,7-non stimabile).Daratumumab è stato ben tollerato e gli eventi avversi più comuni ematologici manifestatisi durante il trattamento sono stati anemia (33%), trombocitopenia (25%) e neutropenia (23%). L’altro evento avverso più frequente di qualsiasi grado è stato l’affaticamento (40%). Fatto importante, nessuno degli eventi avversi legati al farmaco ha portato a un’interruzione del trattamento.
Daratumumab si era dimostrato molto ben tollerato anche nello studio di fase I/II GEN501, pubblicato nell’agosto scorso sul New England Journal of Medicine, un altro degli studi su cui si è basata l’approvazione dell’Fda dell’anticorpo per i pazienti altamente pretrattati.
Secondo Lonial e gli altri ricercatori, il profilo di sicurezza favorevole di daratumumab lo rende un candidato promettente per nuove combinazioni e in effetti il farmaco ha già mostrato un’attività precoce in combinazione con lenalidomide e desametasone.

Leucemia acuta, aggiunta di ATG al regime di condizionamento mieloablativo riduce la GVHD cronica post-trapianto

17 gennaio 2016
L’aggiunta di un siero anti-linfocitario (globulina anti-linfocitaria, ATG) al regime di condizionamento mieloablativo per i pazienti con leucemia acuta può ridurre in modo significativo l’incidenza della malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) cronica dopo il trapianto allogenico di cellule staminali. Lo dimostrano i risultati di uno studio randomizzato di fase III appena pubblicato sul New England Journal of Medicine e coordinato da una ricercatrice italiana, Francesca Bonifazi, del policlinico Sant’Orsola-Malpighi di Bologna.
La GVHD, una delle complicanze principali del trapianto allogenico di cellule staminali, porta a un peggioramento della qualità della vita e a un aumento della morbilità, e può rivelarsi fatale per i pazienti con leucemia acuta. Negli ultimi due decenni sono stati fatti molti miglioramenti nella prevenzione della GVHD acuta, ma gli sforzi per migliorare la prevenzione della GVHD cronica non sono stati altrettanto efficaci, spiegano la Bonifazi e i colleghi (un team internazionale di ricercatori italiani, tedeschi, spagnoli, finlandesi e israeliani) nell’introduzione del lavoro.
Studi precedenti hanno suggerito che l’ATG potrebbe ridurre l’incidenza della GVHD cronica dopo il trapianto di cellule staminali da un donatore non consanguineo e piccoli studi retrospettivi hanno suggerito che potrebbe ridurla dopo un trapianto HLA-identico.
Nello studio multicentrico appena uscito sul Nejm, randomizzato e in aperto, la Bonifazi e i colleghi hanno quindi provato a valutare se l’aggiunta di ATG al regime di condizionamento mieloablativo sia in grado di ridurre il rischio di GVHD cronica in pazienti in remissione completa dalla leucemia acuta dopo essere stati sottoposti a un trapianto di cellule staminali del sangue periferico da un fratello HLA-compatibile.
Nel trial sono stati arruolati 168 pazienti, trattati in 27 centri e assegnati in modo casuale, in rapporto 1: 1, al trattamento con ATG oppure no. I pazienti sono stati stratificati in base al centro presso il quale erano trattati e al rischio di malattia.
L’endpoint primario dello studio era l’incidenza cumulativa di GVHD cronica a 2 anni, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’incidenza di GVHD acuta, l’attecchimento, il decesso non correlato a recidiva, la sopravivenza libera da recidiva (RFS) e la sopravivenza globale (OS) a 2 anni, nonché la combinazione della sopravvivenza libera da GVHD cronica e della RFS a 2 anni.
L’analisi finale ha riguardato 155 pazienti arruolati tra il dicembre 2006 e il febbraio 2012. Di questi, 83 (di cui il 63,9% uomini) sono stati trattati con l’ATG e 72 (di cui il 55,6% uomini) no. L’età media dei pazienti era comparabile nei due gruppi (39 anni contro 43,5).
Dopo un follow-up mediano di 24 mesi, l’aggiunta di ATG ha mostrato di ridurre l’incidenza cumulativa di GVHD cronica del 53%. Tale incidenza è stata, infatti, del 32,2% (IC al 95% 22,1-46,7) nel gruppo trattato con l’ATG contro 68,7% (IC al 95% 58,4-80,7) nel gruppo non trattato con il siero anti-linfocitario (P < 0,001).
“Ancor più importante, la differenza tra i gruppi nell’incidenza della GVHD cronica si è osservata principalmente nei pazienti con la forma estesa clinica di GVHD cronica” scrivono la Bonifazi e i colleghi. Tra questi pazienti, l’incidenza di GVHD cronica è stata del 7,6% nel gruppo assegnato al trattamento con l’ATG e 52,4% in quello non trattato con il siero.
Nel gruppo trattato con l’ATG, inoltre, si è registrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo sia della RFS a 2 anni (59,4% contro 64,6%) sia dell’OS a 2 anni (74,1% contro 77,9%), così come della combinazione di sopravvivenza libera da GVHD e RFS a 2 anni (36,6% contro 16,8%; P = 0,005), mentre non si sono osservate differenze significative nelle percentuali di ricaduta, infezioni, GVHD acuta o di altri eventi avversi.

Linfoma non-Hodgkin, nuovi dati incoraggianti con l’immunoterapia cellulare con CAR T-cells

10 gennaio 2016
Al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), che ha appena chiuso i battenti a Orlando, in Florida, sono stati presentati dati aggiornati degli studi preliminari sull’impiego delle cosiddette CAR-T cells, cioè linfociti T ingegnerizzati in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di legarsi a un antigene tumorale (CAR), continuano a evidenziare l’efficacia di questi approcci per i pazienti con linfoma non Hodgkin.
Nel primo studio, l’immunoterapia con CAR-T cells anti-CD19 CTL019 ha portato a una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 73% nei pazienti con linfoma follicolare e del 47% nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Inoltre, la maggior parte delle risposte parziali osservate dopo 3 mesi si è trasformata in remissioni complete dopo 6 mesi di follow-up.
Nel secondo studio, fino all’82% dei pazienti con linfoma non Hodgkin ha risposto all’immunoterapia con CAR-T cells anti-CD19 JCAR014. In particolare, in quelli con leucemia linfatica cronica, l’ORR ottenuta con JCAR014 associata a una linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide è stata del 100%, con una percentuale di remissioni complete del 57%.
“Il trattamento con cellule T modificate in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere l’antigene CD19 può portare a risposte durature nei pazienti con linfoma follicolare e linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario, CD19-positivo” ha detto il principal investigator dello studio su CTL019 Stephen Schuster, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania. “Tutti i pazienti che hanno raggiunto una remissione completa sono tuttora in remissione completa” ha aggiunto l’ematologo.
L’immunoterapia cellulare CTL019 è sviluppata grazie a una partnership tra la University of Pennsylvania e Novartis, e ha ricevuto dalla Food and Drug Administration statunitense la designazione di ‘breakthrough therapy’ per le sue potenzialità come trattamento per i pazienti pediatrici e adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria. JCAR014, invece, è sviluppata da Juno Therapeutics assieme a una serie di altre immunoterapie con CAR T-cells dirette contro CD19 e anche contro un altro antigene, CD22.
Lo studio su CTL019 presentato al congresso ASH ha coinvolto 43 pazienti, di cui 26 con linfoma diffuso a grandi cellule B, 14 con linfoma follicolare e 3 con linfoma a cellule del mantello. Dei pazienti arruolati, 13 non sono stati sottoposti all’infusione con CTL019, di cui quattro a causa della progressione della malattia, sei per una mancata produzione di CTL019 e tre per la revoca del consenso a partecipare allo studio. La maggior parte dei ritiri è avvenuta nel gruppo dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
Dei pazienti rimasti, 15 con linfoma diffuso a grandi cellule B, 13 con linfoma follicolare e due con linfoma a cellule del mantello sono stati sottoposti all’infusione di CTL019 e anche a una linfodeplezione con diversi metodi e diversi agenti.
Nel gruppo con linfoma diffuso a grandi cellule B, la percentuale di risposta completa è stata del 40% a 6 mesi. Dopo 3 mesi si sono osservate quattro risposte parziali, tre delle quali poi diventate risposte complete con un follow-up più lungo. La sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è stata di 3 mesi.
Nei pazienti valutabili con linfoma follicolare (11), la percentuale di risposta completa è stata del 64%, con tre casi di risposta parziale a 3 mesi trasformatisi in risposta completa con un follow-up più lungo. La PFS mediana è stata di 11,9 mesi.
L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 è stata bassa e gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati linfopenia (18%), neutropenia (14%), trombocitopenia (6%) e anemia (5%). La sindrome da rilascio di citochine di grado ≥3 si è verificata nel 4% dei pazienti, l’encefalite nell’1% e il delirio nel 2%.
“La tossicità di questo approccio terapeutico sembra accettabile. La sindrome da rilascio di citochine è stata generalmente di grado 2 e non ci sono stati decessi” ha detto Schuster. “Siamo ansiosi di continuare questo studio, per capire meglio la risposta dei pazienti a lungo termine”.
Nello studio su JCAR014, i dati erano valutabili per 30 pazienti con linfoma non Hodgkin e 9 pazienti con leucemia linfatica cronica. La linfodeplezione consisteva in un trattamento con ciclofosfamide più fludarabina. Le CAR-T cells sono state prodotte a partire da cellule T CD4+ e CD8+ e sono state somministrate a dosaggi pari a 2×105/kg (dose 1, somministrata a tre pazienti), 2×106/kg (dose 2; somministrata a 11 pazienti) e 2×107/kg (dose 3; somministrata a quattro pazienti). Inoltre, 12 pazienti nel gruppo affetto da NHL e due in quello con leucemia linfatica cronica sono stati trattati con dosaggi diversi di CAR-T cells ma non sono stati sottoposti alla linfodeplezione.
La percentuale di risposta completa è risultata del 33% con la dose 1, 64% con la dose 2 e 25% con la dose 3. Nei pazienti non sottoposti alla linfodeplezione, la percentuale di risposta completa è stata dell’8%. Inoltre, l’ORR è risultata del 22% con la dose 1, 82% con la dose 2 e 75% con la dose 3. Nei pazienti non sottoposti alla linfodeplezione, l’ORR è stata del 50%. La PFS mediana è stata di 3,1 mesi nel gruppo sottoposto alla linfodeplezione con le dosi 1 e 2 contro 1,5 mesi nel gruppo non sottoposto alla linfodeplezione.
“Le CAR-T cells anti-CD19 con una composizione specifica hanno una potente attività antitumorale nel linfoma non Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica refrattari” ha detto il primo autore dello studio, Cameron J. Turtle, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle. “L’ottimizzazione della linfodeplezione migliora il picco e la persistenza delle CAR-T cells e gli outcome clinici nei pazienti con linfoma non Hodgkin”.
Nessuno dei pazienti con leucemia linfatica cronica non sottoposti a linfodeplezione ha raggiunto una risposta completa. L’ORR in questo gruppo è stata del 50%. Senza la linfodeplezione non ci sono stati casi di sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità, mentre nei pazienti sottoposti a linfodeplezione l’incidenza di questi eventi avversi è stata rispettivamente del 14% e 43%.
Nei pazienti con linfoma non Hodgkin non ci sono stati casi gravi di sindrome da rilascio di citochine nel gruppo non sottoposto a linfodeplezione e in quello trattato con la dose più bassa di JCAR014. Nel gruppo trattato con 2×106 CAR-T cells, il 9% dei pazienti ha avuto una sindrome da rilascio di citochine grave, mentre nel gruppo trattato con il dosaggio maggiore, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine grave è stata del 50%. Inoltre, si è manifestata neurotossicità grave nel 33% dei pazienti trattati con la dose 1, nel 18% di quelli trattati con la dose 2 e nel 67% di quelli trattati con la dose 3, mentre nel braccio non sottoposto a linfodeplezione, l’incidenza della neurotossicità è stata del 17%.
Al momento sono in corso diversi trial clinici in cui si stanno valutando nuove immunoterapie cellulari con CAR-T cells in pazienti con linfoma non Hodgkin. Oltre a Juno e Novartis, molte altre aziende stanno investendo su quest’approccio terapeutico. Al momento, nessuna di queste terapie ha ancora ottenuto l’approvazione delle autorità regolatorie. Tuttavia, secondo alcuni analisti, le prime approvazioni dell’Fda potrebbero arrivare nel 2017.

Leucemia linfatica cronica, primi segnali di sicurezza ed efficacia in fase III per obinutuzumab-venetoclax in prima linea

10 gennaio 2016
Una combinazione sperimentale di obinutuzumab e venetoclax sembra essere sicura come terapia di prima linea nei pazienti con leucemia linfocitica cronica attiva, non trattati in precenza e con comorbidità. Il dato arriva dalla fase di run-in sulla sicurezza dello studio CLL 14. un trial di fase III in aperto, presentato da poco al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando.
In questa parte dello studio, nel quale si è confrontata la combinazione dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab e l’inibitore della proteina anti-apoptotica Bcl-2 venetoclax con la combinazione di obinutuzumab e il suo partner abituale clorambucile in 12 pazienti, solo due dei sette classificati come ad alto rischio di sindrome da lisi tumorale hanno sviluppato tale sindrome, definita dalle analisi di laboratorio, e nessuno ha manifestato una sindrome da lisi tumorale clinica.
La combinazione non ha risposto a nessuno dei criteri pre-specificati per l’interruzione del trattamento e i primi dati forniscono anche segnali di efficacia, ha riferito Kirsten Fischer, dal Centro di Oncologia Integrata dell’Ospedale universitario di Colonia, in Germania.”Come in studi precedenti, i nostri dati confermano in tutti i 12 pazienti valutabili una riduzione rapida e profonda della conta linfocitaria dopo la prima dose di obinutuzumab” ha detto l’ematologa.
Nello studio CLL 11, la combinazione di obinutuzumab e clorambucile ha dimostrato di portare a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo clorambucile in pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattati e con comorbidità. La combinazione è attualmente approvata sia in Europa sia negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza.
Venetoclax ha dimostrato di avere una buona efficacia contro la leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria sia in monoterapia sia in combinazione con rituximab, fatto che ha spinto i ricercatori a studiarlo in combinazione con un anti-CD20 di nuova generazione come obinutuzumab.
Nella fase di run-in relativa alla sicurezza dello studio CLL 14, i ricercatori hanno arruolato 13 soggetti adulti (età media 75 anni, range 59-88 anni) con leucemia linfatica cronica di nuova diagnosi, attiva e confermata, e con condizioni mediche coesistenti, dimostrate da un punteggio superiore a 6 della scala CIRS o da una clearance della creatinina inferiore a 70 ml /min.
I pazienti sono stati trattati con 6 cicli di obinutuzumab e venetoclax seguiti da 6 cicli aggiuntivi di venetoclax. Obinutuzumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2, con la possibilità di somministrare 1000 mg il giorno 1 e poi 1000 mg nei giorni 8 e 15 del ciclo 1, e 1000 mg il giorno 1 nei cicli dal 2 al 6.La dose di venetoclax è stata titolata gradualmente verso l’alto, con somministrazioni da 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, fino ad arrivare a 400 mg somministrati a partire dal giorno 22 del ciclo 1.
I criteri programmati di interruzione del trattamento erano un decesso correlato al trattamento o un evento avverso di grado 4 correlato a sindrome da lisi tumorale clinica, nonostante la profilassi specificata dal protocollo.
Al momento del cutoff dati (ottobre 2015), 12 pazienti erano stati trattati per almeno 4 settimane e avevano raggiunto la dose massima di venetoclax. Due pazienti avevano raggiunto gli 11 cicli, tre avevano raggiunto i 10 cicli e sette avevano raggiunto 8 cicli.
Nei 13 pazienti arruolati, gli eventi avversi di grado 1 o 2 manifestatisi sono state le reazioni correlate all’infusione, in otto pazienti, le infezioni, in 6; la diarrea, l’iperkaliemia e la stipsi, in 5, la nausea, le vertigini e la tosse in 4, e la stanchezza, il mal di testa e il prurito in 3.
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati neutropenia in cinque pazienti; reazioni correlate all’infusione; sincope, trombocitopenia e sindrome da lisi tumorale in base ai dati di laboratorio, in due pazienti, e bradicardia, iperglicemia, influenza, leucopenia, piressia, infezioni delle vie respiratorie e aumento delle transaminasi, in un paziente ciascuno.
Tutti i 12 pazienti valutabili hanno mostrato un rapido calo della conta assoluta dei linfociti, e tutti, tranne uno, hanno mostrato una risoluzione completa della linfoadenopatia dopo tre cicli, mantenendo il miglioramento dopo 6 cicli. Il paziente rimanente ha mostrato una diminuzione della conta, fino ad arrivare a livelli quasi normali, tra il terzo e il sesto ciclo.
Di questi 12 pazienti, 11 hanno mostrato una risposta parziale dopo 3 cicli e il paziente rimanente ha mostrato una stabilizzazione della malattia, per cui la percentuale di risposta complessiva è stata del 92%. La percentuale di risposta complessiva dopo 6 cicli è stata, invece, del 100%, con tutte risposte parziali.
Questi dati, ha riferito la Fischer, sono stati ritenuti dai ricercatori sufficientemente buoni da giustificare il proseguimento dello studio con la fase randomizzata, che è iniziata lo scorso agosto 2015.

Leucemia mieloide cronica in fase cronica, ponatinib migliora la sopravvivenza rispetto al trapianto

10 gennaio 2016
Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, il trattamento con ponatinib porta a una sopravvivenza globale (OS) superiore rispetto al trapianto allogenico di cellule staminali. Lo evidenziano i risultati combinati di un’analisi di due coorti presentati di recente a Orlando, al congresso dell’American Society of Hematology (ASH). Il farmaco non sembra invece dare risultati migliori nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata o in crisi blastica.
Il trapianto allogenico di cellule staminali è attualmente considerato il trattamento standard sia per i pazienti in fase accelerata sia per quelli in crisi blastica, così come per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph +) e i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica che sono resistenti o intolleranti ad almeno due inibitori delle tirosina chinasi.
Approvato per il trattamento dei pazienti con leucemia mieloide cronica e i pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ portatori della mutazione T315I, Ponatinib rappresenta un trattamento alternativo al trapianto allogenico di cellule staminali.
“Tuttavia, le differenze di outcome tra i pazienti trattati con ponatinib e quelli sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali finora non erano state analizzate” spiegano nell’abstract gli autori, coordinati da Franck E. Nicolini, del Centre Hospitalier Lyon Sud.
Nell’analisi presentata all’ASH, Nicolini e i colleghi hanno combinato i risultati di 184 pazienti che avevano partecipato allo studio di fase II PACE su ponatinib o erano inseriti nel registro europeo sui trapianti di midollo osseo. Tutti erano portatori della mutazione T315I; 90 avevano una leucemia mieloide cronica in fase cronica, 26 una leucemia mieloide cronica in fase accelerata, 41 una leucemia mieloide cronica in fase blastica e 27 una leucemia linfoblastica acuta Ph+. In totale, 128 erano stati trattati con ponatinib e 56 erano stati sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali.
L’OS mediana aggiustata è risultata più lunga nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica trattati con ponatinib (mediana non raggiunta) che non in quelli sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali (103,3 mesi). L’hazard ratio (HR) di sopravvivenza è risultato pari a 0,37 (IC al 95% 0,16-0,84; P = 0,017).
Nel gruppo con leucemia mieloide cronica in fase accelerata, invece, non è emersa nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento, mentre in quello dei pazienti in crisi blastica il trattamento con ponatinib si è associato a un’OS più breve rispetto al trapianto allogenico di cellule staminali (7 mesi contro 10,5; HR 2,29; IC al 95% 1,08-4,82; P = 0,030). Anche nel gruppo con leucemia linfoblastica acuta Ph+ i pazienti trattati con ponatinib hanno mostrato un’OS inferiore rispetto a quelli sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali (6,7 mesi contro 32,4), ma in questo caso la differenza tra i due gruppi non ha raggiunto la significatività statistica (HR 2,77; IC al 95% 0,73-10,56; P = 0,136).
Nell’interpretare i risultati dello studio, bisogna tenere conto del fatto che al basale c’erano molte differenze tra il gruppo trattato con ponatinib e quello sottoposto al trapianto allogenico di cellule staminali. Nel sottogruppo con leucemia mieloide cronica in fase cronica, ma non negli altri, i pazienti trattati con l’inibitore erano significativamente più anziani, con un’età media di 53 anni contro 45 (P = 0,006) e presentavano un tempo mediano tra la diagnosi e l’intervento terapeutico più a lungo (58 mesi contro 32; P = 0,029).
“Il trapianto allogenico di cellule staminali rimane una terapia potenzialmente curativa per i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase blastica. Tuttavia, ponatinib è risultato associato a un’OS significativamente più lunga rispetto al trapianto allogenico di cellule staminali nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica portatori della mutazione T315I e potrebbe quindi rappresentare una promettente alternativa terapeutica in questo setting, anche se ad oggi il follow-up è breve” concludono gli autori.

Leucemia linfatica cronica, ibrutinib in prima linea migliora la sopravvivenza nell’anziano

10 gennaio 2016
In prima linea, il trattamento con l’inibitore di BKT ibrutinib ha portato a risultati significativamente migliori in termini di sopravvivenza nei pazienti anziani con leucemia linfatica cronica rispetto alla chemioterapia standard con clorambucile nello studio di fase III RESONATE-2, presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology a Orlando, in Florida, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
“Lo studio di fase III RESONATE ha confermato l’efficacia di ibrutinib nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica naïve al trattamento, portando a una riduzione del 91% del rischio di progressione e una riduzione dell’84% del rischio di decesso rispetto a clorambucile” ha affermato Alessandra Tedeschi, dell’Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda di Milano, presentando i dati in conferenza stampa.
“È anche importante sottolineare che ibrutinib ha migliorato significativamente la funzione midollare e questo è molto importante nella popolazione anziana, nella quale l’insufficienza del midollo osseo è una causa comune di morbilità” ha aggiunto l’ematologa.
Ibrutinib è il capostipite della classe degli inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Il farmaco è stato approvato nel 2014, prima negli Usa e poi in Europa, sulla base dei risultati dello studio di fase III RESONATE come trattamento per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia e come terapia di prima linea solo per i pazienti portatori della delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p), una mutazione genetica associata a una prognosi infausta.
Lo studio di fase II PCYC-1102, tuttavia, ha evidenziato che ibrutinib poteva essere di beneficio anche per i pazienti con leucemia linfatica cronica anziani e naïve al trattamento. Infatti, dopo 3 anni di follow-up, in un sottogruppo di 31 pazienti con non meno di 65 anni si è ottenuta una percentuale di risposta complessiva dell’84%, una sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 30 mesi del 96% e una sopravvivenza globale (OS) del 97%. Questi dati hanno spinto i ricercatori a indagare più a fondo le potenzialità del farmaco in questo setting con uno studio di fase III.
Durante la sua presentazione, la Tedeschi ha poi spiegato che la leucemia linfatica cronica si manifesta tipicamente in pazienti anziani, con svariate comorbidità. “Molti di questi pazienti non tollerano i trattamenti immunochemioterapici considerati più efficaci; di conseguenza vi è il rischio nella comune pratica clinica di sottotrattare questi pazienti” ha spiegato l’ematologa. Inoltre, ha aggiunto, “prima di iniziare un trattamento nell’anziano è fondamentale comprendere quanto la valutazione prognostica sia in relazione alla leucemia linfatica cronica o, piuttosto, a copatologie associate”.
Lo studio RESONATE-2 ha coinvolto 269 pazienti di almeno 65 anni colpiti da leucemia linfatica cronica e naïve al trattamento, assegnati in modo casuale al trattamento con ibrutinib 420 mg al giorno oppure clorambucile 0,5 mg/kg, che al momento in cui lo studio era stato progettato era la terapia di prima linea standard in questi pazienti, nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, per un massimo di 12 cicli.
La valutazione della PFS effettuata da revisori indipendenti ha evidenziato che ibrutinib ha portato a una riduzione dell’84% del rischio di progressione o decesso rispetto al clorambucile, con una PFS mediana non raggiunta nel gruppo trattato con ibrutinib contro una PFS mediana di 19 mesi nel gruppo di confronto (HR 0,16; P < 0,0001).
La riduzione del rischio di progressione o morte con ibrutinib rispetto a clorambucile calcolata dagli sperimentatori è risultata del 91% (HR 0,09; P <0,0001), con una PFS a 18 mesi rispettivamente del 94% contro 45%.
Questi risultati, ha detto la Tedeschi, sono indipendenti dall’età del paziente, dallo stadio Rai, dall’ECOG performance status, dalla presenza di malattia bulky e, fatto importante, anche dalla presenza di marker di alto rischio come la delezioni 11q il gene IGHV non mutato.
Inoltre, nel gruppo trattato con ibrutinib si è ottenuta una riduzione dell’84% del rischio di decesso rispetto al gruppo trattato con clorambucile (HR 0,16; P = 0,001), con un miglioramento significativo dell’OS, che a 24 mesi è risultata rispettivamente del 98% contro 85%. Nel braccio trattato con l’inibitore ci sono stati tre decessi contro 17 nel braccio sottoposto alla chemioterapia.
Il trattamento con ibrutinib ha anche migliorato la funzione midollare, come dimostrato dall’aumento sostenuto dell’emoglobina e delle piastrine.
Gli eventi avversi più comuni nel braccio ibrutinib sono stati diarrea di grado uno, stanchezza, tosse e nausea, che non hanno provocato l’interruzione del trattamento. Nel braccio clorambucile, stanchezza nausea, vomito e citopenie hanno mostrato un’incidenza maggiore che nrl braccio trattato con l’inibitore.
Nei pazienti trattati con ibrutinib si sono verificati otto episodi di fibrillazione atriale (6% dei casi) con necessità di interruzione del trattamento in soli due pazienti. “Da sottolineare che tutti, tranne uno avevano in anamnesi precedenti patologie cardiologiche” ha rimarcato la Tedeschi.
Inoltre, le emorragie maggiori nei pazienti trattati con ibrutinib hanno avuto un’incidenza del 4% contro il 2% nei pazienti che hanno ricevuto clorambucile. “Tali percentuali non risultano essere significativamente elevate se si tiene conto che i pazienti trattati con ibrutinib sono stati sottoposti a un periodo di esposizione e di osservazione più lungo” ha commentato l’autrice.
È anche importante sottolineare, ha aggiunto la Tedeschi, che in questa popolazione anziana e con frequenti comorbidità, la maggioranza dei pazienti (l’87%) ha continuato il trattamento con ibrutinib, con una mediana di 1,5 anni di follow up, “a dimostrazione della ottima tollerabilità del farmaco”.
Da notare che nel momento in cui lo studio è stato disegnato, la monoterapia con clorambucile era considerata nelle linee guida internazionali una delle possibili scelte terapeutiche standard per i pazienti con età superiore ai 65 anni.
I risultati dei trial clinici pubblicati di recente che hanno mostrato un prolungamento della sopravvivenza dei pazienti anziani trattati con la combinazione di clorambucile e un anticorpo monoclonale anti-CD20 hanno determinato un cambiamento dello standard attuale di approccio terapeutico.
“Malgrado ciò, benché il follow-up del dello studio RESONATE-2 sia ancora breve e sia difficile effettuare un confronto con altri studi, l’outcome dei pazienti trattati con ibrutinib è nettamente favorevole” ha osservato la Tedeschi.
L’ematologa ha, infine, segnalato che è iniziato da poco uno studio di confronto fra ibrutinib e clorambucile con l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale di cui avremmo prossimamente i risultati.

Nuovi dati positivi in fase II per venetoclax nella leucemia linfocitica cronica recidivata/refrattaria

10gennaio 2016
Il trattamento con l’inibitore della proteina antiapoptotica BCL2 venetoclax ha portato un’alta percentuale di risposta, con una tossicità accettabile, in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria ad alto rischio, portatori della delezione 17p, in uno studio di fase II a singolo braccio presentato tra i late-breaking abstract in occasione dell’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato da poco in Florida.
“Venetoclax potrebbe essere una componente interessante da inserire nelle nuove combinazioni, in contemporanea o in sequenza, nei pazienti affetti da questa malattia a rischio molto alto, caratterizzati dalla presenza della delezione 17p” ha detto il primo autore dello studio, Stephan Stilgenbauer, dell’Università di Ulm, in Germania.Tra i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, circa il 3-10% è presenta la delezione 17p (del17p) al momento della diagnosi, mentre nei pazienti con malattia recidivata/refrattaria la percentuale sale al 30-50%.
In presenza di questa delezione si ha una progressione più rapida, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana dopo la chemioterapia di prima linea inferiore a 12 mesi. “È una popolazione particolare, ed è quella che ha gli outcome più sfavorevoli” ha detto Stilgenbauer.
Venetoclax, che nel maggio scorso ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (Fda) lo status di ‘terapia fortemente innovativa’, è un inibitore selettivo e attivo per via orale della proteina BCl-2, che induce direttamente apoptosi nelle cellule leucemiche indipendenti da p53. La proteina BCL-2 è importante perché impedisce l’apoptosi di alcune cellule, tra cui i linfociti, e può essere sovraespressa in alcuni tipi di tumore.
In uno studio precedente di fase I, pubblicato proprio in questi giorni sul New England Journal of Medicine, si era ottenuta una percentuale di risposta complessiva compresa tra il 71 e il 79% in un gruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, molti dei quali con caratteristiche prognostiche sfavorevoli, tra cui anche la delezione p17. Inoltre, nei pazienti trattati con la dose più alta del farmaco (400 mg al giorno) si era stimata una PFS a 15 mesi del 69%.
Nello studio di fase II ora presentato all’ASH, venetoclax è stato valutato in monoterapia in 107 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria portatori della delezione 17p. I partecipanti erano già stati sottoposti a una mediana di tre regimi (range: 1-10) e avevano un’età media di 67 anni.
Tutti sono stati trattati con venetoclax una volta al giorno, aumentando la dose settimanalmente nell’arco di 5 settimane in modo da passare da 20 a 400 mg (20, 50, 100, 200 e 400 mg), e sottoposti a profilassi per la sindrome da lisi tumorale. Il trattamento con venetoclax è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
La percentuale di risposta complessiva, valutata da un comitato di revisione indipendente, è risultata del 79,4% (85 pazienti su 110; IC al 95% 70,5-86,6), con otto risposte complete (il 7,5%) e una risposta completa con recupero midollare incompleto. Inoltre, tra il 69,2% dei pazienti che hanno avuto una risposta parziale e il 20,6% dei non responder, 17 (il 15,9%) non avevano evidenze morfologiche di malattia nel midollo osseo. Tra tutti i responder, l’84,7% ha mantenuto la risposta dopo 12 mesi.
La presenza di malattia minima residua è stata testata in 45 pazienti. Tra questi, 18 non avevano più alcuna malattia minima residua rilevabile nel sangue periferico e sei nemmeno nel midollo osseo, secondo i test immunistochimici.
I ricercatori hanno anche analizzato la variazione rispetto al basale della conta assoluta dei linfociti al momento della risposta migliore, scoprendo che in quattro degli 87 pazienti che al basale presentavano linfocitosi la conta non si è normalizzata scendendo al di sotto di 4 x 109. Il tempo mediano di normalizzazione è stato di 22 giorni.
Stilgenbauer ha poi riferito che il tempo di risposta è stato rapidissimo. Il tempo mediano per arrivare alla prima risposta è stato di 0,8 mesi e quello mediano per arrivare alla risposta completa di 8,2 mesi.
Tra i 103 pazienti valutabili, il 96% ha manifestato un evento avverso di qualsiasi grado durante il trattamento, tra cui un 76% di eventi avversi di grado 3/4. Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati la neutropenia (con un’incidenza del 43%), la diarrea (29%) e la nausea (29%).
Si sono verificate infezioni nel 72% dei pazienti (77), ma solo il 15% (16) ha presentato infezioni del tratto respiratorio superiore di qualsiasi grado, di cui il 2% (2) infezioni del tratto respiratorio superiore di grado 3/4. L’incidenza della neutropenia e delle infezioni, ha commentato Stilgenbauer, è risultata simile a quella della chemioterapia di prima linea e l’incidenza della neutropenia registrata nello studio non è sorprendente in pazienti che hanno già fatto diverse linee di terapia.
Durante il trial si sono verificati 11 decessi, di cui sette dovuti a progressione della malattia e quattro dovuti ad eventi avversi.
Nell’agosto scorso, AbbVie, che sta sviluppando venetoclax in collaborazione con Roche e Genentech, ha annunciato di aver fatto domanda di approvazione di venetoclax sia all’Fda sia all’Ema per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria, con la delezione p17, unicamente sulla base dei dati promettenti dello studio presentato ora all’ASH. Nel frattempo, sono già iniziati gli studi di fase III sulla leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria e anche su altri tumori.
Al congresso di Orlando, per esempio, sono stati presentati alcuni risultati preliminari di sicurezza di uno studio multicentrico di fase III in cui si stanno confrontando efficacia e sicurezza della combinazione obinutuzumab-venetoclax rispetto alla combinazione obinutuzumab-clorambucile in pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza e con comorbidità.

ASH, mieloma multiplo, malattia eradicata per la prima volta in un paziente trattato con immunoterapia cellulare

13 dicembre 2015
Un’immunoterapia cellulare con linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere antigeni tumorali (CAR t-cells) ha portato all’eradicazione della malattia in un paziente affetto da mieloma multiplo in stadio avanzato, il che suggerisce la possibilità di guarire in via definitiva questa condizione.
È la prima volta che succede. L’eccezionale risultato è stato ottenuto in uno studio eseguito da ricercatori del National Cancer Institute (NCI), senza dubbio tra i più interessanti presentati al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), in corso a Orlando, in Florida.
Il trattamento con questi linfociti T, modificati in modo da esprimere un CAR diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), ha mostrato comunque una forte attività clinica anche negli altri pazienti studiati, che erano tutti soggetti altamente pretrattati.
Il paziente che sembra guarito aveva inizialmente una percentuale di cellule mielomatose nel midollo osseo superiore al 90%, percentuale che si è ridotta allo 0% un mese dopo l’infusione delle cellule T esprimenti un CAR anti- BCMA, ha riferito l’autore principale dello studio, James N. Kochenderfer, del NCI’s Center for Cancer Research.
Anche se la ricerca è ancora nelle sue fasi iniziali, ha avvertito il ricercatore, i risultati mostrano le potenzialità di questa terapia per i pazienti colpiti da mieloma multiplo. “È la prima volta che un’immunoterapia con cellule T esprimenti un CAR, riesce a eradicare completamente o a ridurre in modo sostanziale un mieloma multiplo misurabile” ha affermato Kochenderfer.
“Abbiamo visitato il paziente proprio questa settimana ed è ancora in remissione completa stringente, che perdura da 14 settimane” ha riferito il ricercatore.
Il razionale per l’utilizzo del BCMA come antigene bersaglio delle CAR T-cells utilizzate per il mieloma multiplo deriva dal fatto che è un membro della superfamiglia del TNF espresso in molti casi di mieloma multiplo, dal 60% al 70%, ha spiegato l’autore.
Studi con PCR quantitativa hanno dimostrato che il BCMA è espresso solo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nei tessuti noti per avere plasmacellule nella lamina propria. Studi di immunoistochimica hanno, inoltre, dimostrato che questo antigene è espresso solo dalle plasmacellule e da una piccola frazione di cellule B.
Lo studio di Kochenderfer e i colleghi ha coinvolto in totale 11 persone affette da mieloma multiplo avanzato, che avevano già fatto una mediana di sette terapie.
I partecipanti sono stati sottoposti a una chemioterapia con ciclofosfamide (300 mg/m2) e fludarabina (30 mg/m2) per 3 giorni, seguita da una singola infusione di CAR-T cells, con quattro diversi dosaggi (0,3 x 106, 1×106, 3×106 o 9×106/kg di peso corporeo).
Sei pazienti sono stati trattati con i due dosaggi più bassi. Uno di essi ha mostrato una remissione parziale transitoria, durata 2 settimane. Gli altri cinque pazienti hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia.
Nei tre pazienti trattati con il dosaggio pari a 3×106 CAR T-cells/kg, due hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia, mentre l’altro paziente ha ottenuto una buona remissione parziale, con la completa eliminazione della malattia a livello osseo confermata dalla PET, la normalizzazione delle catene leggere libere nel siero e la cleareance delle plasmacellule dal midollo osseo.
Le tossicità associate a questi dosaggi sembrano essere state lievi e sono state rappresentate da citopenia, febbre e sindrome da rilascio di citochine, con tachicardia e ipotensione.
Gli altri due pazienti sono stati trattati col dosaggio più elevato. Uno dei due è quello che ha ottenuto l’eradicazione della malattia, mentre l’altro ha mostrato una risposta parziale.
In generale, le tossicità sono apparse simili a quelle osservate nei pazienti leucemici trattati con CART T-cells anti-CD19.
Lo studio del NCI arriva in un momento di rapida espansione delle opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da mieloma multiplo. Solo nelle ultime 3 settimane l’Fda ha dato il suo ok a ben tre nuovi agenti: elotuzumab e daratumumab, i primi anticorpi monoclonali approvati per questa neoplasia, e ixazomib, il primo inibitore del proteasoma orale.
In conferenza stampa, Kochenderfer ha ricordato che al momento non esiste una cura definitiva per il mieloma e che c’è ancora la necessità di terapie capaci di tradursi in remissioni durature.
“Il mio obiettivo, nell’utilizzare le CAR T cells per il mieloma, è quello di avere qualcosa in grado di portare a remissioni complete stringenti che durino nel tempo” ha detto il ricercatore, sottolineando, però, che nel prossimo futuro quest’immunoterapia cellulare non sarà una terapia di prima linea. Inoltre, ha aggiunto, si spera che questa terapia possa rilevarsi più efficace degli anticorpi monoclonali.
Kochenderfer ha poi detto che il suo obiettivo è anche quello di cercare di ridurre la tossicità dell’immunoterapia con CAR T cells senza comprometterne l’efficacia.
Il paziente che ha avuto la risposta migliore alla terapia è anche quello che ha manifestato il maggior numero di tossicità. Inizialmente ha avuto una sindrome da rilascio di citochine grave a seguito dell’infusione della terapia e ha avuto bisogno di trasfusioni di piastrine per 9 settimane prima di raggiungere la remissione completa stringente tuttora in corso.
Le tossicità che hanno preceduto la risposta completa stringente comprendevano febbre, tachicardia, ipotensione, aumento degli enzimi epatici e aumento della creatinina chinasi. Ognuno di questi sintomi/segni si è risolto nel giro di 2 settimane.
Al momento dell’infusione, il paziente aveva una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 microlitri, che è rimasta intorno a quei valori per 40 giorni dopo l’infusione.
Nonostante queste tossicità, la risposta alla terapia è stata rapida e drammatica. Prima del trattamento il paziente aveva livelli molto elevati di IgA (> 3000 mg/dl ); nel giro di pochi giorni dopo l’infusione, il livello è sceso di oltre il 30% e ha raggiunto valori non rilevabili entro il giorno 20.
I test di immunofissazione nel siero e nelle urine sono rimasti negativi e la valutazione del mieloma con citometria a flusso è diventata negativa ed è rimasta tale 3 mesi dopo il trattamento.
Inoltre, ha riferito Kochenderfer, l’analisi del midollo osseo prima e dopo il trattamento ha mostrato la scomparsa delle cellule CD138-positive dopo infusione delle CAR T-cells anti-BCMA.
“Dopo il trattamento, le plasmacellule CD138-positive erano completamente assenti. Credo che questo sia il dato più importante del nostro studio. In questo paziente abbiamo eradicato completamente le plasmacellule maligne, che continuano ad essere assenti 14 settimane dopo il trattamento” ha detto il ricercatore.
A chi gli chiedeva da cosa dipenda questo risultato, Kochenderfer ha detto che non lo si sa ancora e che i ricercatori stanno lavorando per cercare di rispondere a questa domanda.
Nei prossimi 2 mesi, ha anticipato l’autore, partirà un nuovo studio multicentrico sull’immunoterapia con CAR T-cells anti-BCMA nei pazienti con mieloma multiplo.

Mieloma multiplo: elotuzumab aumenta del 44% la sopravvivenza libera da progressione

13 dicembre 2015
Si conferma l’efficacia di elotuzumab nel controllo a lungo termine del mieloma multiplo in recidiva o refrattario. La nuova molecola immuno-oncologica in combinazione con lenalidomide e desametasone (ELD) ha infatti dimostrato un aumento relativo del 44% della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a lenalidomide e desametasone (LD). La combinazione con elotuzumab ha ritardato, inoltre, la necessità di una successiva terapia di un tempo mediano di un anno.È quanto emerge dai dati del follow-up prolungato e da un’analisi pre-fissata ad interim della sopravvivenza globale (OS) per la combinazione di elotuzumab con lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo in recidiva o refrattario che hanno partecipato allo studio ELOQUENT-2.
I dati aggiornati di sicurezza e tollerabilità sono in linea con i risultati precedenti: eventi avversi comuni di grado 3 o 4 sono stati neutropenia (26%), anemia (15%), affaticamento (9%) e diarrea (5%).
I risultati dello studio randomizzato, di fase III, in aperto, ELOQUENT-2, sono stati presentati al 57° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), in corso a Orlando.
“I risultati del follow-up prolungato di elotuzumab forniscono un’ulteriore conferma sui potenziali benefici che questo nuovo trattamento può offrire ai pazienti con mieloma multiplo in recidiva o refrattario – ha affermato il prof. Paul G. Richardson, Clinical Program Leader e Director of Clinical Research, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana-Farber Cancer Institute -. Elotuzumab rappresenta un nuovo approccio al trattamento del mieloma multiplo con farmaci che attivano direttamente il sistema immunitario ed è incoraggiante vedere che questi dati dimostrano un persistente beneficio dell’efficacia, che in alcuni pazienti si protrae fino a tre anni, permettendo loro di vivere più a lungo senza manifestare progressione della malattia”.
Elotuzumab, in combinazione con lenalidomide e desametasone, è stato approvato il 30 novembre 2015 dalla Fda (Food and Drug Administration) per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto da una a tre terapie precedenti.

ELOQUENT-2

ELOQUENT-2 (CA204-004) è uno studio randomizzato di fase III, in aperto, che ha valutato elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone (ELD) vs lenalidomide e desametasone (LD) in pazienti con mieloma multiplo in recidiva o refrattario. Lo studio ha arruolato 646 pazienti che avevano ricevuto da una a tre terapie precedenti.
I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a elotuzumab (10 mg/kg) in combinazione con LD oppure a solo LD in cicli di 4 settimane somministrati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. I dati demografici basali dei pazienti e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento e includevano una significativa percentuale di pazienti di età ≥ 65 anni, con citogenetica ad alto rischio e/o refrattari alla più recente linea di terapia. Gli endpoint co-primari erano la PFS, definita con l’hazard ratio, e il tasso di risposta globale. I risultati dell’analisi primaria dello studio ELOQUENT-2 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine il 2 giugno 2015.
In questa analisi esplorativa, con un follow-up prolungato, il regime ELD ha indotto una riduzione del 27% del rischio di progressione della malattia o di morte (HR 0,73; IC 95%: 0,60-0,89) e un aumento relativo del 44% del tasso di PFS a tre anni, rispetto al regime LD. Il beneficio osservato era in linea con l’analisi a due anni che ha mostrato che ELD è risultato in una riduzione del 30% del rischio di progressione della malattia o di morte (HR 0,70; IC 95%: 0,57-0,85; p = 0,0004) e in un aumento relativo del 52% del tasso di PFS a due anni, rispetto a LD.
L’analisi del follow-up prolungato ha anche mostrato che ELD ha indotto un ritardo mediano di un anno del tempo al successivo trattamento, rispetto a LD; 33,35 mesi (IC 95%: 26,15-40,21) vs 21,22 mesi (IC 95%: 18,07-23,20) (HR 0,62; IC 95%: 0,50-0,77), rispettivamente. Un’analisi ad interim della OS ha evidenziato un trend positivo a favore della combinazione con elotuzumab rispetto a solo LD (HR 0,77; IC 95%: 0,61-0,97 e IC 98,6%: 0,58-1,03; p = 0,0257), anche se al momento dell’analisi ad interim l’endpoint di OS non ha raggiunto la soglia pre-determinata per la significatività statistica. I pazienti continueranno il follow-up per l’analisi della sopravvivenza.
Reazioni all’infusione si sono manifestate nel 10% dei pazienti trattati con ELD. Questi eventi avversi erano di grado 3 o inferiore e si sono verificati durante il primo ciclo di trattamento. Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) con ELD e LD erano rispettivamente infezioni (83% vs 75%), affaticamento (48% vs 40%), diarrea (48% vs 37%), anemia (41% vs 37%), febbre (38% vs 25%), costipazione (36% vs 28%), tosse (33% vs 19%), spasmi muscolari (30% vs 27%) e neutropenia (34% vs 43%).
Eventi avversi di interesse, rispettivamente con ELD e LD, comprendevano disturbi gastrointestinali (81% vs 68%), respiratori (63% vs 53%) e renali/urinari (25% vs 18%), neuropatia periferica (15% vs 9%), ipertensione (10% vs 7%), trombosi venosa profonda (8% vs 4%) e scompenso cardiaco (1% vs 2%). I dati aggiornati di sicurezza e tollerabilità erano in linea con i risultati precedenti.

Elotuzumab

Elotuzumab è un anticorpo immuno-stimolante che ha come bersaglio specifico SLAMF7 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family member 7), una glicoproteina di superficie espressa nelle cellule di mieloma, indipendentemente dalle anomalie citogenetiche. SLAMF7 è anche espressa sulle cellule Natural Killer (NK), sulle plasmacellule, e a livelli più bassi su un gruppo specifico di cellule immunitarie differenziate appartenenti alla linea ematopoietica.
Elotuzumab agisce attraverso un duplice meccanismo d’azione: attiva direttamente il sistema immunitario con le cellule NK attraverso la via SLAMF7 e, legandosi a SLAMF7 sulle cellule di mieloma, rende sensibili queste cellule maligne al riconoscimento e alla distruzione da parte delle cellule NK, attraverso la citotossicità anticorpo-dipendente.
Bristol-Myers Squibb e AbbVie hanno sviluppato insieme elotuzumab, ma solo Bristol-Myers Squibb sarà impegnata nella commercializzazione del farmaco. Prima della sua approvazione, l’FDA ha concesso a elotuzumab la designazione di ‘Breakthrough Therapy’ per l’utilizzo in combinazione con lenalidomide e desametasone nel trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto da una a tre linee precedenti di terapia. Secondo l’FDA, la designazione di ‘Breakthrough Therapy’ è intesa ad accelerare lo sviluppo e la revisione di farmaci indicati per malattie gravi o potenzialmente fatali. Il criterio di designazione di ‘Breakthrough Therapy’ richiede evidenza clinica preliminare che dimostri che il farmaco costituisce un sostanziale miglioramento in almeno un endpoint clinicamente significativo rispetto alla terapia disponibile.

Leucemia linfocitica cronica recidivante, aggiunta di idelalisib al regime standard migliora gli outcome

6 dicembre 2015
Al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) appena iniziato a Orlando, in Florida, sono stati presentati i risultati dello studio 115, un trial di fase III che ha dimostrato come l’aggiunta dell’inibitore della PI3K-delta idelalisib alla terapia standard con bendamustina e rituximab nei pazienti con leucemia linfocitica cronica già trattati in precedenza offra benefici significativi su vari fronti rispetto alla sola terapia standard, senza dover pagare un pegno sul fronte della tossicità.
In particolare, la combinazione di idelalisib più bendamustina e rituximab ha mostrato di ridurre in questi pazienti il rischio di progressione e decesso, e migliorare sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con il solo regime standard. Il tutto con un profilo di sicurezza in linea con quello emerso in studi precedenti su idelalisib.
La presentazione dei risultati è stata raccomandata dal comitato di monitoraggio dei dati indipendente, dopo che un’analisi ad interim dei dati aveva indicato “la schiacciante superiorità di efficacia” della combinazione con idelalisib rispetto alla sola terapia standard in termini di PFS e OS.
Idelalisib è attualmente approvato in combinazione con rituximab per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante e come terapia di prima linea in pazienti portatori della delezione 17p o della mutazione TP53 in pazienti non idonei per la chemio-immunoterapia.
Nello studio 115, un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, gli autori hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza di idelalisib in combinazione con bendamustina e rituximab rispetto ai soli bendamustina e rituximab in 416 pazienti adulti con leucemia linfatica cronica già trattati in precedenza.
I pazienti idonei sono stati trattati in rapporto 1:1 con sei cicli di bendamustina e rituximab nell’arco di 24 settimane in combinazione con idelalisib 150 mg o un placebo orale due volte al giorno, assunti fino al manifestarsi di una progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. L’endpoint primario era la PFS, mentre l’OS era un endpoint secondario.
L’analisi ITT ha riguardato 207 pazienti nel braccio trattato con idelalisib più bendamustina e rituximab e 209 nel braccio trattato con bendamustina e rituximab più un placebo.
Il 76% del campione era formato da uomini, il 58% aveva meno di 65 anni, il 46% era in stadio Rai III/IV. Tra i pazienti con caratteristiche ad alto rischio il 32,9% era portatore della delezione 17p o della mutazione TP53 t, l’83,2% aveva il gene IGHV non mutato e il 29,8% si era dimostrato refrattario ai farmaci usati fino a quel momento.
Il tempo mediano dal completamento della ultima terapia è risultato pari a 16 mesi, il numero mediano di terapie precedenti pari a 2 (range: 1-13) il e follow-up mediano pari a 12 mesi, mentre il numero mediano di cicli di bendamustina e rituximab completati nei due bracci è risultato pari a 6.
La PFS mediana nel gruppo trattato con idelalisib è risultata più che raddoppiata rispetto a quella registrata nel gruppo di controllo: 23 mesi contro 11 (HR 0,33; P = 2,8 x 10-14; IC al 95% 0,24-0,45). Inoltre, si sono osservati valori di HR comparabili anche nei sottogruppi di pazienti ad alto rischio.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado verificatisi nel braccio idelalisib sono stati neutropenia e piressia (63,3% contro 41,5%), mente quelli verificatisi nel braccio placebo sono stati neutropenia e nausea (53,6% contro 34,4%).
Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati rispettivamente neutropenia (59,9%) e neutropenia febbrile (20,3%); neutropenia (45,9%) e anemia (12%). La diarrea di grado ≥3 ha mostrato un’incidenza del 7,2% nel gruppo trattato con l’inibitore di PI3K e 1,9% nel gruppo placebo.
L’aumento delle transaminasi – sia di ogni grado sia di grado ≥3 – è risultato più frequente nel braccio idelalisib rispetto al braccio placebo. Si è osservato un aumento dell’ALT di qualunque grado rispettivamente nel 59,9% e 30,6% dei pazienti e un aumento dell’AST rispettivamente nel 52,2% dei pazienti contro 27,8%; nel caso di un aumento di grado superiore al ≥3, le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente del 21,3% contro 2,9% e 15,5% contro 3,3%.
Alla luce di questi risultati, gli autori concludono che la combinazione di idelalisib più bendamustina e rituximab rappresenta un’importante nuova opzione per i pazienti con leucemia linfoatica cronica recidivata/refrattaria. E ne è convinta anche Gilead, che, sulla scia del successo del trial, intende infatti chiedere sia all’Ema sia all’Fda un ampliamento delle indicazioni del farmaco all’inizio del 2016.
.Idelalisib è un inibitore orale dell’isoforma delta della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), una proteina che gioca un ruolo nell’attivazione, nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule B, componenti chiave del sistema immunitario. Il pathway di trasduzione del segnale della PI3K è attivo in numerose forme di leucemia e linfoma a cellule B e idelalisib , inibendo quest’enzima, blocca diversi pathway coinvolti nella sopravvivenza delle cellule B.

Linfoma follicolare:
rituximab al bisogno efficace come la terapia di mantenimento nel controllo della malattia

3 ottobre 2014
Una strategia di ritrattamento in cui si è utilizzato rituximab al bisogno è risultata associata a un controllo della malattia simile a quello ottenuto con rituximab utilizzato come terapia di mantenimento, e ha richiesto meno trattamenti nello studio E4402 dell’Eastern Cooperative Oncology Group su pazienti con linfoma follicolare con un basso carico tumorale. Il trial, randomizzato, è stato pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.
“Quando questo studio è stato progettato, l’idea di utilizzare rituximab come mantenimento era ancora abbastanza nuova e tutti gli studi effettuati finora hanno utilizzato date arbitrarie per interrompere la terapia di mantenimento” ha spiegato il primo autore dello studio, Brad S. Kahl, del Carbone Cancer Center dell’l’Università del Wisconsin.
“Tenendo conto di questo, eravamo interessati a indagare due concetti importanti. In primo luogo, volevamo una strategia di trattamento senza la chemioterapia, adatta ai pazienti con un linfoma follicolare con basso carico tumorale. Perciò, abbiamo scelto rituximab in monoterapia. In secondo luogo, volevamo capire se rituximab, somministrato fino al fallimento del trattamento, fosse in grado di fornire un controllo della malattia a lungo termine superiore rispetto a rituximab somministrato in base al carico tumorale”.
In questo studio, Kahl e i colleghi hanno arruolato 289 pazienti con linfoma follicolare con basso carico tumorale non trattati in precedenza e li hanno sottoposti a quattro somministrazioni di rituximab come terapia d’induzione.
I pazienti che hanno risposto all’induzione – 289 in totale – sono stati assegnati in rapporto 1:1 al ritrattamento con l’anticorpo al bisogno, cioè ogni qual volta mostravano una progressione della malattia, oppure a una terapia di mantenimento con lo stesso farmaco ogni 3 mesi. Tutti i partecipanti sono stati trattati fino al fallimento del trattamento.
Il follow-up è stato di 4,5 anni.
Il fallimento del trattamento è avvenuto dopo una mediana di 3,9 anni tra i pazienti ritrattati con rituximab al bisogno e 4,3 anni tra quelli sottoposti alla terapia di mantenimento (P = 0,54). Inoltre, la percentuale di pazienti nei quali il trattamento aveva fallito dopo 3 anni è risultata simile nei due bracci e pari, rispettivamente, al 61% contro 64% (P = 0,33).
Tuttavia, dopo 3 anni, la percentuale di coloro che non hanno dovuto ricorrere alla chemioterapia citotossica è risultata superiore nel gruppo sottoposto al mantenimento con rituximab rispetto al gruppo trattato con il biologico al bisogno: 95% contro 84%; P = 0,03).
I pazienti sottoposti al ritrattamento con rituximab hanno ricevuto una mediana di quattro dosi (range 4-16), comprese quelle utilizzate per l’induzione, mentre quelli assegnati al mantenimento con rituximab una mediana di 18 dosi (range 5-35).
In entrambi i bracci, scrivono Kahl e i colleghi, si sono manifestate poche tossicità di grado 3/4 e la qualità della vita correlata alla salute è risultata paragonabile.
“La strategia di mantenimento non ha offerto un controllo della malattia superiore rispetto al trattamento somministrato in modo intermittente e se necessario” ha detto Kahl. “Inoltre, nei pazienti assegnati alla strategia di ritrattamento, in media, si è utilizzato sostanzialmente meno rituximab. Se i medici optano per rituximab come monoterapia per il linfoma follicolare a basso carico tumorale, questi dati indicano che una strategia basata su un ritrattamento al bisogno è preferibile a una strategia di mantenimento”.
“Questi risultati dovrebbero ridurre il numero di risorse tipicamente utilizzate per la terapia di mantenimento”, scrive Jonathan W. Friedberg, direttore del James P. Wilmot Cancer Institute dell’Università di Rochester, nell’editoriale che accompagna lo studio.
L’esperto si congratula con i colleghi per questo lavoro che definisce “importante” e “tale da far cambiare la pratica clinica”.
Inoltre, sottolinea come negli Stati Uniti – ma la sua considerazione vale anche per l’Europa – i medici siano sottoposti a pressioni crescenti per dimostrare il beneficio clinico di terapie oncologiche costose e afferma che, secondo lui, il mantenimento con rituximab nei pazienti con linfoma follicolare con basso carico tumorale non soddisfa questo requisito.
“Non si dovrebbe più somministrare riituximab come mantenimento nei pazienti a cui è stato appena diagnosticato un linfoma follicolare con basso carico tumorale che rispondono all’induzione con rituximab in monoterapia, visto che un ritrattamento con quest’agente dà risultati equivalenti” conclude l’editorialista.

Ematologia, approvazione europea per idelalisib

19 settembre 2014
La Commissione Europea ha approvato in via definitiva l’antitumorale idelalisib, un inibitore orale dell’enzima PI3K-delta, per i pazienti affetti da due patologie ematologiche: leucemia linfocitica cronica (CLL) e linfoma follicolare (FL), il sottotipo più comune di linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL).
Sviluppato da Gilead Sciences, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Zydelig in una formulazione in compresse da 150 mg. di principio attivo.
L’approvazione si riferisce all’utilizzo di idelalisib in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da LLC che hanno ricevuto almeno una precedente terapia o, come trattamento di prima linea in pazienti con LLC in presenza di delezione 17p o mutazione TP53, in pazienti non idonei per chemio-immunoterapia e anche come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da FL refrattari a due linee di trattamento precedenti.
Idelalisib è un inibitore sperimentale orale ad azione mirata, altamente selettivo dell’isoforma delta della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K), un target molecolare che riveste un ruolo fondamentale nell’attivazione, nella proliferazione e nella sopravvivenza dei linfociti B. La segnalazione dell’isoforma delta della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K) è iperattiva in numerose forme di leucemia e di linfomi dei linfociti B ed è responsabile della proliferazione, della sopravvivenza e del trasporto al tessuto linfoide. Idelalisib è sviluppato al momento sia come agente singolo sia come agente in combinazione con terapie approvate e sperimentali. L’approvazione europea di idelalisib si basa sui dati dello studio 116 e dello studio 101-09.

Studio 116

Lo studio 116, un trial di fase III che ha valutato efficacia e sicurezza della combinazione tra l’inibitore dell’enzima PI3K-delta idelalisib e l’anticorpo monoclonale rituximab in 220 pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) già trattati in precedenza, che avevano una linfoadenopatia misurabile, mostravano una progressione della malattia a meno di 24 mesi dopo il completamento della terapia precedente e necessitavano di un trattamento ma non erano adatti alla terapia citotossica. Lo studio è stato interrotto prima della sua naturale conclusione. Lo stop anticipato è stato raccomandato dal comitato indipendente di monitoraggio dei dati a seguito dei risultati molto positivi di un’analisi ad interim dello studio. L’analisi ha mostrato, infatti, un miglioramento statisticamente molto significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario dello studio) nel gruppo di pazienti trattati con idelalisib più rituximab rispetto a quelli trattati con il solo rituximab.

Informazioni sullo Studio 101-09
Lo Studio 101-09 è uno studio di fase 2, a braccio singolo, sull’efficacia e sulla sicurezza di idelalisib in pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin a bassa malignità e refrattario sia alla chemioterapia con rituximab sia a quella contenente agenti alchilanti (per refrattario si intende senza risposta durante la terapia o progressione entro i sei mesi successivi al completamento della terapia). Lo studio ha coinvolto 125 pazienti provenienti da circa 50 centri di studio negli Stati Uniti e in Europa. I pazienti avevano un’età media di 64 anni ed erano affetti, con diagnosi confermata, da linfoma follicolare (n=72), linfoma dei piccoli linfociti (n=28), linfoma linfoplasmatico/macrogloblulinemia di Waldenström (n=10) oppure linfoma della zona marginale (n=15). Ai pazienti è stata somministrata una media di quattro regimi di pre-trattamento prima dell’inizio dello studio, con il 79% dei pazienti refrattari a due o più regimi di pre-trattamento e il 74% refrattari al regime di trattamento più recente.
A tutti i pazienti è stato somministrato idelalisib 150 mg due volte al giorno ed è stato loro consentito di continuare la terapia per tutto il tempo che ne traevano beneficio.
L’endpoint primario dello studio consiste nel tasso di risposta globale, definito come percentuale di pazienti che raggiunge una risposta completa o parziale con il trattamento con idelalisib (le definizioni dei tassi di risposta sono basate su criteri standard; le risposte sono state valutate sia dagli esperti dello studio sia da un comitato di valutazione indipendente).
Il tasso di risposta generale osservato nello studio è stato del 53,6% (n=67; 95% CI:44,5, 62,6) con cinque risposte complete (4 %), 60 risposte parziali (48%), due risposte minori e 46 pazienti con malattia stabile (36,8%). Il tasso di risposta generale è stato coerente in tutti i sottogruppi analizzati. Tra i pazienti che hanno risposto, la durata media della risposta è stata di 11,9 mesi e il tempo medio di risposta è stato di 1,9 mesi (1,8, 3,7).
La sopravvivenza media senza progressione di tutti i pazienti è stata di 11,4 mesi. Nella maggior parte dei pazienti (89%) si è riscontrata la riduzione della misura dei linfonodi.
L’evento avverso più comune di grado 3 è stato la diarrea (10%). Elevazione delle transaminasi di grado 3 (misura della funzione del fegato) sono state riportate nel 13% dei pazienti; una neutropenia di grado 3 ha avuto luogo nel 26% dei pazienti. Il 16% ha interrotto la cura a causa di eventi avversi. Lo studio è ancora in corso.

Nuova immunoterapia cellulare efficace contro neoplasie a cellule B avanzate

9 settembre 2014

Il trattamento con KTE-C19, una nuova immunoterapia cellulare diretta contro l’antigene tumorale CD19, ha portato a ottenere un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 92% in pazienti con neoplasie maligne a cellule B avanzate, in uno studio di fase I/IIa pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.
Lo studio ha coinvolto 15 pazienti con neoplasie a cellule B indolenti e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), di cui 13 risultati valutabili. La percentuale di remissione completa è stata del 61,5% e quella di remissione parziale del 30,8%. Nei pazienti valutabili con DLBCL refrattario alla chemioterapia (7), la remissione parziale è risultata del 57,1% e il 75% dei pazienti era ancora in remissione al momento dell’analisi (range 9-22 mesi).
KTE-C19 è un’immunoterapia cellulare sviluppata in collaborazione da Kite Pharma e il National Cancer Institute (NCI), e costituita da cellule T autologhe ingegnerizzate in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), in questo caso il CD19. I risultati dello studio avevano fatto parecchio rumore quando sono stati presentati per la prima volta al congresso dell’American Society of Hematology, nel 2013, insieme ad altri studi preliminari su altre immunoterapie con linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un CAR.
“Ad oggi, Kite ed NCI hanno messo in campo un vasto programma per studiare immunoterapie cellulari personalizzate contro i tumori ematologici e i tumori solidi, anche in pazienti con DLBCL refrattario” spiega David Chang, vice presidente esecutivo della R&S e chief medical officer di Kite, in un comunicato stampa. “Sia l’alta percentuale di risposta complessiva sia la durata delle remissioni complete sono risultate notevoli e crediamo che il nostro approccio, basato su cellule che esprimono un CAR anti-CD19, abbia grosse potenzialità per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B, inclusi quelli con malattia resistente e aggressiva, per i quali non esistono al momento valide opzioni terapeutiche”.
Lo studio pubblicato, tuttora in corso, ha coinvolto 15 pazienti, di cui 9 con DLBCL e sei con tumori maligni delle cellule B indolenti. In totale, otto dei 9 pazienti con DLBCL erano refrattari alla chemio e sette soddisfacevano i criteri di rischio elevato in base ai fattori prognostici internazionali; inoltre, quattro avevano una leucemia linfatica cronica.
Prima della somministrazione di KTE-C19, i pazienti sono stati sottoposti a un condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina e durante lo studio la dose di KTE-C19 è stata ridotta da 5 a 1 milione di cellule/kg.
Tutti i pazienti con neoplasie maligne a cellule B indolenti hanno mostrato una risposta.
Nel complesso, dei sette pazienti valutabili con DLBCL, quattro hanno raggiunto una remissione completa, due una remissione parziale e uno ha mostrato una stabilizzazione della malattia, con una percentuale di beneficio clinico del 100%. Tra i quattro pazienti valutabili con leucemia linfatica cronica, il 75% era ancora in remissione completa al momento dell’analisi.
Gli eventi avversi associati a KTE-C19 sono risultati più frequenti nelle prime 2 settimane dopo l’inizio del trattamento. Nel complesso, il 27% dei pazienti ha manifestato un’ipotensione di grado 3/4. Tutti hanno mostrato un qualche aumento nel siero dell’interferone gamma o della interleuchina-6; tuttavia, la maggior parte non ha sviluppato aumenti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Alcuni pazienti hanno segnalato sintomi neurologici dopo il trattamento con KTE-C19, tra cui confusione e ottundimento. Inoltre, un paziente è morto improvvisamente per una causa sconosciuta 16 giorni dopo l’infusione delle cellule.
“Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a segnalare un trattamento efficace del DLBCL con un’immunoterapia cellulare anti-CD19. Questi risultati dimostrano la fattibilità e l’efficacia del trattamento di neoplasie delle cellule B refrattarie alla chemioterapia con linfociti T che esprimono un CAR diretto contro l’antigene CD19. Le numerose remissioni ottenute forniscono un forte razionale per un ulteriore sviluppo di quest’approccio” scrivono gli autori nella conclusione.
“Siamo molto incoraggiati dai buoni risultati ottenuti dal nostro programma in collaborazione con il NCI” afferma Arie Belldegrun, presidente e amministratore delegato di Kite, nel comunicato aziendale. Sulla base di questi risultati sostanziali, riferisce il manager, Kite intende avviare nel quarto trimestre di quest’anno un altro studio di fase I/II multicentrico e a braccio singolo su KTE-C19 in pazienti con DLBCL che hanno già fatto, senza successo, due o più linee di terapia; l’arruolamento dovrebbe iniziare nella prima metà del 2015.
Anche Juno Therapeutics e Novartis stanno sperimentando immunoterapie cellulari con linfociti T modificati in modo da esprimere recettori chimerici in grado di riconoscere specifici antigeni tumorali. Nel luglio 2014, l’immunoterapia CTL019, anch’essa diretta contro CD19 e prodotta attraverso un accordo tra Novartis e l’Università della Pennsylvania, ha ricevuto dall’Fda lo status di ‘breakthrough therapy” per i pazienti pediatrici e adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria.
Dal canto suo, Juno Therapeutics ha messo in piedi una delle più ampie startup biotech della storia recente, con oltre 300 milioni di dollari di investimenti in un anno e partnership con realtà del calibro del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, del Children’s Research Institute, sempre di Seattle, e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Una nuova molecola potrebbe rivelarsi utile per trattare la CML TKI-resistente

3 settembre 2014

Secondo un nuovo studio pubblicato sulla rivista Leukemia, l’nibizione di STAT3 utilizzando un nuovo composto avrebbe restaurato la sensibilità agli inibitori della tirosina chinasi (TKI) nelle cellule di leucemia mieloide cronica (CML) che avevano mostrato resistenza indipendente dall’attività della chinasi BCR-ABL1,
Questi risultati potrebbero contribuire a colmare le lacune nel trattamento dei pazienti affetti da CML con inspiegabile resistenza a TKI.
Anche se i TKI hanno rivoluzionato il trattamento della LMC, 20-30% dei pazienti non risponde ad imatinib a causa di una resistenza primaria o acquisita.
“Mutazioni puntiformi di BCR-ABL1 non riescono a spiegare molti casi di fallimento clinico dei TKI, in quanto molti pazienti con resistenza esprimono esclusivamente BCR-ABL1 nativo” hanno scritto gli autori dello studio guidati da Michael W. Deininger, del Huntsman Cancer Institute presso l’Università di Utah a Salt Lake City. I ricercatori hanno ipotizzato che, in pazienti con resistenza indipendente da mutazioni di BCR-ABL1, il blocco della via del trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3) potesse eliminare tale resistenza.
Tramite studi di relazione struttura-attività (SAR) il gruppo ha identificato il composto BP-5-087, “un inibitore potente e selettivo di STAT3.” Utilizzando simulazioni di calcolo e saggi di scambio idrogeno-deuterio, i ricercatori hanno confermato che questa molecola si lega al dominio SH2 di STAT3.
I ricercatori hanno poi testato gli effetti di BP-5-087 sulle cellule primarie di CML da pazienti di nuova diagnosi. Nelle cellule naive al trattamento BP-5-087 ha avuto poco effetto, ma in combinazione con imatinib ha ridotto la formazione delle cellule del 56%. BP-5-087 ha anche mostrato una buona attività con imatinib in cellule di CML con resistenza intrinseca a TKI.
L’effetto è stato osservato sia sulle cellule progenitrici sia nelle cellule staminali leucemiche.
“Qui dimostriamo che l’attivazione di STAT3 è una caratteristica fondamentale delle cellule staminali e progenitrici di CML con resistenza chinasi-indipendente” scrivono gli autori. “L’inibizione combinata di STAT3 e BCR-ABL1 riduce la sopravvivenza delle cellule staminali e progenitrici della CML TKI-resistente, evidenziando un ruolo critico per STAT3″.
Essi hanno inoltre rilevato che l’attivazione di STAT3 è stata implicata nella trasformazione maligna così come nella resistenza ai farmaci in molti altri tipi di tumore.
Poichè una serie di meccanismi diversi si sono mostrati capaci di attivare STAT3, colpire direttamente STAT3 piuttosto che le vie a monte potrebbe essere un approccio altrettanto utile per altre malattie.
“I nostri dati svelano un nuovo meccanismo di resistenza TKI in cellule staminali e progenitrici di CML e suggeriscono che l’inibitore di STAT3, BP-5-087 … può avere utilità per il trattamento di CML TKI-resistente e di altre malattie caratterizzate da attivazione di STAT3 “, hanno concluso.

Mieloma multiplo recidivato/refrattario, carfilzomib in combinazione promosso in fase III

2 settembre 2014
In pazienti con mieloma multiplo recidivato, la combinazione di carfilzomib, lenalidomide e desametasone a basso dosaggio può prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 8,7 mesi rispetto ai soli lenalidomide e desametasone. È questo il risultato principale dello studio di fase III ASPIRE, annunciato da Amgen e dalla sua controllata Onyx con un comunicato stampa.
In un’analisi ad interim, infatti, la PFS mediana è risultata di 26,3 mesi nel braccio trattato con l’inibitore del proteasoma carfilzomib contro 17,6 mesi nel braccio di controllo (HR 0,69; IC al IC 95% 0,57-0,83; P < 0,0001).
Lo studio è stato condotto su 792 pazienti con mieloma multiplo arruolati in oltre 100 centri situati in Nordamerica, Europa ed Israele, e già sottoposti ad almeno una precedente terapia (ma non più di tre) e trattati con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio, con o senza carfilzomib.
L’arruolamento si è concluso nel mese di febbraio 2012 e quando è stata effettuata l’analisi ad interim non era stato ancora raggiunto il numero di eventi necessari per un’analisi completa della sopravvivenza globale (OS). Nel gruppo trattato con carfilzomib, gli autori hanno trovato una tendenza verso un miglioramento anche dell’OS, ma la differenza con il gruppo di controllo non è apparsa statisticamente significativa. I risultati relativi alla sicurezza sono apparsi in linea con quelli emersi negli studi precedenti.
I risultati completi dello studio dovrebbero essere presentati al congresso dell’American Society of Hematology, in programma agli inizi di dicembre a San Francisco, e sono importanti per almeno due ragioni.
Innanzitutto, consentiranno ad Amgen di presentare la domanda di approvazione di carfilzomib come trattamento per il mieloma multiplo in Europa e anche negli altri Paesi del mondo in cui il farmaco non è ancora approvato. Nel comunicato, l’azienda rende noto di voler iniziare a sottoporre la richiesta nella prima metà del 2015. “Questa tempistica dovrebbe consentire un’approvazione in Europa, per esempio, verso la fine del 2015 o l’inizio del 2016”.
In secondo luogo, i primi risultati del trial forniscono ulteriori evidenze che la combinazione di carfilzomib, lenalidomide e desametasone è un regime molto attivo contro il mieloma multiplo.
“Nei pazienti con mieloma multiplo, i periodi di remissione diventano sempre più brevi dopo ogni regime di trattamento, il che evidenzia la necessità di nuove opzioni” e “i risultati dello studio ASPIRE dimostrano che carfilzomib può prolungare in modo significativo la sopravvivenza senza progressione” afferma Pablo J. Cagnoni, presidente di Onyx Pharmaceuticals, nel comunicato. “La capacità di terapie innovative di ottenere risposte profonde e durature potrebbe, un giorno, trasformare questa neoplasia fatale in una malattia cronica e gestibile”.
Lo studio ASPIRE è stato preceduto da una uno studio di fase I/II di escalation del dosaggio che ha valutato la combinazione di carfilzomib, lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario. In questo studio, la dose massima prevista per carfilzomib era di 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del primo ciclo, seguita da 27 mg/m2 per i cicli successivi, mentre lenalidomide e desametasone a basso dosaggio sono stati somministrati alle dosi standard. Questa stessa posologia è stata utilizzata nello studio ASPIRE.
Stando ai risultati dello studio di fase I/II presentati al congresso ASCO dello scorso anno, con il dosaggio massimo previsto di carfilzomib, la percentuale di risposta complessiva nei pazienti trattati con la combinazione di carfilzomib è stata del 76,9%, con una durata mediana di 22,1 mesi, mentre la PFS mediana è risultata di 15,4 mesi.
I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono risultati la neutropenia (23%), la trombocitopenia (15%), l’anemia (15%), l’ipofosfatemia (13%), l’affaticamento (12%), l’iperglicemia (8%), la linfopenia (8% ), l’iponatriemia (6%), la diarrea (6%) e la polmonite (6%).
Sergio Giralt, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, si è detto “impressionato” dai risultati iniziali dello studio ASPIRE, al punto di chiedersi se questo regime possa diventare lo standard terapeutico per i pazienti recidivati.
Tuttavia, l’esperto ha detto di ritenere importante capire meglio quali pazienti siano stati inclusi nello studio e quali siano quelli che hanno risposto al regime sperimentale. Inoltre, ha detto, “è una questione ancora aperta “se l’obiettivo della prima terapia di salvataggio debba essere la profondità della risposta”.

Daratumumab promette bene nel mieloma multiplo recidivato o refrattario

26 agosto 2014
Daratumumab, un anticorpo monoclonale interamente umano IgG1-k diretto contro la proteina di superficie CD38, ha dimostrato una promettente attività in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario ai trattamenti in uno studio di fase I. I risultati, alcuni dei quali presentati all’ultimo congresso ASCO, a Chicago, sono stati tanto positivi da dare il via a diversi studi di fase III, già partiti o in procinto di farlo.
I primi studi sull’uomo hanno dimostrato che daratumumab è tollerato in un range di dosaggi compresi tra 4 a 24 mg/kg, con tassi di risposta che raggiungono il 42% nei pazienti con mieloma multiplo giudicati resistenti ad almeno altre due linee di terapia precedenti e non adatti al trapianto di cellule staminali. Inoltre, l’anticorpo ha dimostrato un’attività notevole come agente singolo in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario nell’estensione di uno studio di fase I presentato al congresso annuale dell’ASCO.
In questo studio sono state valutate sicurezza ed efficacia di somministrazioni alternate di 8 mg/kg e 16 mg/kg di farmaco per un massimo di 24 mesi. La prima dose testata sono stati 8 mg/kg, con o senza un precarico di 10 mg, somministrati una volta alla settimana per le prime 8 infusioni. La seconda dose testata sono stati 16 mg/kg, senza precarico, con un washout di 3 settimane tra le prime due somministrazioni, seguite da sette somministrazioni settimanali. Dopo questo periodo di induzione, i pazienti sono stati trattati con daratumumab due volte al mese per 16 settimane, seguite da una somministrazione mensile fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità, per un massimo di 24 mesi. Per valutare la sicurezza sono state testate diluizioni dell’infusione da 500 a 1000 ml.
I 30 pazienti trattati con 8 mg/kg avevano già fatto in precedenza una mediana di cinque linee di terapia contro quattro linee nei 20 pazienti trattati con 16 mg/kg. Il 60% dei pazienti del gruppo trattato con 8 mg/kg e il 38% di quelli trattati con 16 mg/kg erano refrattari a bortezomib e lenalidomide. Il numero mediano di infusioni complete è stato pari a rispettivamente a 10,5 e 11,5.
Non si è osservato nessun aumento correlato al dosaggio degli eventi avversi di grado 3-4. La frequenza degli eventi avversi gravi è stata del 40% nel gruppo trattato con 8 mg/kg e il 25% in quello trattato con 16 mg/kg. Presentando i risultati, Henk Lokhorst, dello University Medical Center di Utrecht, ha riferito che quasi tutti gli eventi avversi erano correlati a infezioni, il che non sorprende in una popolazione di pazienti così pesantemente pretrattati.
Quattro pazienti del primo gruppo (13%) hanno manifestato trombocitopenia di grado 3-4 e due del secondo gruppo linfopenia di grado 3-4. Inoltre, nel gruppo trattato con 8 mg/kg ci sono stati tre casi gravi di polmonite. Sono state segnalate, invece, reazioni correlate all’infusione (IRR) solo di grado lieve, la cui incidenza è stata del 17%-75% con 8 mg/kg e 50% con 16 mg/kg. Tuttavia, gli autori hanno osservato una riduzione del numero di tali reazioni portando il volume dell’infusione a 1000 ml.
Utilizzando i criteri IMWG modificati, la variazione della risposta in termini di paraproteina misurata è risultata “migliore ” nel gruppo trattato con 16 mg/kg, nel quale oltre il 40% dei pazienti trattati ha mostrato una riduzione di oltre il 50% della paraproteina contro il 30% nel gruppo trattato con il dosaggio più basso.
La percentuale di risposta complessiva preliminare nel gruppo trattato con 16 mg/kg è stata del 35%, con due remissioni complete, contro 10% con 8 mg/kg. Prima del trattamento, alla fine del trattamento e alla fine dello studio, i partecipanti sono stati sottoposti a biopsia del midollo osseo. “Tutti i pazienti che hanno raggiunto una risposta parziale o superiore con 16 mg/kg e che avevano un coinvolgimento del midollo osseo (quattro su quattro) hanno mostrato la scomparsa delle plasmacellule del midollo esaminato dopo il trattamento con daratumumab” ha detto Lokhorst.
I dati di sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) con 16 mg/kg non sono ancora maturi. “L’attuale PFS mediana con 16 mg/kg è di 23 settimane, dato che corrisponde anche al più lungo follow-up di tutti i pazienti in questa coorte” ha aggiunto l’autore. La PFS mediana con 8 mg/kg è risultata di 14,9 mesi.
Sulla base di questi risultati sono stati avviati diversi studi di fase III in cui si sta sperimentando daratumumab come trattamento per i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. In uno di essi, attualmente in fase di arruolamento, lo si sta valutando in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto ai soli lenalidomide e desametasone. In un altro trial, invece, si valuterà la combinazione di daratumumab con bortezomib e desametasone, mentre in un terzo studio, che dovrebbe coinvolgere circa 700 pazienti, si testerà daratumumab associato a bortezomib più melfalan e prednisone in pazienti non trattati in precedenza.

Linfoma diffuso a grandi cellule B:
promettente lenalidomide aggiunta al regime R-CHOP in tutti i fenotipi

25 agosto 2014
L’aggiunta di lenalidomide al regime R-CHOP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) ha dimostrato un’efficacia promettente in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), non trattati in precedenza, in tutti i sottotipi della malattia, in uno studio di fase II appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.
Nei 60 pazienti valutabili (su 64 arruolati), la percentuale di risposta complessiva ottenuta con lenalidomide più R-CHOP (combinazione indicata con l’acronimo R2-CHOP) è stata del 98%, con un 80% di risposte complete. Tipicamente, i pazienti con il fenotipo non-GCB ottengono risultati peggiori quando vengono trattati con il regime R-CHOP tradizionale.
Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 24 mesi nei pazienti trattati con R-CHOP più lenalidomide è risultata del 60% nei pazienti con il sottotipo non-GCB e 59% in quelli con il sottotipo GCB (P = 0,83), mentre la sopravvivenza globale (OS) ottenuta con il nuovo regime è stata rispettivamente dell’83% e 75% (P = 0,61).
“Questo studio ha dimostrato che l’aggiunta di lenalidomide al regime convenzionale R-CHOP ha portato a ottenere percentuali di PFS e OS simili nei diversi sottotipi” ha dichiarato il primo firmatario dello studio Grzegorz S. Nowakowski, della Mayo Clinic di Rochester. “Questo dato è interessante perché i pazienti con il fenotipo non-GCB tradizionalmente ottengono risultati peggiori. I risultati di questo studio giustificano, quindi, un’ulteriore valutazione di questo regime in questo sottotipo di DLBCL” ha aggiunto il ricercatore.
Allo studio hanno partecipato 64 pazienti con DLBCL CD20-positivo in stadio II-IV, non trattati in precedenza. Quattro hanno abbandonato lo studio prima della valutazione, principalmente per questioni di comodità. Come confronto, sono stati analizzati 87 pazienti con DLBCL trattati con il regime R-CHOP convenzionale, selezionati dal Mayo Clinic Lymphoma Database. Tutti i pazienti selezionati erano stati trattati in un arco d tempo simile e soddisfacevano gli stessi criteri di inclusione dei 64 arruolati nel trial.
Nello studio, lenalidomide è stata somministrata per via orale alla dose di 25 mg nei giorni da 1 a 10 di un ciclo di 21 giorni in associazione con il regime R-CHOP standard ogni 21 giorni per sei cicli. Inoltre, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a un’iniezione sottocutanea di pegfilgrastim 6 mg il giorno 2 di ogni ciclo e a una profilassi con aspirina a basso dosaggio ogni giorno.
Dopo un follow-up mediano di 23,5 mesi, la durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta. Nella popolazione complessiva dei pazienti trattati con R2-CHOP, la PFS è risultata del 59% e la OS del 78%, mentre nel gruppo di confronto, trattato con il regime R-CHOP convenzionale le percentuali corrispondenti di sopravvivenza sono risultate rispettivamente del 52% e 65%.
L’analisi sui sottotipi ha evidenziato risultati sostanzialmente superiori per i pazienti con DLBCL di tipo non-GCB trattati con R2-CHOP rispetto a quelli trattati con il regime R-CHOP standard. In questo sottogruppo, infatti, la PFS a 24 mesi è stata del 60% con R2-CHOP contro 28% con R-CHOP, mentre la OS a 24 mesi è stata rispettivamente dell’83% contro 46%.
Tuttavia, per i pazienti con il sottotipo GCB i risultati sono apparsi simili tra i due trattamenti. Per questo fenotipo, la PFS a 24 mesi è stata del 59% con R2-CHOP contro 64% con R-CHOP e l’OS a 24 mesi rispettivamente del 75% e 74%.
Le tossicità di grado 3/4 più comuni associate al regime R2-CHOP sono state neutropenia (con un’incidenza dell’88%), leucopenia (80%) e trombocitopenia (44%), mentre nel 9,4% dei pazienti si è verificata neutropenia febbrile di grado 3. Un paziente ha sviluppato sepsi di grado 5 dopo il primo ciclo di terapia e nel 25% dei pazienti sono state osservate tossicità non ematologiche di grado 3.
“Il regime R2-CHOP è risultato ben tollerato, anche in pazienti molto anziani” ha spiegato Nowakowski durante la presentazione dei risultati dello studio al meeting annuale dell’ASCO, a Chicago. “L’efficacia di questa combinazione sembra essere promettente rispetto a quella del regime R-CHOP e sembra che l’aggiunta di lenalidomide possa migliorare l’effetto negativo del fenotipo non-GCB sugli outcome”.
I risultati di questo studio di fase II vanno ad aggiungersi a quelli di vari studi clinici preliminari che hanno valutato l’aggiunta di diversi dosaggi di lenalidomide a R-CHOP.
Inoltre, gli studi hanno evidenziato l’efficacia e la tollerabilità della combinazione anche nei pazienti anziani con DLBCL.
“In ultima analisi, serviranno studi randomizzati per confrontare l’efficacia di R2-CHOP rispetto a quella del regime R-CHOP nei pazienti con fenotipo non-GCB,” ha detto Nowakowski durante la sua presentazione al congresso dell’ASCO. “Uno di questi studi, l’ECOG 1412, è già partito e sta arruolando attivamente pazienti con DLBCL di nuova diagnosi” ha segnalato il ricercatore. Inoltre, Celgene (azienda che produce lenalidomide) nel 2015 dovrebbe iniziare anche lo studio di fase III ROBUST che valuterà R2-CHOP in pazienti con DLBCL.

Mieloma refrattario o recidivato:
promettente carfilzomib una volta alla settimana più desamentasone

25 agosto 2014
La somministrazione dell’inibitore del proteasoma carfilzomib una volta alla settimana in combinazione con desametasone si è dimostrata sicura e caratterizzata da una significativa attività antitumorale in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario a precedenti trattamenti in uno studio presentato all’ultimo congresso ASCO, a Chicago. Si tratta dello studio CHAMPION-1, un trial multicentrico di fase I/II di cui sono stati presentati i risultati della parte di fase I di escalation del dosaggio.
Nei 27 pazienti in cui si è valutata la risposta, il tasso di risposta obiettiva (ORR) ottenuto somministrando carfilzomib una volta alla settimana con tutti i dosaggi è risultato dell’81% e quello di beneficio clinico del 93%, ha riferito il primo autore dello studio James R. Berenson, fondatore, Presidente e Direttore Medico e Scientifico dell’Institute for Myeloma and Bone Cancer Research di Los Angeles.
I risultati suggeriscono che carfilzomib può essere somministrato con una comoda posologia settimanale in associazione con desametasone. La dose massima tollerata (MTD) è risultata di 70 mg/m2, dose alla quale il farmaco “certamente sembra attivo, somministrato una volta alla settimana, se non più attivo rispetto al dosaggio approvato” ha detto il ricercatore. La posologia e il dosaggio approvati per carfilzomib in monoterapia sono 20/27 mg/m2 somministrati per via endovenosa (IV) nell’arco di 2-10 minuti nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, e 16 di un ciclo di 28 giorni. Al momento, l’inibitore è approvato solo negli Stati Uniti e commercializzato con il marchio Kyprolis. Tuttavia Amgen prevede di presentare la domanda di via libera anche per l’Europa e altri Paesi come il Canada entro la metà del prossimo anno.
“L’obiettivo dello studio era provare a modificare il dosaggio di carfilzomib per renderlo più comodo da assumere e forse più attivo” ha detto Berenson.
I 27 pazienti studiati, già trattati in precedenza con da uno a tre regimi, sono stati sottoposti a un’infusione endovenosa di carfilzomib di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni secondo uno schema di escalation del dosaggio di 3 + 3. Tutti i pazienti sono stati trattati con carfilzomib, 20 mg/m2, il giorno 1 del ciclo numero 1.
Le somministrazioni successive sono partite da 45 mg/m2 e sono state aumentate a 56, 70, o 88 mg/m2 in coorti successive fino a determinare la MTD.
Prima di passare alla fase II, gli autori hanno arruolato altri 9 pazienti per confermare la MTD. I partecipanti sono stati trattati anche con desametasone 40 mg per via endovenosa o per via orale, nei giorni 1, 8, 15, e 22 dei primi otto cicli, mentre dal nono ciclo in avanti si è omessa la somministrazione del giorno 22.
Prima di essere arruolati nello studio, molti dei pazienti (85%) erano stati trattati precedentemente con bortezomib e il 63% era diventato refrattario a questo trattamento; il 41% aveva già fatto in precedenza due regimi terapeutici e la durata mediana del trattamento è stata di 8,3 mesi nella popolazione complessiva. Al momento del cutoff dei dati, ha riferito il ricercatore, 13 pazienti (48%) erano ancora in terapia.
Con 70 mg/m2 di carfilzomib si sono ottenute tre risposte complete nei sei pazienti trattati nella coorte sottoposta all’escalation del dose e una risposta completa nei 9 arruolati per l’espansione. L’ORR con 70 mg/m2 in questi nove pazienti è stata del 100%.
Durante l’escalation del dosaggio non sono state segnalate tossicità dose-limitanti fino a 70 mg/m2, mentre con 88 mg/m2,sono state osservate come tossicità dose-limitanti dispnea di grado 3 e vomito di grado 3. Pertanto, la MTD di carfilzomib settimanale in combinazione con desametasone settimanale è stata stabilita in 70 mg/m2. Nei 9 pazienti arruolati per confermare questa MTD, si è osservata una tossicità dose-limitante, rappresentata da una dispnea di grado 3 nei giorni dal 16 al 18.
Nella coorte in cui si è aumentato il dosaggio fino a 70 mg/m2, un paziente ha interrotto il trattamento per un aumento dei livelli ematici di creatinina e uno a causa di un indebolimento generale. Cinque dei sei pazienti nella coorte arrivata a 88 mg/m2 hanno richiesto una o più riduzioni del dosaggio di carfilzomib a causa di eventi avversi o di tossicità dose-limitanti, mentre nelle coorti trattate con 45 mg/m2, 56 mg/m2 e 70 mg/m2 tali riduzioni non sono state necessarie. Anche due dei 9 pazienti arruolati per confermare la MTD hanno avuto bisogno di una diminuzione della dose a causa di eventi avversi.
Passando da 20 mg/m2 a 88 mg/m2 si sono osservati un aumento proporzionale al dosaggio della Cmax media e dell’area sotto la curva di carfilzomib. Carfilzomib settimanale 70 mg/m2 ha mostrato un’emivita terminale media simile a quella del regime posologico attualmente approvato di carfilzomib, bisettimanale, ma una Cmax inferiore.
“Il trial è ora passato rapidamente alla fase II e speriamo di presentare i relativi dati entro i prossimi 6-12 mesi” ha concluso Berenson.

Linfoma a cellule mantellari:
combinazione con palbociclib potrebbe vincere la resistenza a ibrutinib

6 agosto 2014
Una combinazione formata dall’inibitore della proteina CDK4 palbociclib e dell’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib potrebbe consentire di superare la resistenza a ibrutinib sviluppata da molti pazienti colpiti da linfoma a cellule mantellari (MCL) trattati col farmaco. A suggerirlo sono i risultati di uno studio sperimentale di un gruppo di ricercatori americani, pubblicati di recente sulla rivista Cancer Discovery.
Utilizzando il sequenziamento del genoma e analizzando l’espressione dell’RNA nei tessuti sani e in quelli tumorali di pazienti affetti da MCL, il team ritiene di aver scoperto il meccanismo molecolare con cui questo linfoma o non risponde a un inibitore della BTK o risponde inizialmente, ma poi sviluppa resistenza al farmaco.
Ibrutinib è un agente orale che inibisce la BTK, attiva in diversi tipi di tumori maligni delle cellule B, tra cui anche il MCL. Il farmaco è stato approvato nel novembre 2013 dalla Food and Drug Administration e circa una settimana fa anche dalla European Medicines Agency per il trattamento del MCL (oltre che della leucemia linfatica cronica), ma circa un terzo dei pazienti colpiti da questa neoplasia non risponde al trattamento e coloro che rispondono spesso diventano resistenti. Purtroppo non sono ancora disponibili terapie mirate per il trattamento di questi casi relativamente frequenti.
In questo lavoro, i ricercatori hanno identificato una specifica mutazione, C481S, nei pazienti che inizialmente avevano mostrato una risposta duratura a ibrutinib ma nei quali il tumore ha poi progredito. Secondo gli autori, la mutazione identificata è la prima specifica per la recidiva dopo il trattamento con ibrutinib nei pazienti con MCL.
La mutazione ha portato a un aumento dell’attivItà di BTK e all’attivazione di AKT guidate dalla proteina CDK4 regolatrice del ciclo cellulare. Questa mutazione sembra essere specifica di quei pazienti esposti in modo prolungato a ibrutinib in quanto nessuno di quelli con resistenza de novo è risultato portatore di questa mutazione, così come nessuno dei pazienti che hanno risposto solo temporaneamente alla terapia con l’inibitore.
Per questo studio, gli autori, guidati da David Chiron, del Weill Cornell Medical College di New York, hanno analizzato una serie di biopsie e campioni di tessuto sano di cinque pazienti affetti da MCL utilizzando il sequenziamento dell’intero esoma e dell’intero trascrittoma.
Tutti i pazienti avevano inizialmente risposto alla terapia con ibrutinib prima di sviluppare resistenza. La mutazione C481S è stata rilevata in due di questi soggetti, uno dei quali ha avuto una risposta parziale duratura a ibrutinib per 30 mesi. Lo studio ha anche analizzato sei pazienti che avevano una resistenza primaria a ibrutinib o che avevano mostrato una risposta parziale, durata meno di 5 mesi.
Le cellule tumorali di un paziente portatore della mutazione BTK C481S hanno mostrato un aumento dell’attivazione di BTK, una maggiore instabilità genomica, una proliferazione guidata da CDK4 nella milza e un aumento della trasduzione del segnale attraverso il pathway di PI3K-AKT. Studi precedenti hanno dimostrato che il pathway di PI3K è necessario per lo sviluppo della linea cellulare B e per la sua proliferazione. Questa via agisce a monte della BTK nelle cellule B mature.
“La conoscenza che abbiamo acquisito dal sequenziamento del genoma e dell’RNA dei linfomi a cellule mantellari con una resistenza primaria o acquisita a ibrutinib ci ha permesso di individuare combinazioni razionali di farmaci in grado di superare la resistenza in questi due setting” afferma l’autrice senior del lavoro, Selina Chen-Kiang, in un comunicato stampa diffuso dall’ateneo americano.
Bloccando CDK4 con l’inibitore mirato palbociclib in linee cellulari di linfoma BTK C481S gli autori sono riusciti a rendere queste cellule sensibili agli inibitori di PI3K.
“L’inibizione di CDK4 con palbociclib in combinazione con un inibitore di PI3K o BTK può ora essere testata clinicamente nel MCL” scrivono gli autori nella discussione, segnalando anche che “palbociclib aveva già mostrato una risposta clinica duratura con un profilo di tossicità favorevole in monoterapia nel primo studio clinico su pazienti con MCL ricorrente”.
In effetti, proprio nel giugno scorso è partito il primo studio di fase I, coordinato dallo stesso gruppo autore del lavoro appena pubblicato su Cancer Discovery, in cui si sta valutando la combinazione di palbociclib e ibrutinib in pazienti con MCL già trattati almeno una volta (NCT02159755). Il trial dovrebbe arruolare 34 pazienti, sui quali si dovranno valutare la sicurezza della combinazione e i dosaggi da utilizzare negli studi successivi, e dovrebbe terminare nel febbraio 2017.

Inaccettabili le disparità di accesso ai farmaci oncologici innovativi

21 luglio 2014
Gli oncologi italiani chiedono, in una lettera indirizzata al Ministro della Salute Beatrice Lorenzin, di intervenire con urgenza per risolvere i problemi legati alle inaccettabili disparità di accesso ai farmaci anti-cancro innovativi. In caso contrario, di fronte a una situazione che sta creando gravi problemi etici e di salute, AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e CIPOMO (Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri) ricorreranno alla Corte Costituzionale.
“La legge n.189 dell’8 novembre 2012 (ex ‘decreto Balduzzi’) – si legge nella lettera co-firmata dal presidente AIOM, prof. Stefano Cascinu, e dal presidente CIPOMO, Dott. Gianpiero Fasola – prevede, in attesa della negoziazione della rimborsabilità e del prezzo, l’inserimento automatico di farmaci innovativi, già autorizzati in Europa, in una apposita fascia denominata fascia ‘Cnn’, ovvero fascia ‘C non negoziata’. I farmaci in tale fascia sono quindi disponibili in commercio e prescrivibili, ma non a carico del Servizio Sanitario Nazionale.
Nel periodo in cui i farmaci permangono in tale fascia, la disponibilità è più teorica che reale, in quanto legata all’eventuale acquisto del farmaco da parte di ciascuna singola Azienda Ospedaliera o di ciascuna Regione. Questo crea una situazione di inaccettabile disparità tra pazienti, e, soprattutto, non risolve il problema del ritardo di accesso a farmaci di provata efficacia. Con una lettera aperta inviata al Ministro della Salute il 5 luglio 2013, AIOM sottolineava le criticità di tale norma, chiedendo un intervento urgente per emendare quell’aspetto del decreto Balduzzi”.
“Qualche giorno dopo – sottolineano il prof. Cascinu e il Dott. Fasola nella lettera -, AIOM e CIPOMO esprimevano apprezzamento per il provvedimento del Governo, che prevede che l’AIFA sia tenuta a esaminare il dossier e chiudere l’iter per l’immissione dei farmaci nel prontuario del Servizio Sanitario Nazionale entro 100 giorni dall’immissione del farmaco in commercio a pagamento.
Questo limite temporale però nei fatti non è rispettato e il problema appare tutt’altro che risolto: ad oggi, infatti, permangono in fascia Cnn numerosi farmaci oncologici, per molti dei quali la tempistica di negoziazione si protrae ormai da molti mesi”. A questo punto gli oncologi chiedono un intervento urgente del Ministro Lorenzin, per tutelare il diritto alla salute dei pazienti. “In caso di persistenza di questo stato di potenziale discriminazione – concludono Cascinu e Fasola -, valuteremo l’ipotesi di ricorrere alla Corte Costituzionale”.

Tumori del sangue: migliora la sopravvivenza in Europa

18 luglio 2014
Pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica The Lancet Oncology gli ultimi risultati dello studio europeo EUROCARE-5. Il lavoro condotto dai ricercatori dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma ha dimostrato che in Europa la sopravvivenza per i principali tumori ematologici è aumentata nel corso degli ultimi 11 anni dal 10 al 20%, a seconda del tipo di neoplasia.
Lo studio EUROCARE-5 ha analizzato i dati di 30 registri tumori in 20 paesi europei, confrontando la sopravvivenza dopo 5 anni dalla diagnosi di 560˙400 pazienti di età superiore ai 15 anni con tumore del sangue diagnosticato tra il 1997 e il 2008, seguiti fino alla fine del 2008.
Dal 1997 al 2008 gli incrementi maggiori della sopravvivenza si sono avuti in particolare per i linfomi a cellule B di tipo diffuso (si è passati da 42% nel 1997 a 55% nel 2008), e follicolare (da 59% a 74%), per la leucemia mieloide cronica (da 32% a 54%) e per la leucemia promielocitica acuta (da 50% a 62%). Aumenta anche la sopravvivenza per il linfoma di Hodgkin (da 75% a 79%), per la leucemia linfatica cronica (da 66% a 69%), il mieloma multiplo (da 30% a 40%), e la leucemia linfatica acuta (da 30% a 41%).
Nonostante il miglioramento generalizzato, persistono notevoli differenze fra le aree geografiche esaminate. Questo divario risulta evidente soprattutto tra le Regioni dell’Europa dell’Est rispetto alle altre.
Ma come si colloca l’Italia in questo scenario? “Nel nostro Paese – spiega Milena Sant, Direttore di Struttura Complessa Epidemiologia Analitica e Impatto Sanitario dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano – la sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore ematologico diagnosticato nel periodo di studio è soddisfacente rispetto agli altri paesi. Ad esempio, la sopravvivenza a 5 anni per linfoma di tipo diffuso, la forma più frequente di linfoma non-Hodgkin, aumenta dal 42% al 55%, in media con l’Europa, mentre per la leucemia mieloide cronica la sopravvivenza in Italia è superiore alla media europea passando dal 39% registrato nel 1997 al 59% nel 2008. Lo stesso avviene per il mieloma multiplo: la sopravvivenza è costantemente superiore alla media europea e aumenta dal 45% al 50%”.
Nel resto d’Europa, Paesi quali Islanda e Norvegia hanno la sopravvivenza più alta della media, Nel Regno Unito la sopravvivenza per leucemia è in media mentre quella per linfoma e mieloma multiplo è bassa. In tutti paesi dell’Est (Bulgaria, Estonia,Lituania, Polonia, Slovacchia) la sopravvivenza è significativamente inferiore alle medie europee e della maggior parte dei Paesi, nonostante in questi paesi vi sia stato comunque un forte incremento rispetto al passato.
In generale i miglioramenti più marcati si sono avuti nei paesi dell’Europa del Nord e centrale. Dati i livelli già buoni in passato, l’aumento della sopravvivenza è stato meno evidente nel Sud Europa; mentre nel Regno Unito, nonostante gli incrementi per la maggior parte delle neoplasie esaminate, la sopravvivenza è inferiore a quella rilevata in altri Paesi.
In tutta Europa il tasso di sopravvivenza diminuisce con l’avanzare dell’età, ma anche per i pazienti di oltre 75 anni, c’è un aumento di circa il 10% soprattutto per alcune patologia quali i linfomi non-Hodgkin e la leucemia mieloide cronica.
“Il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con neoplasie ematologiche – spiega Milena Sant – coincide con l’approvazione dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare, in particolare rituximab e imatinib, impiegati a partire dal 2000 in Europa e negli USA. Le differenze fra aree geografiche – conclude la ricercatrice – sono in larga parte ascrivibili a disuguaglianze nella disponibilità di cure appropriate e nell’utilizzo di nuovi trattamenti.
Altri fattori potrebbero però contribuire a spiegarle: diagnosi tardiva, sottostima dei sintomi soprattutto nei pazienti anziani o presenza di altre patologie concomitanti alla neoplasia”.

Leucemia mieloide acuta: prosegue la riabilitazione di gemtuzumab-ozogamicin

17 luglio 2014
L’aggiunta di gemtuzumab-ozogamicin alla chemioterapia di induzione ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (AML) che non hanno caratteristiche citogenetiche sfavorevoli. A rivelarlo sono i risultati di una metanalisi pubblicata da poco su The Lancet Oncology.
Gemtuzumab-ozogamicin è un anticorpo monoclonale immuno-coniugato costituito da una parte umanizzata associata a una tossina batterica, approvata dalla Fda per il trattamento della AML nel 2000. Tuttavia, i trial in cui è stata combinata con la chemioterapia di induzione standard hanno dato risultati contraddittori.
Inoltre, il farmaco, sviluppato da Pfizer, è stato ritirato dal mercato americano nel 2010 dopo l’interruzione anticipata dello studio SWOG S0106, che aveva mostrato un eccesso di mortalità precoce tra pazienti assegnati al trattamento con l’anticorpo alla dose di 6 mg/m2. Da allora, tuttavia, sono stati pubblicati alcuni studi che hanno spinto molti ematologi a chiedere una “riabilitazione” del farmaco.
Per fare chiarezza, gli autori dello studio, guidati da Robert K. Hills, dell’Università di Cardiff, nel Regno Unito, hanno identificato cinque studi clinici controllati e randomizzati pubblicati fino al 2013 che avevano confrontato gemtuzumab-ozogamicin più la chemioterapia di induzione rispetto alla sola chemioterapia.
Gli studi hanno incluso in totale 3325 pazienti. In due di essi (su un totale di 833 pazienti) si era valutato gemtuzumab-ozogamicin 6 mg/m2 e in tre studi (su un totale di 2492) 3 mg/m2. Il follow-up per l’analisi aggregata è risultato di 60,8 mesi (range interquartile 40,6-82,8).
L’aggiunta di gemtuzumab-ozogamicin alla chemioterapia di induzione non è risultata associata alla remissione completa con o senza recupero completo della conta periferica (OR = 0,91; IC al 95% 0,77-1,07). Tuttavia, gemtuzumab-ozogamicin è risultato associato a una riduzione significativa del rischio di recidiva (OR 0,85; IC al 95% 0,73-0,9; P = 0,0001) e a un miglioramento dell’OS a 5 anni (OR 0,9; IC al 95% 0,82-0,98; P = 0,01).
I ricercatori hanno quindi valutato i pazienti in funzione delle caratteristiche citogenetiche secondo la classificazione dello UK Medical Research Council.
I pazienti con caratteristiche citogenetiche favorevoli hanno ottenuto con gemtuzumab ozogamicin un beneficio assoluto di sopravvivenza del 20,7% a 6 anni (OR = 0,47, 95% CI, 0,31-0,73; P = 0,0006), ma il beneficio si è visto anche nei pazienti con caratteristiche intermedie, seppure inferiore e pari al 5,7% (OR 0,84; IC al 95% 0,75-0,95; P = 0,005). I pazienti con caratteristiche citogenetiche sfavorevoli, invece, non hanno beneficiato del trattamento (beneficio assoluto pari al 2,2%; OR 0,99; IC al 95% 0,83-1,18; P = 0,9).
La mortalità a 30 giorni, riferiscono gli autori, è risultata significativamente superiore nei pazienti assegnati a gemtuzumab-ozogamicin 6 mg/m2 che non in quelli trattati col dosaggio inferiore, anche se i due dosaggi hanno conferito un beneficio di sopravvivenza comparabile (P = 0,03) . Secondo i ricercatori, l’eccesso di mortalità precoce osservato nel trial SWOG S0106 non è stato osservata nei tre studi che hanno valutato i 3 mg/m2.
“Per quanto riguarda la questione specifica dell’’aggiunta di gemtuzumab-ozogamicin alla chemioterapia di induzione nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta, CD33 rappresenta un obiettivo terapeutico valido” scrivono Hill e i colleghi.
Inoltre, “gemtuzumab-ozogamicin si può aggiungere in sicurezza alla chemioterapia di induzione convenzionale e migliora in modo significativo la OS nei pazienti che non hanno caratteristiche citogenetiche sfavorevoli”.
Alla luce di questi risultati, concludono i ricercatori, l’uso del farmaco andrebbe riconsiderato e anche il suo status regolatorio andrebbe riesaminato, al fine di renderlo disponibile per i pazienti.

Leucemia linfoblastica acuta:
con i protocolli moderni basso rischio di tossicità tardive nei bambini

15 luglio 2014
Gli outcome a lungo termine di pazienti pediatrici colpiti da leucemia linfoblastica acuta (ALL) trattati con i protocolli terapeutici moderni sono buoni, e in più hanno un rischio complessivo basso di effetti collaterali gravi a lungo termine, stando ai risultati di un report del Childhood Cancer Survivor Study, pubblicato sull’ultimo numero di The Lancet Oncology.
“Questi dati saranno utili per gli oncologi che si trovano a informare i pazienti di nuova diagnosi e rassicurano sul fatto che la diagnosi ‘devastante’ di ALL, in realtà, può spesso avere buoni outcome a breve e lungo termine” ha detto in un’intervista l’autore principale dello studio, Paul C. Nathan, dell’Hospital for Sick Children dell’Università di Toronto.
La ALL è una neoplasia ematologica caratterizzata da tassi di sopravvivenza nei pazienti pediatrici di circa il 90%. Pertanto, ricercatori e clinici devono focalizzarsi non solo sulla cura della malattia, ma anche sulla qualità della cura stessa e sui suoi possibili effetti negativi a lungo termine.
“Dato che la terapia della ALL si è evoluta (per esempio, con l’eliminazione della radiazione cranica nella maggior parte dei pazienti), è difficile estrapolare i risultati a lungo termine osservati nelle coorti storiche ai pazienti di nuova diagnosi” ha detto Nathan.
Per saperne di più sui possibili effetti a lungo termine degli attuali protocolli di trattamento, Nathan e i suoi colleghi hanno esaminato i dati di sopravvivenza a 5 anni dei tumori pediatrici diagnosticati tra il 1970 e il 1986 dal Childhood Cancer Survivor Study. Sono stati inclusi nell’analisi i pazienti che al momento della diagnosi avevano un’età compresa tra uno e 9,9 anni.
Tra i 4329 membri della coorte trattati per una ALL, i ricercatori ne hanno identificato 556 che erano in trattamento con le terapie attualmente in uso. Il follow-up di questi pazienti ancora vivi 5 anni dopo la diagnosi era di 18,4 anni, il che significa che in questi superstiti erano trascorsi in media 23 anni dalla diagnosi.
Gli autori hanno quindi calcolato il rischio di tumori successivi e hanno confrontato i risultati con quelli di una coorte parallela e con la popolazione generale degli Stati Uniti.
Le analisi hanno mostrato che pochi tra i sopravvissuti a 5 anni sono morti precocemente: solo il 5% (28 pazienti, rapporto standardizzato di mortalità 3,5; IC al 95% 2,3-5,0). Di questi decessi, il 57% (16) sono avvenuti per cause diverse da una recidiva del tumore.
1% dei pazienti (sei casi) ha sviluppato un secondo tumore (tasso di incidenza standardizzato 2,6; IC al 95% 1,0-5,7).
L’analisi ha evidenziato che tutti i sopravvissuti erano a maggior rischio di mortalità non dovuta a una recidiva, ma tale rischio non era significativamente diverso da quello della popolazione generale. Inoltre, i sopravvissuti non hanno mostrato un maggior rischio di infarto o ictus.
Inoltre, l’analisi ha mostrato nei sopravvissuti una probabilità due volte maggiore di avere un cattivo status funzionale rispetto alla coorte di confronto, anche se i due gruppi non differivano l’uno dall’altro riguardo a grado di istruzione, stato civile o autosufficienza.
“Certamente alcuni sopravvissuti hanno outcome a lungo termine scadenti, ma per la maggior parte di essi sopravvivere alla leucemia si traduce anche in un buon stato di salute nel lungo termine, con una qualità di vita simile a quella della coorte di confronto” ha detto Nathan.
In ogni caso, scrivono gli autori dello studio, questi sopravvissuti hanno comunque bisogno di assistenza medica per tutta la vita, adeguata ai rischi specifici del trattamento fatto in precedenza per la leucemia. Tuttavia, dato il basso rischio evidenziato in questo studio, è probabile che quest’assistenza possa essere fornita anche da un medico di base, a condizione che abbia accesso alla storia del trattamento, al piano terapeutico e a un meccanismo di invio a un centro oncologico se dovesse essercene bisogno.

Lenalidomide più rituximab alla prova nella leucemia linfatica cronica

15 luglio 2014
Una nuova combinazione di farmaci non chemioterapici per il trattamento iniziale della leucemia linfatica cronica (CLL) funziona, ma non sembra migliorare i risultati ottenuti con i regimi standard, che comprendono la chemioterapia. A suggerirlo è uno studio di fase II appena uscito sul Journal of Clinical Oncology, opera di un gruppo cooperativo americano, il Chronic Lymphocytic Leukemia Research Consortium.
In questo studio, i ricercatori hanno combinato rituximab, anticorpo monoclonale ampiamente usato per il trattamento della CLL in associazione con la chemioterapia, e lenalidomide, un agente immunomodulante che non è al momento approvato in questi pazienti.
Tuttavia, lenalidomide ha dimostrato di possedere un’attività terapeutica in questo tumore e in modelli preclinici ha mostrato di agire in sinergia con rituximab. I ricercatori del CLL Research Consortium hanno quindi deciso di valutare questa combinazione in un gruppo di pazienti naïve a terapie precedenti.
L’idea alla base dell’abbinamento era il tentativo di evitare la chemioterapia, che in genere non è ben tollerata dai pazienti con CLL anziani o disabili ed è parte di tutti i regimi contenenti rituximab.
A tale scopo, gli autori hanno arruolato 69 pazienti con CLL e li hanno suddivisi in due gruppi in base all’età: uno di età inferiore ai 65 anni (età mediana 56 anni) e uno di età superiore (età mediana 70 anni).
Il trattamento con lenalidomide è stato iniziato alla dose di 2,5 mg/die ed è stato aumentato, sulla base della tollerabilità, fino a un massimo di 10 mg/die per 21 giorni/ciclo per un massimo di sette cicli. Rituximab è stato somministrato alla fine del ciclo 1 e il trattamento con l’anticorpo è stato continuato per sette cicli. Inoltre, tutti i partecipanti hanno fatto una profilassi con allopurinolo e aspirina.
Nel complesso, la quasi totalità dei pazienti (88%) ha risposto alla terapia sperimentale, descritta dai ricercatori come “molto attiva”. La percentuale di risposta è stata del 95% nel gruppo di pazienti più giovani (con 20% di risposte complete e 20% di risposte nodali parziali) e 78% in quello di pazienti più anziani (con 11% di risposte complete).
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di circa 20 mesi in entrambi i gruppi di pazienti.
Al momento dell’arruolamento, i pazienti più anziani avevano livelli sierici di beta-2 microglobulina più elevati e uno stadio Rai ad alto rischio rispetto ai pazienti più giovani; inoltre, erano meno propensi a completare la terapia massima prevista. Nonostante questo, la PFS mediana non ha mostrato differenze sostanziali tra il gruppo dei pazienti più giovani e quello dei pazienti più anziani (19 mesi contro 20).
Tuttavia, in un podcast ascoltabile sul sito del Jco a corredo dello studio, Paul Barr, del Wilmot Cancer Center dell’Università di Rochester, sostiene che il risultato di PFS non è abbastanza positivo e quindi afferma che al momento “non è possibile raccomandare l’uso di rituximab e lenalidomide in prima linea”.
“La sopravvivenza libera da progressione ottenuta nello studio appare inferiore a quella osservata con regimi contenenti chemioterapici, come ad esempio la combinazione di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab o la combinazione di bendamustina e rituximab” dice l’oncologo.
Detto ciò, c’è ancora speranza per le combinazioni non contenenti chemioterapici nella LLC. Barr ha infatti precisato che sono in corso studi in cui si stanno valutando rituximab e lenalidomide in combinazione con ibrutinib o idelalisib nella CLL refrattaria o recidivata.
Ibrutinib, il capostipite della classe degli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton, ha dato risultati particolarmente buoni in monoterapia nella CLL ed è stato definito dagli esperti un ‘game changer’, cioè un agente in grado di cambiare le carte in tavola nel panorama terapeutico.
Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, non si sono trovate differenze significative tra i due gruppi. La tossicità non ematologica è stata prevalentemente di grado 1/2, e la neutropenia è stata l’evento avverso ematologico più comune.
I ricercatori del CLL Research Consortium concludono quindi che l’incremento del dosaggio si è dimostrato sicuro, che la maggioranza dei pazienti ha raggiunto la dose massima di lenalidomide e ha mostrato una risposta ai sette cicli di lenalidomide e rituximab.

Leucemia mieloide acuta: volasertib promosso in fase II

15 luglio 2014
L’aggiunta a citarabina di volasertib, un inibitore potente e selettivo delle polo-like chinasi (Plk) sviluppato da Boehringer Ingelheim, ha più che raddoppiato la percentuale di risposta in un gruppo di pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (AML), non trattati in precedenza, in uno studio di fase II appena pubblicato sulla rivista Blood.
La percentuale di risposta è risultata migliore nei pazienti trattati con volasertib e citarabina a basso dosaggio (LDAC) rispetto a quelli trattati con la sola LDAC (31,0% contro 13,3%; P = 0,052).
Il trattamento con LDAC è una terapia standard nei pazienti più anziani, che spesso non sono in grado di sopportare le dosi della chemioterapia di induzione intensiva e hanno opzioni terapeutiche molto limitate.
La LDAC è uno dei trattamenti in uso in Europa in alternativa all’induzione intensiva, ma la sua efficacia potrebbe essere migliorata, suggeriscono gli autori nell’introduzione. Tuttavia, “i tentativi di migliorare questo standard con nuovi farmaci finora hanno fallito” scrivono i ricercatori, coordinati da Hartmut Döhner, del Dipartimento di Medicina Interna dell’Università di Ulm, in Germania.
Le PlK, inibite da volasertib, sono enzimi coinvolti nel processo di apoptosi che hanno dimostrato di essere sovraespressi in una serie di tumori umani, tra cui la AML e il cancro al polmone non a piccole cellule, il cancro alla prostata, il cancro alle ovaie, il cancro al seno e il cancro del colon retto.
Al trial pubblicato ora su Blood hanno partecipato 87 pazienti (età media 75 anni) che erano stati considerati non idonei per la terapia di induzione intensiva. L’outcome primario era la percentuale di risposta obiettiva, definita come remissione completa o remissione completa con un recupero incompleto dell’emocromo.
I partecipanti sono stati trattati con volasertib 350 mg somministrato per via endovenosa nell’arco di un’ora nei giorni 1 e 15 e LDAC 20 mg somministrata per via sottocutanea due volte al giorno nei giorni da 1 a 10. I cicli di terapia sono stati programmati ogni 4 settimane fino alla progressione, alla ricaduta, alla comparsa di intolleranza alla terapia o alla sospensione della terapia stessa.
Oltre ad aumentare la percentuale di risposta, l’aggiunta di volasertib a LDAC ha migliorato anche altri outcome, Per esempio, la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata superiore nel gruppo trattato con la combinazione rispetto a quello trattato con la sola LDAC (8,0 mesi contro 5,2; P = 0,047). Risultato analogo anche per la sopravvivenza libera da eventi (rispettivamente 5,6 mesi contro 2,3; P = 0,021), così come per la sopravvivenza libera da recidiva (18,5 mesi contro 10,0).
Tuttavia, sottolineano Döhner e colleghi, lo studio non era dimensionato per mostrare un miglioramento degli endpoint di sopravvivenza.
Da notare anche che la risposta a volasertib più LDAC si è osservata in tutti i gruppi genetici, e anche in 5 dei 14 pazienti con una citogenetica sfavorevole. “La percentuale di risposta in questo gruppo ad alto rischio genetico è risultata notevole” osservano i ricercatori.
L’aggiunta dell’inibitore alla LDAC ha portato a un aumento dell’incidenza degli eventi avversi, più pronunciata per la neutropenia febbrile di grado 3 (38% contro 7%), le infezioni di grado 3 (38% contro 7%), e gli eventi avversi gastrointestinali di grado 3 (21% contro 7%).
Döhner e i colleghi scrivono comunque che la combinazione ha un “profilo di sicurezza clinicamente gestibile”.
I risultati di questo studio hanno spinto Boehringer Ingelheim a proseguire lo sviluppo di volasertib facendo partire uno studio di fase III, POLO-AML-2 (NCT01721876), di cui è in corso l’arruolamento. Il trial sta confrontando volasertib più LDAC con placebo più LDAC in pazienti con AML al di sopra dei 65 anni non trattati in precedenza e non idonei alla terapia di induzione intensiva.
Lo scorso aprile volasertib ha ricevuto sia dalla Food and Drug Adminisration sia dalla European Medicines Agency la designazione di farmaco orfano per il trattamento della AML.

Policitemia vera, risultati ‘entusiasmanti’ per ruxolitinib in fase III

26 giugno 2014
Il trattamento con ruxolitinib ha portato a miglioramenti sostanziali nei pazienti con policitemia vera nello studio RESPONSE, il primo studio pivotal di fase III su questo agente, di cui sono stati presentati i risultati in occasione dell’ultimo congresso della European Hematology Association, a Milano.
Secondo un ematologo non coinvolto nello studio, Anton Hagenbeek, dello University Medical Center di Utrecht in Olanda, i risultati appaiono impressionanti e senza precedenti. “Nessun altro farmaco ha dimostrato un’efficacia paragonabile e gli effetti collaterali sono accettabili” ha detto lo specialista.
“Ruxolitinib … riduce in modo significativo i segni e sintomi della malattia, che sono della massima importanza per il singolo paziente” ha aggiunto Hagenbeek.
I risultati sono stati presentati da Alessandro Vannucchi, dell’Università di Firenze. “Al momento non esistono trattamenti efficaci per la policitemia vera e i pazienti sono esposti al rischio di complicanze, tra cui infarto e ictus” ha detto il ricercatore.
E ha aggiunto: “il controllo dell’ematocrito è un obiettivo terapeutico fondamentale nella policitemia vera; mantenere un ematocrito inferiore al 45% ha dimostrato di diminuire il rischio di morte per cause cardiovascolari e di eventi trombotici maggiori”.
La policitemia vera (o malattia di Vaquez) è una malattia clonale della cellula staminale emopoietica (cioè la cellula del midollo da cui derivano tutte le cellule mature che circolano nel sangue periferico: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine), caratterizzata da una proliferazione persistente e incontrollata della linea eritropoietica, indipendente dai meccanismi che fisiologicamente regolano l’eritropoiesi, cioè la produzione di globuli rossi.
Si tratta di una patologia incurabile associata a una sovrapproduzione di cellule del sangue, che porta a un aumento della densità del sangue e del rischio di coaguli.
A livello molecolare, la policitemia vera è caratterizzata da un’iperattivazione del pathway JAK/STAT, coinvolto nei meccanismi di regolazione della proliferazione cellulare, e ruxolitinib è un potente inibitore degli enzimi JAK1 e JAK2.
Il farmaco è stato approvato per il trattamento della mielofibrosi a rischio alto o intermedio dalla Food and Drug Administration nel 2011. Nell’agosto 2012 ha avuto il via libera dalla European Medicines Agency e Incyte, l’azienda che ha lo sviluppato, intende ora presentare domanda di approvazione anche per la policitemia vera.
In uno studio precedente di fase II, il farmaco aveva dimostrato di essere ben tollerato e di controllare efficacemente l’ematocrito e i sintomi nei pazienti affetti dalla malattia.
Per confermare questi risultati su un campione più ampio è stato condotto lo studio RESPONSE, un trial multicentrico internazionale in aperto, al quale hanno partecipato 222 pazienti con splenomegalia resistenti o intolleranti all’idrossiurea e che perciò necessitavano della flebotomia.
I pazienti sono stati trattati con 10 mg di ruxolitinib due volte al giorno o con la migliore terapia disponibile (gruppo di controllo), che consisteva in una monoterapia scelta dallo sperimentatore o nella sola osservazione.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti con ematocrito sotto controllo senza dover fare la flebotomia nelle settimane dalla 8 alla 32 e da quella di pazienti il cui volume della milza si era ridotto almeno del 35% rispetto al valore iniziali (valutato mediante imaging dopo 32 settimane). Oltre alla sicurezza , i principali endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta duratura e quella di remissione ematologica completa.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno uno dei due obiettivi dell’endpoint primario è stata superiore nel gruppo ruxolitinib rispetto al gruppo di controllo (77% contro 20%), così come quella dei pazienti che hanno centrato entrambe le componenti dell’endpoint (21% contro 1%; P < 0,0001); inoltre, il 91% dei pazienti nel gruppo ruxolitinib ha mantenuto il miglioramento alla settimana 48.
Tra gli endpoint secondari, anche la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dei sintomi correlati alla malattia di almeno il 50% è risultata superiore nel gruppo ruxolitinib rispetto al gruppo placebo:49% contro 5%. Idem la percentuale di pazienti con remissione ematologica completa: 24% contro 9% (P = 0,003).
I pazienti trattati col farmaco hanno mostrato anche una riduzione significativa della sudorazione notturna (circa il 99%) e del prurito (circa il 95%), entrambi sintomi comuni della malattia.
Dopo 32 settimane, il protocollo prevedeva la possibilità per i pazienti del gruppo di controllo di passare a ruxolitinib e, visti I primi risultati di efficacia, la maggior parte di essi lo ha fatto.
Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 3,6% nel gruppo ruxolitinib contro 1,8% nel gruppo di controllo. Inoltre, nelle 32 settimane dello studio si è registrato un evento tromboembolico nel gruppo ruxolitinib contro sei nel gruppo di controllo.
Tuttavia, quando gli eventi avversi sono stati aggiustati in funzione dell’esposizione per 100 anni-paziente, si sono trovate meno esposizioni nel gruppo ruxolitinib (64,7 contro 145,6). Si sono visti anche meno eventi nel gruppo ruxolitinib quando gli eventi avversi di grado 3/4 sono stati aggiustati in base all’intera durata del trattamento: 28,8 contro 44,0.
L’evento avverso risultato più frequente al termine dello studio nel gruppo ruxolitinib rispetto al gruppo di controllo è stata la diarrea (14,5% contro 7,2%). Invece, gli eventi avversi più frequenti nel gruppo di controllo sono stati cefalea (16,4% contro 18,9%), affaticamento (14,5% contro 15,3%) e prurito (13,6% contro 22,5%). La maggior parte di questi eventi avversi sono stati di grado 1 o 2.
“Nel complesso, non ci sono stati eventi avversi inattesi nei pazienti trattati con ruxolitinib” ha detto Vannucchi, sottolineando come le incidenze osservate siano state generalmente uguali a quelle evidenziate nei pazienti con mielofibrosi, o addirittura inferiori.
Dopo un follow-up mediano di 81 settimane, nessun paziente nel gruppo ruxolitinib aveva interrotto la terapia, mentre in 85% dei pazienti nel gruppo di controllo sì; alla fine del periodo di studio 85% dei pazienti del gruppo ruxolitinib era ancora in trattamento.

Leucemia mieloide acuta: con azacitidina migliora la sopravvivenza

24 giugno 2014
Somministrata per via sottocutanea, l’azacitidina migliora la sopravvivenza in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta. Questi interessanti risultati sono stati presentati al 19° congresso annuale dell’Associazione Europea di Ematologia dal Prof. Hervé Dombret dell’Ospedale Saint-Louis di Parigi.
La leucemia è una neoplasia ematologica che origina dal midollo osseo, la sede in cui risiedono i progenitori (cellule immature) delle cellule del sangue e dove queste stesse cellule giungono a maturazione prima di “uscire” dal midollo osseo stesso ed entrare nella circolazione sanguigna. Le leucemie acute si dividono in due principali gruppi: la leucemia linfoblastica acuta (ALL) e la leucemia mieloide acuta (AML).
La leucemia mieloide acuta colpisce con maggior frequenza gli adulti, e la sua incidenza cresce proporzionalmente con l’aumentare dell’età.
Negli Stati Uniti, l’azacitidina iniettabile è indicata per il trattamento di pazienti con i seguenti sottotipi di sindromi mielodisplastiche classificate secondo FAB (classificazione franco-americano-britannica): anemia refrattaria (RA) o anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS) (se accompagnati da neutropenia o trombocitopenia o con necessità di trasfusioni), anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEBt), e leucemia mielomonocitica cronica (CMML).
Come ha dichiarato il Prof. Adriano Venditti, ematologo del Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione dell’Università Tor Vergata di Roma, esperto dell’argomento: “La leucemia mieloide acuta è una patologia del midollo osseo che è l’organo deputato alla produzione delle cellule del sangue. Anche il midollo osseo può sviluppare neoplasie, quando questo avviene si parla di AML. La fascia di età maggiormente colpita è sopra i 60-65 anni in cui si ha un’incidenza annuale di circa 17-19 nuovi casi ogni 100.000 individui; sotto i 60 anni si ha un’incidenza annuale di circa 3-5 nuovi casi ogni 100.000 individui.
E’ una patologia acuta che in poche settimane, senza trattamento, può portare al decesso. In genere, la diagnosi è posta a seguito di accertamenti eseguiti per routine o per una situazione di malessere. Gli accertamenti laboratoristici evidenziano alterazioni dell’emocromo quali anemia, responsabile della stanchezza, oppure piastrinopenia (conta piastrinica inferiore alla norma), responsabile della comparsa di lividi, ematomi o sanguinamenti dalle mucose (ad es. gengive). In altri casi si osserva una condizione di leucopenia (riduzione de numero dei globuli bianchi), responsabile dell’aumentata suscettibilità ad eventi infettivi. Al contrario, in altre situazioni si può osservare un aumento dei globuli bianchi causato dal passaggio delle cellule leucemiche dal midollo osseo al torrente circolatorio.
La AML è una malattia per la quale sono stati fatti notevoli progressi riguardo alla conoscenza degli aspetti biologici della cellula leucemica, pari progressi non si sono ottenuti in termini di terapia. Da circa 10-15 anni i risultati dei trattamenti chemioterapici della AML sono stabili e circa il 30-40% dei pazienti al di sotto dei 60 anni trattati con chemioterapia è lungo sopravvivente. Tale percentuali diminuiscono decisamente nei soggetti al sopra dei 60 anni, infatti non più del 10-15% di questi sono lungo sopravviventi dopo trattamento. Alcune cause favorenti la AML sono note come ad es. esposizione a radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche come benzene e derivati. Esistono inoltre forme di AML dette secondarie poiché sviluppatesi dopo precedenti chemio o radioterapie erogate per curare altre neoplasie.
Lo studio in questione (AML-001) è di tipo multi-centrico, di fase III, randomizzato, in aperto, e ha esplorato l’efficacia del farmaco azacitidina (prodotta dalla multinazionale Celgene Corporation). Sono stati arruolati pazienti di almeno 65 anni con diagnosi di leucemia mieloide acuta “de novo” o secondaria e con una percentuale di blasti nel midollo osseo superiore al 30%. Tali soggetti sono stati randomizzati a ricevere azacitidina oppure un trattamento standard, convenzionale (CCR). I pazienti che hanno ricevuto il trattamento standard sono stati pre-selezionati per ricevere uno di tre regimi a seconda della scelta del ricercatore: chemioterapia intensiva (regime standard 7+3), basse dosi di Ara-C (citarabina) (20 mg sottocute (SC) due volte al giorno per 10 giorni per ogni ciclo di 28 giorni) oppure solo terapia di supporto. I pazienti randomizzati a ricevere azacitidina (75 mg/m2/d SC per 7 giorni per ogni ciclo di 28 giorni) sono stati 241 mentre i trattati con CCR prefissato sono stati 247.
Come ha aggiunto il Prof. Venditti: “I pazienti inseriti in questo studio nel braccio standard, convenzionale non sono stati trattati tutti allo stesso modo ma alcuni con Ara-C a basse dosi, altri con chemioterapia intensiva o con terapia di supporto. Questo perché sono pazienti anziani che non sempre tollerano una chemioterapia intensiva per la presenza di comorbidità o per le condizioni cliniche generali; quindi, nei casi in cui non è indicata la chemioterapia intensiva viene utilizzato il trattamento con Ara-C a basse dosi oppure solo terapia di supporto. Quest’ultima viene in genere riservata a persone particolarmente anziane ed in condizioni generali particolarmente defedate e per le quali si opta per una terapia di supporto piuttosto che per un intervento attivo”.
I risultati dello studio hanno mostrato che: ”La sopravvivenza mediana globale (OS), endpoint primario dello studio, è stata di 10.4 mesi (95% CI 8.0-12.7 mesi) per i pazienti trattati con azacitidina rispetto a 6.5 mesi (5.0-8.6) per i pazienti trattati con CCR, differenza statisticamente significativa (HR = 0.84 stratificato [95% CI 0.69, 1.02], p=0.0829).
Il Prof. Venditti ha evidenziato il meccanismo d’azione di questo farmaco molto specifico: ”L’azacitidina è una molecola che interferisce con alcuni meccanismi che accompagnano l’evento leucemico; essa, infatti, appartiene alla categoria dei farmaci ipometilanti. E’ noto che nelle leucemie mieloidi acute può verificarsi un evento, in grado di influenzare significativamente il funzionamento della cellula, conosciuto come ipermetilazione genica. I farmaci ipometilanti come azacitidina contrastano questa tendenza ipermetilante ripristinando una attività genica il più vicino possibile a quella normale. Da sottolineare anche il profilo di tollerabilità di azacitidina, aspetto questo non secondario quando ci si riferisca ad una popolazione di pazienti anziani notoriamente più esposta alle complicanze da chemioterapia intensiva”.
I risultati hanno anche mostrato che la sopravvivenza ad un anno è stata del 47% per i pazienti trattati con azacitidina rispetto al 34% per i pazienti trattati con CCR.
Il Prof.Dombret durante la presentazione al congresso ha sottolineato che: “La AML nei pazienti più anziani è un’area di bisogno medico insoddisfatto significativo, e questo studio ha fornito informazioni sull’uso dell’azacitidina in questa popolazione”.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali, si sono verificati casi di anemia di grado 3-4, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia con i seguenti tassi 16%, 26%, 28% e 24% con azacitidina, 5%, 5%, 28% e 5% con la terapia di supporto; 23%, 25%, 30% e 28% con Ara-C a basse dosi; 14%, 33%, 31% e 21% con la chemioterapia intensiva.
Il Prof. Venditti ha concluso osservando che: “Molti anni fa questa molecola veniva usato come un chemioterapico convenzionale e quindi a dosaggi più alti (fino a 800-1000 mg); oggi viene somministrata a dosaggi molto più bassi e questo spiega il miglior profilo di tossicità. I dati ottenuti in questo studio sono molto promettenti, soprattutto perché si tratta di una popolazione di pazienti anziani difficili da trattare e con ridotte aspettative di lunga sopravvivenza”.

Leucemia mieloide acuta:
al via fase II su tosedostat in combinazione con citarabina

20 giugno 2014
Ha preso il via uno studio clinico di fase 2 che sarà condotto da un cooperative group internazionale per studiare tosedostat in combinazione con la citarabina a basso dosaggio, somministrato a pazienti anziani affetti da Leucemia Mieloide Acuta (AML) o Sindrome Mielodisplastica (MDS) ad alto rischio. Lo rende noto l’azienda che sta sviluppando il farmaco, l’americana CTI.
Tosedostat è un inibitore d’eccellenza, che agisce specificatamente sull’aminopeptidasi, processo attraverso il quale le cellule tumorali sintetizzano gli amminoacidi ad esse necessari per crescere e sopravvivere. Lo studio clinico è condotto dal Gruppo di Studio di Onco-Ematologia dell’Istituto Nazionale per la ricerca contro il cancro con la sponsorizzazione dell’Università di Cardiff. Lo studio clinico è guidato dal Professore Alan K. Burnett, responsabile della cattedra di Ematologia presso il dipartimento di Genetica applicata, Ematologia e Patologia della School of Medicine dell’Università di Cardiff.
Chroma Therapeutics Ltd, con la quale CTI ha un accordo di licenza, sta agevolando la fornitura del farmaco per lo studio clinico.
“Poichè il numero persone affette da AML con un’età superiore ai 65 anni continua a crescere, anche il numero di coloro che non possono essere sottoposti ai consueti trattamenti chemioterapici intensivi è elevato e per questi la necessità, non ancora soddisfatta, di trovare una terapia alternativa efficace e ben tollerata è considerevole”, ha dichiarato il Professor Burnett “I nuovi agenti attualmente in fase di sviluppo che puntano a contrastare i processi biologici sottostanti la malattia, come nel caso di tosedostat, possono dare speranza a questi pazienti per i quali i progressi conseguiti negli ultimi vent’anni sono stati ridotti. Tosedostat ha dimostrato un’incoraggiante efficacia clinica contro la AML, associata ad un livello di tossicità gestibile e che può essere trattata in sede ambulatoriale, e siamo lieti di condurre questo studio.”
In questo studio di fase 2/3, denominato studio AML low intensity (LI-1), i pazienti saranno randomizzati al trattamento standard, citarabina a basso dosaggio, rispetto a uno di cinque trattamenti innovativi sperimentali, uno dei quali è tosedostat, ciascuno in combinazione con una bassa dose di citarabina. Il processo si avvale di un progetto di studio “Pick a Winner”.
In base a questo progetto, la porzione di fase 2 dello studio prevede che inizialmente vengano arruolati 50 pazienti per ciascun ramo ; qualora il livello di risposta completa della citarabina combinata alla nuova terapia fosse soddisfacente, nel corso della porzione di fase 2 dello studio verrebbero arruolati ulteriori 50 pazienti per ramo. Sulla base di un’analisi intermedia dei dati sulla risposta completa, il gruppo che conduce lo studio può decidere se procedere con la porzione di fase 3 dello studio, che quindi comporterebbe l’iscrizione di ulteriori 100 pazienti (per un totale di 200 pazienti per ramo). Il tasso complessivo di sopravvivenza servirà da endpoint primario dello studio.
Tosedostat è un inibitore orale dell’aminopeptidasi che, nel corso di sperimentazioni cliniche di fase 1-2, ha mostrato significative risposte antitumorali nei tumori del sangue e nei tumori solidi. CTI ha siglato un accordo di marketing in esclusiva e co-sviluppo con Chroma Theraputics Ltd per il farmaco candidato tosedostat in Nord, Centro e Sud America.

Leucemia linfatica cronica:
ibrutinib meglio di ofatumumab in seconda linea

20 giugno 2014
Ibrutinib sembra essere significativamente superiore a ofatumumab come terapia di seconda linea per il trattamento della recidiva di leucemia linfatica cronica (CLL) o del linfoma a piccoli linfocit (SLL). È questo il risultato di un’analisi ad interim dello studio RESONATE, un trial multicentrico di fase III di confronto testa a testa di due farmaci, appena pubblicato online sul New England Journal of Medicine.
Ibrutinib è il primo farmaco ad avere come bersaglio la tirosin chinasi di Bruton (BTK), una proteina essenziale per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule nella CLL. Nei pazienti con CLL o SLL, una durata breve della risposta alla terapia o anomalie citogenetiche negative sono associate a una prognosi sfavorevole.
Lo studio ha coinvolto 391 pazienti con CLL o SLL recidivati o refrattari alle terapie, e quindi a rischio di outcome sfavorevole. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 al trattamento con ibrutinib per via orale una volta al giorno o l’anticorpo anti-CD20 ofatumumab, un farmaco considerato parte dell’attuale standard di cura per la CLL.
L’endpoint primario era la durata della sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre la durata della sopravvivenza globale (OS) e la percentuale di risposta complessiva (ORR) erano endpoint secondari.
Il follow-up mediano è stato di 9,4 mesi e ha mostrato che ibrutinib migliora in modo significativo la PFS come terapia di seconda linea. La durata mediana non è stata raggiunta nel gruppo ibrutinib (con una PFS mediana dell’88% a 6 mesi) rispetto a una mediana di 8,1 mesi nel gruppo ofatumumab (HR di progressione o decesso nel gruppo ibrutinib 0,22; P < 0,001). Il gruppo di studio ha osservato risultati analoghi di PFS nei diversi sottogruppi, indipendentemente dall’età, dallo stadio clinico o da fattori unici come lo stato delle mutazioni genetiche.
Ibrutinib ha migliorato in modo significativo anche l’OS (HR di decesso 0,43; P = 0,005).e la sopravvivenza a 12 mesi è stata 90% nel gruppo ibrutinib e 81% nel gruppo ofatumumab, mentre l’ORR è stata rispettivamente 42,6% vs 4,1% (P < 0,001). Un ulteriore 20% dei pazienti trattati con ibrutinib ha avuto una risposta parziale con linfocitosi. Gli effetti principali sono risultati simili indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero una delezione del cromosoma 17p13.1 o presentassero resistenza agli analoghi della purina.
Gli eventi avversi non ematologici più frequenti sono stati diarrea, affaticamento, febbre e nausea nel gruppo ibrutinib e fatica, reazioni correlate all’infusione e tosse nel gruppo ofatumumab.
Uno degli autori dello studio è John Byrd, direttore della divisione di ematologia presso l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. Nel 2013, Byrd e il suo gruppo hanno pubblicato sul New England Journal of Medicine i risultati di uno studio di fase Ib/II su 85 pazienti con CLL recidivata. In virtù dei positivi tassi di risposta ottenuti, il Data Monitoring Committee ha raccomandato che i pazienti avessero la possibilità di passare dal braccio ofatumumab al braccio ibrutinib. A quel punto, il 29% dei pazienti con progressione della malattia confermata durante la terapia con ofatumumab è passato al braccio ibrutinib.
“Non c’è dubbio che ibrutinib supera di gran lunga le terapie attualmente disponibili per la CLL e siamo entusiasti del fatto che questo farmaco permetta di migliorare gli outcome per pazienti che una volta erano considerati incurabili” ha affermato Byrd in un comunicato stampa di accompagnamento.
Sono attualmente in corso altri studi di fase III per determinare se ibrutinib sia efficace anche come terapia di prima linea nella CLL e in altre situazioni problematiche relative ai tumori ematologici come la riduzione della malattia del trapianto contro l’ospite nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.
Anche se durante la terapia con ibrutinib solo una piccola percentuale di pazienti ha avuto una ricaduta, la comprensione dei meccanismi di resistenza è importante. La resistenza agli inibitori irreversibili della chinasi e la resistenza associata all’inibizione di BTK non sono ancora state ben caratterizzate. Nello stesso numero del Nejm il gruppo di Byrd ha pubblicato un altro lavoro in cui sono stati valutati i pazienti con malattia recidivante per identificare le mutazioni che potrebbero essere implicate nella resistenza a ibrutinib.
Il team ha eseguito un sequenziamento dell’intero esoma al basale e al momento della ricaduta sui campioni di sei pazienti che avevano sviluppato una resistenza a ibrutinib, dopodiché hanno eseguito un’analisi funzionale delle mutazioni identificate. Inoltre, hanno effettuato un sequenziamento delle mutazioni di resistenza identificate nei campioni prelevati da 9 pazienti con linfocitosi prolungata.
Hanno così identificato una mutazione cisteina-serina nella BTK nel sito di legame di ibrutinib in cinque pazienti e tre mutazioni distinte in PLCγ2 in due pazienti. L’analisi funzionale ha dimostrato che la mutazione C481S di BTK si traduce nella produzione di una proteina che è inibita solo in modo reversibile da ibrutinib. Le mutazioni R665W e L845F in PLCγ2 sono entrambe potenzialmente mutazioni che portano a un guadagno di funzione e che portano a un’attività autonoma del recettore delle cellule B. Queste mutazioni non sono state trovate in nessuno dei pazienti con linfocitosi prolungata trattati con ibrutinib.
I ricercatori hanno concluso che la resistenza all’inibitore irreversibile di BTK ibrutinib spesso coinvolge una mutazione di un residuo di cisteina nel sito di legame di ibrutinib. Questo, combinato con due ulteriori mutazioni in PLCγ2 che sono immediatamente a valle di BTK, sottolinea l’importanza del pathway del recettore delle cellule B nel meccanismo d’azione di ibrutinib nella LLC.

TH-302, alchilante ‘intelligente’, promette bene nel mieloma multiplo recidivante/refrattario

12 giugno 2014
L’aggiunta del farmaco sperimentale TH-302 a desametasone si è dimostrata benefica e ha mostrato un profilo di eventi avversi gestibile nel trattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario in uno studio multicentrico di fase I/II presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.
TH-302 viene attivato in condizioni di ipossia tumorale, una caratteristica di molte neoplasie, comprese quelle ematologiche. L’ipossia rappresenta un nuovo bersaglio terapeutico per il mieloma multiplo, tumore in cui è stato dimostrato che in alcuni casi il midollo osseo si trova in condizioni di ipossia grave. Quest’agente appartiene alla classe dei farmaci alchilanti, che hanno alle spalle “mezzo secolo di comprovata esperienza nel mieloma multiplo” ha osservato il primo firmatario dello studio Jacob Laubach (direttore clinico del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center presso il Dana Farber Cancer Institute di Boston), ma “l’unicità di TH-302 è che si tratta essenzialmente di un alchilante ‘intelligente’, che nel caso specifico colpisce le cellule che si trovano in ambiente ipossico”.
Lo studio presentato da Lipper ha coinvolto un gruppo di pazienti con mieloma recidivante/refrattario e un performance status ECOG pari a 0-2 che avevano già fatto almeno due linee di terapia. I risultati presentati all’ASCO si riferiscono a 24 pazienti (età media 62,5 anni), che avevano fatto una mediana di 6,5 terapie in precedenza (range 3-13). Quattro dei 24 pazienti erano ancora in trattamento al momento del cutoff, il 19 maggio.
Gli obiettivi primari dello studio erano valutare la sicurezza e la tollerabilità di TH-302 in combinazione con desametasone, individuare eventuali tossicità dose-limitanti e determinare la dose massima tollerata (MTD).
L’MTD di TH-302, che è stato somministrato per via endovenosa due volte alla settimana in combinazione con desametasone 40 mg, è risultata pari a 340 mg/m2. Il tasso di beneficio clinico (dato dalla somma delle risposte parziali e delle risposte minime) è stato del 31%, con tre pazienti con risposte parziali e due con risposte minime. Inoltre, gli sperimentatori hanno osservato risposte minime anche in pazienti in cui non avevano funzionato terapie immunomodulanti, tra cui pomalidomide o diversi farmaci inibitori del proteasoma, tra cui carfilzomib.
Alla MTD, eventi avversi ematologici di grado 3/4 (leucopenia, trombocitopenia e anemia) sono stati riportati in 12% dei pazienti e la neutropenia in un paziente (6%). L’incidenza della leucopenia di qualsiasi grado è stata del 41% mentre quella della neutropenia del 29%.
“Ci aspettavamo la tossicità midollare, e abbiamo visto qualche caso di soppressione, ma certamente non nella misura che ci si aspetterebbe con questa classe di farmaci” ha spiegato Laubach. “La maggior parte dei pazienti hanno le conte in calo, ma non fino al punto di rendere necessaria una riduzione della dose o l’abbandono dello studio a causa della soppressione del midollo osseo”.
Laubach ha aggiunto che alla MTD e al dosaggio più elevato, pari a 480 mg/m2, si sono osservate tossicità cutanee e delle mucose, ma non alle dosi iniziali o inferiori del farmaco.
Con 480 mg/m2 si è osservata stomatite limitante in tre pazienti, mentre alla MTD si è verificato un rash cutaneo in circa il 25% dei pazienti, ma nessuno di grado 3/4.
“Nessuno ha lasciato lo studio a causa della tossicità cutanea, ma certamente questa tossicità rappresenta un problema. Può creare disagio ai pazienti; inoltre la distribuzione del rash è in un certo senso unica e l’eruzione tende a manifestarsi in aree della cute in cui le cellule possono essere ipossiche. Lo vediamo nell’inguine e nel cavo ascellare, per esempio, dove, dal punto di vista del meccanismo, c’è una spiegazione razionale per questo” ha spiegato Laubach, aggiungendo che si potranno adottare misure protettive per ridurre al minimo questa tossicità via via che si proseguirà con lo sviluppo del farmaco.
“Nel breve periodo, ciò che stiamo facendo attualmente è utilizzare steroidi topici e antistaminici. Abbiamo anche notato che l’eruzione cutanea può essere transitoria … e in alcuni pazienti è auto-limitante. Se si verifica, si può sospendere la somministrazione e, quando il problema si risolve, si può riprenderla, analogamente a ciò che accade con altri agenti chemioterapici che provocano eruzioni cutanee”.
La fase di espansione dello studio, in cui i pazienti sono trattati con 340 mg/m2 più desametasone, è ancora in corso e il prossimo passo nello sviluppo del farmaco sarà quello di combinarlo con bortezomib.
“Sarà il primo studio di questo genere, nel quale si combina un farmaco inducibile in condizioni di ipossia con un inibitore del proteasoma” ha detto Laubach. La dose di TH-302 sarà abbassata a 240 mg/m2 in combinazione con bortezomib e poi successivamente si abbasserà di nuovo il dosaggio per identificare la DMT della combinazione, ha riferito il ricercatore.
Sia la Food and Drug Administration sia la Commissione europea hanno concesso a TH-302 lo status di farmaco orfano per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli e del tumore al pancreas.
Il farmaco è sviluppato dall’americana Threshold Pharmaceuticals ed è attualmente in fase di valutazione in due studi di fase III: uno, in combinazione con doxorubicina contro la sola doxorubicina, in pazienti con sarcoma dei tessuti molli, e l’altro, in combinazione con gemcitabina contro la sola gemcitabina (più placebo) in pazienti con un tumore al pancreas avanzato (studio MAESTRO). Inoltre TH-302 è in sperimentazione anche in uno studio di fase I/II in combinazione con bevacizumab nel glioblastoma recidivante.

Mieloma multiplo:
aggiunta di panobinostat frena la progressione

12 giugno 2014
L’aggiunta del pan-inibitore orale delle deacetilasi panobinostat (LBH589) a bortezomib e a desametasone ha ritardato la progressione della malattia di 3,9 mesi rispetto alla combinazione di bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario nello studio di fase III PANORAMA -1 (PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA) presentato a Chicago in occasione del meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology.
Novartis, che sta sviluppando il farmaco, ha reso noto che sulla base dei dati dello studio PANORAMA 1, la Food and Drug Administration ha concesso una revisione prioritaria a panobinostat.
“Questi sono i primi risultati di fase III a dimostrare un beneficio clinico significativo e fornire un supporto scientifico per l’aggiunta di panobinostat al trattamento a base di bortezomib nei pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario e forniscono un forte razionale per l’impiego degli inibitori delle istone deacetilasi come parte dell’armamentario terapeutico in questo setting ” ha detto l’autore principale dello studio, Paul Richardson, direttore della ricerca clinica presso il Jerome Lipper Multiple Myeloma Center del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.
Panobinostat è un pan-inibitore orale delle deacetilasi istoniche e non istoniche di classe I, II e IV (HDAC/DAC). Il farmaco aumenta l’acetilazione delle proteine coinvolte in diversi pathway oncogenici, inducendo la morte delle cellule tumorali.
Negli studi preclinici sul mieloma multiplo, panobinostat ha dimostrato un’attività sinergica con bortezomib e desametasone e nei primi studi clinici i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario trattati con i tre farmaci hanno mostrato risposte durature alla terapia. Da qui, la decisione di proseguire lo sviluppo clinico di panobinostat in questo setting.
Lo studio PANORAMA 1 ha coinvolto 768 pazienti (di età media pari a 63 anni) affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario. Circa due terzi avevano avuto una recidiva e un terzo aveva recidivato e si era dimostrato refrattario al trattamento.
I partecipanti avevano già fatto in precedenza da una a tre linee di terapia e il 48% ne aveva fatte almeno due. Tra i trattamenti precedenti figuravano bortezomib (43%), talidomide (51%), e lenalidomide (20%). 25% dei pazienti aveva assunto bortezomib e agenti immunomodulatori, mentre 57% circa aveva fatto il trapianto autologo di cellule staminali.
Lo studio si è articolato in due fasi. Nella prima, i pazienti sono stati trattati in rapporto 1:1 con panobinostat 20 mg o placebo tre volte alla settimana, più bortezomib ev (1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11), durante le settimane 1 e 2 di otto cicli di 3 settimane; inoltre, i partecipanti sono stati trattati con desametasone 20 mg per via orale lo stesso giorno e il giorno dopo il trattamento con bortezomib.
I pazienti in ognuno dei due bracci che hanno tratto beneficio dalla terapia hanno partecipato anche alla seconda fase dello studio, in cui sono stati sottoposti a quattro cicli di 42 giorni in cui il trattamento con panobinostat è rimasto invariato, mentre la frequenza di somministrazione di bortezomib e desametasone è stata ridotta.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata in base a criteri EBMT modificati, mentre gli endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e la sicurezza. I risultati di PFS e ORR sono stati confermati da un comitato di revisori indipendenti.
I pazienti che hanno continuato anche la seconda fase dello studio sono stati 169 (il 43,7%) nel braccio panobinostat e 192 (il 50,4%) nel braccio placebo. Nei due bracci, le ragioni che hanno portato alla sospensione del trattamento dopo la fase I sono state la progressione della malattia (rispettivamente 21,2% contro 40,2%), la comparsa di uno o più eventi avversi (33,6% contro 17,3%), il ritiro del consenso alla partecipazione allo studio (8,8% contro 4,7%) e il decesso (5,4% vs 4,5%).
Dopo un follow-up di circa 125 settimane, la PFS è risultata di 12 mesi nel braccio panobinostat contro 8,1 nel braccio di controllo, differenza che corrisponde a una diminuzione del 37% del rischio di progressione della malattia nel gruppo trattato con l’inibitore delle deacetilasi (HR 0,63; IC al 95% 0,52- 0,76; P < 0,0001).
I dati relativi alla OS non sono ancora maturi. In un’analisi ad interim, la OS mediana è risultata rispettivamente di 33,64 e 30,39 mesi (HR = 0,87; IC al 95%0,69-1,10).
L’ORR è stata del 60,7% contro 54,6% (P = 0,087), mentre la DOR mediana, il tempo di risposta e il tempo di comparsa della progressione sono stati rispettivamente di 1,5 mesi contro 2 e 12,7 mesi contro 8,5.
“Gli eventi avversi sono stati prevedibili e generalmente gestibili con misure di supporto” ha detto Richardson.
Gli eventi avversi di grado 3/4 più frequenti nel braccio panobinostat rispetto al braccio di controllo sono stati trombocitopenia (67,4% contro 31,4%), linfopenia (53,2% contro 39,8%), neutropenia (34,5% contro 11,4%) e diarrea (25,5% contro 8%). Le tossicità hanno comportato l’interruzione del trattamento rispettivamente nel 36% e 20% dei pazienti, mentre il tasso di mortalità per qualunque causa è stato dell’8% e del 5% rispettivamente.
Andrzej Jakubowiak, direttore del Myeloma Program dell’Università di Chicago, ha detto che i risultati di PANORAMA 1 vanno ad aggiungersi a quelli dello studio di fase III VANTAGE 088 in termini di dimostrazione dell’efficacia della combinazione di un inibitore del proteasoma con un inibitore delle deacetilasi istoniche (HDAC) nel trattamento del mieloma multiplo.
Infatti, nello studio VANTAGE 088, bortezomib è stato combinato con l’inibitore delle HDAC vorinostat nei pazienti con mieloma multiplo refrattario che stava progredendo. Il trattamento con questa combinazione ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto al solo bortezomib; Tuttavia, l’effettiva differenza di PFS è risultata di meno di un mese e gli autori hanno concluso che la rilevanza clinica di tale differenza tra i due bracci non era chiara.
Jakubowiak ha detto che i risultati dello studio PANORAMA 1 dovrebbero aggiungere un po’ di chiarezza.
“Entrambi gli studi hanno dimostrato lo stessa cosa, cioè che la combinazione di un inibitore del proteasoma con un inibitore delle HDA – in misura minore, con vorinostat, e chiaramente con panobinostat – miglioria le percentuali di risposta, la profondità della risposta e la durata della risposta, il che si traduce in un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione” ha detto l’oncologo.
*Novartis ha fatto sapere che ulteriori risultati dello studio PANORAMA 1 saranno presentati quest’anno nei prossimi congressi di settore, tra cui il 19° Congresso dell’Associazione Europea di Ematologia, e ha inoltre reso noto di avere in programma ulteriori richieste di autorizzazione del farmaco anche al di fuori degli Stati Uniti.

Leucemie, nuovo anticorpo monoclonalepromettente negli studi preclinici

Un gruppo di ricercatori del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York ha sviluppato un anticorpo monoclonale specifico per l’oncoproteina WT1 (Wilms tumor 1), un fattore di trascrizione intracellulare sovraespresso in alcuni tipi di leucemie e tumori solidi.
L’anticorpo, denominato ESK1, è risultato promettente in uno studio condotto su topi leucemici. La ricerca è stata pubblicata su Science Translational Medicine.
Come spiegato dagli esperti, la leucemia risulta incurabile per alcuni individui a causa del fatto che alcune proteine associate ai tumori sono fissate in modo sicuro, e inattaccabile dagli anticorpi monoclonali attualmente disponibili, all’interno delle cellule.
La proteina WT1 è sovraespressa nelle cellule leucemiche. I frammenti degradati della molecola vengono esposti sulla superficie delle cellule e fungono da biomarker per l’identificazione delle cellule tumorali. L’anticorpo ESK1 riconosce un frammento di peptide WT1 (RMF) che forma un complesso con l’antigene leucocitario umano (HLA A0201).
I ricercatori hanno valutato la capacità dell’anticorpo di legarsi alle cellule leucemiche in vitro e successivamente hanno testato la capacità dello stesso anticorpo di distruggere le cellule tumorali nei topi.
L’anticorpo è stato iniettato negli animali sia da solo, sia in combinazione con cellule T effettrici che distruggono le cellule bersaglio. L’effetto terapeutico dell’anticorpo è stato favorevole in entrambi i casi. Al termine del periodo di studio (70 giorni) il tumore si è ridotto significativamente rispetto al basale ma la leucemia si è ripresentata velocemente perché cellule leucemiche residue erano ancora presenti negli animali dopo il trattamento.
Gli esperti hanno deciso, quindi, di valutare la capacità dell’anticorpo di “ripulire” le cellule tumorali completamente in modo da evitare le recidive. I ricercatori hanno iniettato nei topi due dosi dell’anticorpo in tre dosaggi diversi. La recidiva si è manifestata nuovamente, anche se in modo più lento dopo l’interruzione del trattamento. Il tempo di ricaduta dipendeva, quindi, dal dosaggio.
Nel secondo approccio, l’anticorpo è stato somministrato in combinazione con le cellule effettrici e i risultati sono stati incoraggianti. Inoltre, non è stato osservato alcun segno di tossicità associato all’anticorpo.
Secondo gli scienziati, più di un milione di malati di cancro in tutto il mondo sono colpiti dal tumore di Wilms o da leucemie. Di questi, quasi un terzo dei soggetti (quelli con aplotipo HLA-A02) trarrà vantaggio da questa sperimentazione. Ciò significa che l’anticorpo ESK1 avrà un grande impatto in caso di successo nella sperimentazione clinica. Gli esperti, prevedono di avviare le prime sperimentazioni sull’uomo entro un anno.

Immunoterapia con linfociti T nella leucemia linfoblastica acuta del bambino

Stando ai risultati di uno studio di fase I presentato al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), i linfociti T, componenti essenziali del sistema immunitario, possono essere modificati geneticamente in modo da combattere la leucemia acuta linfoblastica (ALL) nei bambini.
Il trattamento è un’immunoterapia con linfociti T autologhi, trasdotti con un recettore dei linfociti T chimerico (CAR) capace di riconoscere l’antigene CD19, espresso dalle cellule tumorali. I linfociti T trasdotti vengono quindi espansi e attivati in vitro per poi essere reinfusi al. paziente.
Il primo autore dello studio, Daniel W. Lee, del Pediatric Oncology Branch del National Cancer Institute, ha detto ai giornalisti in conferenza stampa: “La terapia con cellule T esprimenti un CAR anti-CD19 è un modo completamente nuovo di contrastare la leucemia acuta infantile”.
Nello studio presentato al congresso, il trattamento ha dimostrato un’attività antileucemica in tre bambini colpiti da leucemia linfoblastica acuta.
Un ragazzino di 13 anni, che aveva avuto una recidiva dopo trapianto di midollo osseo, ha mostrato una risposta completa che è durata diversi mesi.
Una ragazza di 16 anni, anche lei recidivata dopo trapianto di midollo, ha avuto una risposta completa transitoria iniziale, ma ad oggi non è ancora pienamente valutabile.
Sorprendentemente, una ragazzina di 11 anni, che non era stata sottoposta a trapianto, non era mai stata in remissione ed era refrattaria a qualsiasi trattamento, compresa la chemioterapia, ha avuto una risposta completa. La risposta al trattamento ha messo la paziente in condizione di essere sottoposta al trapianto di midollo.
“Si spera che l’immunoterapia per lei possa dimostrarsi curativa” ha detto Lee ed ha aggiunto: “La terapia con cellule T trasdotte con CAR anti-CD19 può indurre la remissione completa, anche nei casi in cui la chemioterapia non è fattibile”.
Un quarto paziente, una bambina di 10 anni con un linfoma a cellule B che era recidivato dopo trapianto di midollo, non ha risposto alla nuova terapia e ha mostrato una progressione della malattia.
Per preparare il vaccino, i ricercatori hanno raccolto i linfociti T dei pazienti e li hanno modificati in vitro in modo da riconoscere un antigene, il CD19, espresso dalle cellule leucemiche e quindi attaccare il tumore. I linfociti T trasdotti sono stati quindi espansi fino ad arrivare a conte di 1 milione/kg e infine reinfusi ai pazienti, che erano stati preetrattati con fludarabina e ciclofosfamide.
Il trattamento è stato ben tollerato, ha riferito Lee, e gli effetti avversi fino ad ora sono stati gestibili, senza alcuna evidenza di malattia del trapianto contro l’ospite.
“La terapia con cellule T autologhe che esprimono un CAR anti-CD19 è una strategia ragionevole e potenzialmente efficace” contro la leucemia acuta linfoblastica, scrivono gli autori nella conclusione del loro abstract.
“L’utilizzo di linfociti T trasdotti con CAR è un settore molto caldo della ricerca sul cancro” ha detto il moderatore della conferenza stampa Louis Weiner, del Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington, non coinvolto nella ricerca.
L’immunoterapia adottiva con linfociti T trasdotti con CAR diretti contro l’antigene ha già dimostrato una notevole efficacia terapeutica anche in pazienti adulti colpiti da linfomi a cellule B o da leucemia linfatica cronica.
Lee ha ricordato anche il caso di due bambini con ALL refrattaria alla chemioterapia e in recidiva (pubblicato online il 25 marzo scorso sul New England Journal of Medicine) che sono stati sottoposti a quest’immunoterapia presso il Children’s Hospital di Philadelphia e hanno ottenuto una remissione completa. Tuttavia, l’autore ha suggerito che il protocollo sviluppato presso il National Cancer Institute è superiore a quello di Philadelphia in termini di tempi.
Lee e il suo gruppo stanno continuando a testare il loro protocollo in pazienti la cui malattia è recidivata dopo i trattamenti standard o refrattari a tali trattamenti, anche in quelli non sottoposti a trapianto di midollo osseo. “Pensiamo che i bambini che non hanno mai fatto un trapianto possano mostrare tossicità differenti” ha detto il ricercatore, aggiungendo che nei quattro pazienti trattati fino ad oggi, il profilo di sicurezza è apparso “accettabile”. Gli effetti collaterali principali sono stati febbre, ipotensione e abbassamento della conta leucocitaria, ma tali effetti sono durati “solo pochi giorni” e sono stati tutti gestibili in un ambiente ospedaliero.

FDA approva ponatinib, innovativo inibitore delle tirosin chinasi

16 dicembre 2012. Con procedura di approvazione accelerata e tre mesi di anticipo sui tempi previsti, l’Fda ha dato il via libera a ponatinb, un nuovo inibitore delle tirosin-chinasi al quale è stata concessa l’indicazione per la terapia della leucemia mieloide acuta e della leucemia cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) resistente ad altri farmaci della stessa classe.
Ponatinib è stato progettato per aggirare una delle più comuni mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi, la sostituzione “gatekeeper” T315I che blocca il legame di tutti quattro i farmaci attualmente approvati della classe: imatinib e i più recenti dasatinib, nilotinib e bosutinib.
Il farmaco, che si assume per via orale una volta al giorno, è considerato un pan-inibitore della proteina BCR-ABL perché è efficace contro tutte le forme native e quelle mutanti testate di questa proteina prodotta dal cromosoma Philadelphia, che dà luogo alla LMC e alla LLA Ph-positiva.
L’approvazione del farmaco si basa sui dati dello studio PACE, un trial di fase II (due!) nel quale sono stati trattati pazienti con leucemia mieloide cronica o leucemia linfoblastica acuta Ph+ resistenti o intolleranti alla terapia con altri inibitori della tirosin chinasi.Il trial ha arruolato 444 pazienti trattati con 45 mg/die di ponatinib somministrato per via orale. I pazienti sono stati suddivisi in 6 coorti in base alla fase della malattia e alla presenza o meno della mutazione T315I. Il 93% dei pazienti arruolati aveva ricevuto una terapia precedente con almeno due inibitori delle tirosin chinasi. Il 58% aveva ricevuto tre o più trattamenti prima di partecipare allo studio.
Dei 267 pazienti eleggibili per le analisi, con leucemia mieloide cronica in fase cronica, il 54% ha raggiunto una risposta citogenetica maggiore e il 44% una risposta citogenetica completa. “I risultati dello studio globale di PACE condotto con ponatinib confermano la sua imponente attività anti-leucemica in pazienti con LMC resistenti in tutte le fasi o intolleranti a dasatinib e nilotinib, o che hanno la mutazione T315I per i quali non esistono trattamenti attualmente disponibili,” ha dichiarato Jorge Cortes, MD, professore e vicepresidente, Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
“Risposte cliniche al ponatinib sono stati osservati in pazienti indipendentemente dal loro status di mutazione o stadio della malattia”, ha aggiunto. “Di particolare importanza, le risposte sembrano essere durevoli, con il 93 per cento dei pazienti in fase cronica, LMC dovrebbe rimanere in risposta citogenetica maggiore ad un anno, chiaramente mettendo in evidenza la potenza del ponatinib”.
L’approvazione accelerata prevede che l’azienda possa mettere subito in commercio il farmaco ma si deve impegnare a condurre altri studi per confermare i dati sin qui raccolti.
E’ già in corso uno studio testa a testa denominato EPIC (Evaluation of Ponatinib versus Imatinib in Chronic Myeloid Leukemia) che valuterà su circa 500 pazienti l’efficacia e la sicurezza di ponatinib verso imatinib, il farmaco che ha rivoluzionato la cura della leucemia mieloide cronica (LMC), e della leucemia linfoblastica acuta (LLA).

News dal 54° congresso della American Society of Hematology (ASH)
Atlanta, 8-11 dicembre 2012

Leucemia promielocitica, ok per nuove cure senza chemioterapia
Una rara variante di leucemia acuta a decorso estremamente aggressivo (la leucemia promielocitica), può essere curata senza ricorrere alla chemioterapia. E’ quanto emerge da uno studio clinico italo-tedesco presentato al Congresso di Atlanta.
Nella ricerca, che ha coinvolto 40 centri clinici italiani del Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (Ginema), una combinazione di acido retinoico e triossido di arsenico, priva quindi di chemioterapici, è stata messa a confronto con quella tradizionale a base di acido retinoico e chemioterapia. I risultati su oltre 160 pazienti hanno mostrato una sopravvivenza a 2 anni del 98% di quelli trattati con il triossido di arsenico, contro il 91% di quelli che avevano ricevuto la chemioterapia.
“E’ la prima volta che viene dimostrato il successo di una strategia terapeutica per curare una leucemia acuta basata esclusivamente su terapie mirate- afferma Francesco Lo Coco, professore ordinario di Ematologia all’Università Tor Vergata di Roma e coordinatore dello studio – i risultati sono un importante passo avanti per l’utilizzo di questo tipo di terapie in altre forme leucemiche, per ottenere la massima efficacia nell’eradicare le cellule maligne riducendo in modo drastico gli effetti tossici per il paziente”.

Nuovo inibitore della chinesina, promettente nel mieloma multiplo resistente
ARRY-520, un nuovo inibitore selettivo della proteina del fuso chinesina (KSP) ha mostrato una promettente attività clinica sia in monoterapia sia in combinazione con basse dosi di desametasone in uno studio di fase II su pazienti con mieloma multiplo refrattario e recidivato, studio presentato ad Atlanta.
Il nuovo agente inibisce in modo specifico la chinesina-5, provocando l’attivazione del checkpoint di assemblaggio del fuso mitotico, l’induzione dell’arresto del ciclo cellulare durante la fase mitotica e l’apoptosi delle cellule tumorali in divisione attiva. Poiché questa proteina non è coinvolta nei processi post-mitotici (per esempio, il trasporto neuronale), ARRY-520 non provoca la neuropatia periferica spesso associata al trattamento con gli agenti che hanno come bersaglio le tubuline.
Lo studio è stato fatto sue due coorti e progettato come se fossero due stadi di uno studio di fase II a braccio singolo. Nella coorte 1 sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza di ARRY-520 1,5 mg/m2/die somministrato per via endovenosa nei giorni 1 e 2 ogni 2 settimane assieme a una profilassi con G-CSF come terapia di supporto. I partecipanti erano affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario ed erano già stati sottoposti a una terapia di prima e poi di seconda linea comprendente bortezomib e un agente immunomodulatore. Nella coorte 2 sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza della stessa dose e schema posologico di ARRY-520 e G-CSF più desametasone 40 mg somministrato per via orale una volta alla settimana. I pazienti arruolabili avevano un mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo due linee di terapia precedenti e una malattia refrattaria dopo l’ultima linea di terapia e refrattaria a bortezomib, lenalidomide e desametasone.
Al momento del cutoff dei dati, nella coorte 1 erano stati arruolati 32 pazienti, con un’età mediana di 65 anni (range 51-82) e una mediana di sei regimi terapeutici già provati in precedenza (range 2-19). Tutti avevano ricevuto in precedenza un immunomodulatore, il 90% aveva già provato bortezomib e il 78% aveva già fatto un trapianto di cellule staminali autologhe. Diciotto pazienti valutabili sono stati arruolati nella fase predefinita della coorte 2, in cui l’età mediana era di 67 anni (range 53-78) e con una mediana di 10 terapie già fatte (range 5-13).
I risultati relativi alla sicurezza sono stati simili per entrambi i gruppi. Gli eventi avversi correlati al trattamento riportati con maggiore frequenza (in più del 20% dei pazienti) in entrambe le coorti sono stati trombocitopenia, anemia, neutropenia, affaticamento e in nessuna delle due sono stati registrati effetti di tipo neuropatico; inoltre, l’interruzione del trattamento per problemi di tollerabilità è stata poco frequente (9% nella coorte 1 e 11% nella 2).
Nei 32 pazienti della coorte 1, si sono osservate risposte confermate in sei pazienti (il 19%) e risposte parziali in cinque pazienti (il 16%). Il tempo mediano di trattamento è stato di 2,1 mesi. Nel sottogruppo di pazienti con malattia refrattaria sia a bortezomib sia lenalidomide si è osservato un tasso di risposta complessiva (ORR) del 15%.
Tra i 18 pazienti nella coorte 2 trattati con la combinazione di ARRY-520 e desametasone a basso dosaggio si sono osservate una ORR del 22% e una sicurezza accettabile. I più comuni eventi avversi correlati al farmaco sono stati mielosoppressione, affaticamento e infiammazione delle mucose. Al momento del cutoff dei dati, il tempo mediano di trattamento era di 3,9 mesi.
“Questi dati sono paragonabili a quelli riportati per pomalidomide o carfilzomib nei pazienti non così pesantemente pretrattati” ha osservato il primo autore dello studio, Jatin J. Shah, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston. “Sia il tempo medio di trattamento sia l’ORR nella coorte 2 sono risultati superiori a quanto osservato nella coorte 1, nonostante lo stadio più avanzato di questi pazienti e il fatto che fossero già pesantemente pretrattati con desametasone, suggerendo che desametasone a basso dosaggio può migliorare l’attività di ARRY -520″.
I pazienti con mieloma multiplo recidivo e refrattario sia agli immunomodulatori sia agli inibitori del proteasoma hanno una prognosi sfavorevole e una mediana di sopravvivenza di meno di 6 mesi. C’è dunque grande necessità di nuovi farmaci che abbiano un’attività clinicamente significativa in questa popolazione.
“ARRY-520 è un nuovo agente con un meccanismo d’azione diverso rispetto ad altri farmaci anti-mieloma e che ha dimostrato una promettente attività clinica sia da solo sia in combinazione con desametasone nel mieloma multiplo recidivante e refrattario. Sulla base di queste evidenze, è giustificato l’ulteriore sviluppo di questo agente combinato con desametasone a basso dosaggio nei pazienti pesantemente pretrattati che hanno esaurito altre opzioni terapeutiche” ha concluso Shah.

Mieloma multiplo pretrattato: conferme in fase III per pomalidomide più desametasone
Ad Atlanta sono stati presentati i risultati definitivi dello studio di fase III MM-003 che ha confrontato l’efficacia della combinazione di pomalidomide e desametasone a basse dosi con il solo desametasone ad alte dosi in pazienti con mieloma multiplo recidivato o che non avevano risposto ad almeno due terapie precedenti comprendenti sia lenalidomide sia bortezomib. I risultati dello studio indicano che la combinazione dei farmaci migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale rispetto alla monoterapia con desametasone ad alte dosi.
Lo studio ha randomizzato pazienti pretrattati che non avevano risposto alle terapie precedenti a ricevere 4 mg di pomalidomide nei giorni 1-21 più desametasone 40 mg (20 mg per i pazienti con età superiore ai 75 anni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli di trattamento di 28 giorni o il solo desametasone nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di cicli di 28 giorni. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione o alla comparsa di eventi indesiderati inaccettabili.
Il tasso di risposta generale era del 16,6% con la combinazione dei medicinali, rispetto al 3,9% del solo desametasone ad alte dosi. La PFS con il solo desametasone ad alte dosi era di 8 mesi, rispetto ai 15,7 mesi della combinazione dei medicinali. La sopravvivenza generale media per desametasone ad alte dosi era di 34 mesi. Tale valore di sopravvivenza era già stato raggiunto con la combinazione dei farmaci al momento della presentazione dei dati. A 18 mesi la PFS e la sopravvivenza generale erano significativamente superiori con la combinazione dei farmaci (P<0,001).
Gli eventi avversi erano più frequenti nel gruppo assegnato a pomalidomide e desametasone. Gli effetti collaterali più comuni con la combinazione dei farmaci erano neutropenia di grado 3/4 e neutropenia febbrile (42% e 7%, rispettivamente, rispetto al 15% e 0% con il solo desametasone ad alte dosi).
Pomalidomide appartiene alla stessa classe di talidomide e lenalidomide, due farmaci già approvati per il trattamento del mieloma. Celgene sta ora sviluppando questo farmaco come nuovo potenziale trattamento per il mieloma multiplo e anche per la mielofibrosi, malattia nella quale il midollo osseo viene sostituito da tessuto fibroso cicatriziale.
Celgene ha già chiesto sia all’Fda sia all’Ema l’indicazione per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di terapia, in associazione con desametasone. La decisione dell’agenzia americana è attesa per il 10 febbraio 2013, mentre l’Ema dovrebbe pronunciarsi più avanti, verso la metà o la fine del prossimo anno.

Associazione bendamustina-rituximab, conferme in prima linea nel linfoma non-Hodgkin indolente e mantellare
Cinque nuove serie di dati presentati al congresso dimostrano che l’associazione bendamustina più rituximab (B-R) come terapia di prima linea determina risultati superiori rispetto all’attuale standard terapeutico CHOP-R (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone più rituximab)/CVP-R (ciclofosfamide vincristina, prednisone più rituximab) in pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente e mantellare..
Una sottoanalisi dello studio StiL NHL 1-2003 ha dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) e della sopravvivenza complessiva (OS) nei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente e mantellare che hanno ottenuto una risposta completa, rispetto a coloro che hanno ottenuto una risposta parziale, indipendentemente dall’aver ricevuto B-R o CHOP-R. Si è osservata risposta completa in una percentuale maggiore di pazienti trattati con B-R (39,8%) rispetto a quelli trattati con CHOP-R (30%).
Inoltre, nel confronto fra i due bracci di trattamento, la terapia di prima linea con B-R ha determinato una sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) superiore rispetto a CHOP-R, indipendentemente dalla qualità della risposta:
· Nei pazienti con risposta completa, il valore mediano di PFS ha superato il punto di valutazione a cinque anni con B-R, contro 53,7 mesi per i pazienti trattati con CHOP-R (p=0,0204)
· Nei pazienti con risposta parziale, la terapia con B-R ha determinato un valore mediano di PFS di 57,2 mesi, contro 30,9 mesi per CHOP-R (p=0,0002)
Risultati dello studio StiL NHL 1-2003 presentati in precedenza avevano dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) oltre a una migliore tollerabilità con B-R rispetto a CHOP-R.
In un ulteriore studio presentato al Congresso ASH, lo studio Bright, il trattamento con B-R ha determinato una percentuale di risposta completa non-inferiore a CHOP-R/CVP-R in pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente avanzato e mantellare (MCL) (31% con B-R contro 25% con CHOP-R/CVP-R, p=0,0225), raggiungendo così l’obiettivo primario dello studio. Lo studio inoltre ha dimostrato una percentuale di risposta completa significativamente più elevata nel sottogruppo dei pazienti con linfoma mantellare (51% contro 24%, p=0,018). Le valutazioni delle risposte sono state condotte da un comitato indipendente.
Una terza nuova serie di dati, dallo studio Bright, ha fornito informazioni sulla qualità di vita dei pazienti con nuova diagnosi di linfoma non-Hodgkin indolente e mantellare trattati con B-R, rispetto a quelli che ricevevano CHOP-R/CVP-R. I risultati evidenziano che B-R ha migliorato i punteggi di qualità di vita per la maggior parte degli aspetti che attengono alla funzionalità e alla sintomatologia. Inoltre, B-R ha comportato miglioramenti significativi dello stato di salute complessivo/qualità di vita rispetto allo standard terapeutico CHOP-R/CVP-R (rispettivamente 3,6 contro -5,1 p=0,0005) in questi pazienti.
“Nell’ultimo anno abbiamo osservato un considerevole aumento del numero di evidenze presentate che dimostrano il potenziale di bendamustina come nuova chemioterapia di riferimento nel trattamento di prima linea di tutti i linfomi non-Hodgkin indolenti e mantellari”, ha affermato J.G. Gribben, Professore di Medicina Oncologica Sperimentale, St. Bartholomew’s Hospital, Queen Mary’s School of Medicine, Università di Londra. “Questi risultati dimostrano non solo percentuali di risposta completa simili agli attuali standard terapeutici ma anche che il regime semplificato bendamustina più rituximab comporta maggiore sopravvivenza libera da progressione della malattia e migliore qualità di vita per i pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin indolente”.
Due ulteriori studi portano ulteriori evidenze a favore di B-R come terapia di prima linea del linfoma non-Hodgkin (LNH) indolente:
L’analisi dei dati di 645 pazienti tedeschi che hanno ricevuto una terapia sistemica di prima linea per il LNH indolente, tratti dal registro delle neoplasie linfoidi, suggerisce che B-R è già al primo posto come chemioterapia prescelta per il LNH indolente in Germania. B-R è stata la terapia di prima linea nel 66% dei casi, contro solo il 16% di CHOP-R.
I primi dati presentati dello studio MAINTAIN dimostrano che B-R è una terapia efficace per la Macroglobulinemia di Waldenström, un sottotipo raro di LNH indolente. Il trattamento con B-R ha permesso di ottenere una percentuale di risposta complessiva dell’86%, senza che si sia registrata alcuna tossicità inattesa durante la terapia di induzione con B-R. Lo studio MAINTAIN è stato avviato per valutare l’effetto della terapia di mantenimento con rituximab dopo una terapia iniziale con B-R, una nuova soluzione che ha già dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione della malattia in pazienti con nuova diagnosi di linfoma follicolare, la forma più comune di LNH indolente.
Al Congresso è stato presentato un numero record di abstract, 40 in totale, che riportano i risultati di studi condotti su bendamustina: ulteriore dimostrazione del rinnovato interesse per questa molecola, come partner chemioterapico delle nuove terapie per diverse neoplasie a cellule B, fra cui il linfoma non-Hodgkin indolente e mantellare.
“I dati dello studio StiL NHL 1-2003 sono stati sottoposti alle Autorità regolatorie per una variazione dell’indicazione terapeutica e sono attualmente in fase di valutazione”, ha dichiarato il professor Pier Luigi Zinzani dell’Istituto di Ematologia e Oncologia Medica, Università di Bologna. “La quantità di abstract su bendamustina presentati quest’anno al Congresso ASH segnala altresì il ruolo potenziale di questo farmaco in associazione a nuove terapie contro diverse neoplasie. Fondamentalmente, bendamustina più rituximab offre un’alternativa ai regimi terapeutici esistenti che sono più tossici, e questo è qualcosa di cui la comunità onco-ematologica ha disperato bisogno”.
Il linfoma non-Hodgkin (LNH) è il decimo tumore più diffuso al mondo. Secondo le stime 2008, interessa 2 tumori ematologici su 5 e fa registrare 356.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno]. Il 40% dei LNH sono indolenti. L’incidenza media stimata del LNH nel 2008 nell’Unione Europea è di 10,8 ogni 100.000 abitanti.

Bendamustina
Bendamustina è stata scoperta 50 anni fa in Germania, precisamente in quella che allora era la DDR (Germania dell’Est). Nel 2008, la Food and Drug Administration americana (FDA) ha approvato bendamustina per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin indolenti (iNHL) e della leucemia linfatica cronica (CLL); successivamente, nel 2010, la molecola è stata approvata in Europa per il trattamento di alcuni tipi di iNHL, CLL e mieloma multiplo.

Regimi terapeutici CHOP-R/CVP-R
Rituximab più chemioterapia, generalmente CHOP o CVP, è l’attuale standard terapeutico di prima linea per pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente avanzato e linfoma a cellule mantellari che non sono candidabili alla chemioterapia ad alte dosi.
CHOP è un regime chemioterapico composto da più farmaci – precisamente 3 farmaci, ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina – somministrati per via iniettiva/infusione in un unico giorno, più un quarto farmaco, prednisone, assunto per via orale per 5 giorni. Ogni ciclo viene ripetuto ogni 3 settimane, per 6-8 cicli. CVP è un regime chemioterapico simile con soli 2 farmaci – ciclofosfamide e vincristina – somministrati per via iniettiva/infusione, seguiti da prednisone assunto in compressa per 5 giorni.

Leucemia mieloide acuta: fase II positiva per lenalidomide più azacitidina
Sono stati presentati i risultati di uno studio di fase II sulla combinazione di lenalidomide più azacitidina in pazienti a partire dai 60 anni di età con leucemia mieloide acuta, naive ai trattamenti per la patologia.
Lo studio ha arruolato 42 pazienti con leucemia mieloide acuta, trattati con 75 mg/m2/die di azacitidina nei giorni 1-7, seguiti da 50 mg/die di lenalidomide nei giorni 8-28 di cicli di trattamento di 42 giorni. La terapia è stata continuata fino alla progressione della malattia, alla comparsa di eventi avversi inaccettabili o al completamento di 12 cicli di trattamento.
Il tasso di risposta generale era del 41%, con il 28% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa (CR/CRi). Il tempo medio al raggiungimento di CR e CRi era di 12 e 6 settimane, rispettivamente. La durata media della risposta (CR/CRi/PR) era 28 settimane (range da 6 a >104 settimane). La sopravvivenza media generale era di 20 settimane (range da 1 a > 121 settimane) e 69 settimane (range da 10 a > 121 settimane) per i pazienti che avevano risposto alla terapia. Inoltre, la sopravvivenza generale media per i “responder” era superiore rispetto ai “non responder” (69 vs 15 settimane, p<0,01).
Gli eventi avversi più frequenti erano di tipo gastrointestinale di grado 1 e 2. È stato osservato un caso di febbre, uno di sepsi, uno di polmonite, uno di iponatremia e uno di sindrome di SIRS, ognuno di grado 3.
Uno studio di fase II a tre bracci, condotto in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta è attualmente in corso per valutare l’efficacia della monoterapia con azacitidina, azacitidina seguita da lenalidomide (50 mg) e la monoterapia con lenalidomide.
Azacitidina è un farmaco della classe degli “antimetaboliti”. L’azacitidina è un analogo della citidina; ciò significa che viene incorporata nel DNA e nell’RNA. Si pensa che essa agisca modificando il modo in cui la cellula attiva e disattiva i geni e anche interferendo con la produzione di nuovo RNA e DNA. Si ritiene che tali interventi correggano i problemi di maturazione e crescita dei nuovi globuli sanguigni nel midollo osseo che causano le sindromi mielodisplastiche e che uccidano le cellule cancerose nei casi di leucemia.
Lenalidomide è un farmaco antitumorale indicato, in associazione con desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.
La combinazione di lenalidomide e azacitidina non è ancora stata approvata per il trattamento della leucemia mieloide acuta.

Leucemia mieloide acuta: fase II positiva per quizartinib
In uno studio di fase II, più di un terzo dei pazienti arruolati con leucemia mieloide acuta ha risposto al farmaco sperimentale quizartinib.
Disponibile per via orale a somministrazione once a day, il farmaco è stato disegnato per bloccare l’enzima FLT3 mutato, codificato dal gene FLT3-ITD. FLT3 segnala alle cellule del midollo osseo di dividersi e ricostituirsi. Circa un quarto dei pazienti con leucemia presenta una mutazione del gene FLT3-ITD che codifica per un enzima alterato che non funziona in modo permanente. In questo modo le cellule leucemiche crescono rapidamente e la patologia diventa difficile da trattare.
I pazienti con mutazione in FLT3-ITD possono raggiungere la remissione anche con la chemioterapia standard ma, molto frequentemente, tendono a presentare ricadute. Un’opzione di trattamento importante è il trapianto di cellule staminali, ma solo se i pazienti si trovano in alcune forme di remissione, altrimenti il tasso di fallimento è elevato.
Inoltre, il farmaco è un potente inibitore del recettore della tirosin chinasi c-KIT.
I ricercatori della Johns Hopkins University hanno arruolato 137 pazienti con leucemia mieloide acuta (99 con la mutazione in FLT3-ITD e 38 senza l’alterazione genetica), trattati con quizartinib in formulazione liquida per via orale.
Nei pazienti portatori della mutazione in FLT3-ITD il tasso di remissione completa era del 44%, con una durata media della risposta di 11,3 settimane e una sopravvivenza generale di 23,1 settimane. Il 34% dei pazienti senza la mutazione in FLT3-ITD ha ottenuto una risposta completa alla terapia.
Il farmaco è stato generalmente ben tollerato. Dei 137 pazienti arruolati, 47 erano eleggibili per il trapianto dopo aver risposto al farmaco e 18 sono sopravvissuti per 60 settimane dopo la terapia senza presentare ricadute.
Secondo gli autori il farmaco può essere un’opzione di trattamento efficace per un determinato gruppo di pazienti con leucemia mieloide acuta, resistenti ai trattamenti standard per la patologia.

Leucemia linfatica cronica, nuove conferme in fase II per ibrutinib
Secondo alcuni specialisti di oncoematologia, l’inibitore sperimentale della tirosin chinasi di Bruton, ibrutinib, potrebbe cambiare significativamente il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica.
A dimostrazione di quanto sostenuto, gli esperti hanno presentato due studi al Congresso di Atlanta.
Il primo trial è uno studio di fase II/b condotto su 116 pazienti anziani con leucemia linfatica cronica, naive ai trattamenti per la patologia. Nello studio, il tasso di risposta generale (ORR) era del 68% e il tasso di sopravvivenza senza progressione (PFS) a 26 mesi era del 96% dei pazienti. Nei soggetti con leucemia linfatica cronica refrattaria e recidivante, inclusi i pazienti ad alto rischio, l’ORR era del 71% e il tasso di PFS a 26 mesi era del 75%.Ibrutinib è stato generalmente ben tollerato e molti eventi avversi erano di grado 1 o 2. I pazienti con un numero ridotto di cellule del sangue all’inizio dello studio , hanno mostrato un miglioramento sostenuto nel tempo della conta piastrinica (78%) e dei livelli di emoglobina (82%) dopo la terapia, senza effetti di tossicità o effetti indesiderati a lungo termine.
Nel secondo studio di fase II presentato ad Atlanta, 40 pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, trattati con la combinazione di ibrutinib e rituximab hanno riportato un ORR dell’83% e 38 soggetti hanno continuato la terapia senza presentare una progressione della malattia. L’84% dei partecipanti allo studio ha ottenuto una riduzione superiore al 50% della dimensione dei linfonodi. La combinazione di farmaci è stata generalmente ben tollerata con scarsi effetti indesiderati di grado 3 e 4.
Ibrutinib è un inibitore selettivo della tirosin chinasi di Bruton, una proteina avente un’importanza cruciale per la crescita e la differenziazione delle cellule B..

Leucemia: nuove speranze dall’ingegneria genetica
Nove dei dodici pazienti affetti da leucemia che hanno ricevuto infusioni di cellule T autologhe modificate geneticamente hanno risposto al trattamento. Lo studio, condotto dai ricercatori della Scuola di Medicina di Perelman presso l’Università della Pennsylvania, è stato presentato al Congresso.
I risultati della ricerca mostrano che l’utilizzo delle cellule T modificate può migliorare il trattamento delle leucemie e dei linfomi.
Lo studio ha arruolato 10 pazienti adulti con leucemia linfatica cronica e due pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta. Dopo la chemioterapia, tutti i partecipanti hanno ricevuto infusioni di cellule T proprie, modificate geneticamente utilizzando un vettore lentivirale derivato dal virus HIV, codificante l’antigene CAR (chimaeric antigen receptor).
L’antigene CAR espresso sulla superficie dei linfociti T, permette a queste cellule di legarsi e uccidere i linfociti B del paziente che esprimono l’antigene CD19 e che sono responsabili della malattia. Inoltre, una molecola di segnalazione integrata stimola la cellula a produrre citochine che attivano altri linfociti anti CD19.
I risultati rilasciati lo scorso anno avevano mostrato che l’infusione delle cellule T modificate aveva portato alla remissione della malattia per un periodo superiore a un anno in due dei primi tre pazienti con leucemia linfatica cronica in stadio avanzato trattati con il protocollo. Questi due soggetti sono rimasti in buona salute e in remissione completa per altri due anni dopo il trattamento e 9 dei 12 pazienti trattati hanno risposto alla terapia con le cellule ingegnerizzate.

Maraviroc riduce l’incidenza della GVHD
nel trapianto di cellule staminale emopoietiche

La malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD, da Graft Versus Host Disease) è una sindrome che si sviluppa quando, dopo un trapianto di cellule staminali, il sistema immuntario del donatore aggredisce i tessuti del ricevente riconoscendoli come estranei.
Clinicamente, la GVHD si divide nelle forme acuta e cronica. La forma acuta si osserva nei primi 100 giorni dalla data del trapianto. Essa si manifesta con morte delle cellule epiteliali di cute, fegato e tratto gastrointestinale e con sintomi correlati: diarrea, emorragia, ittero ed eruzioni cutanee. Se la GVHD è molto estesa può essere mortale per il paziente trapiantato.
La GVHD è definita cronica quando decorre dopo i 100 giorni. Essa è caratterizzata da fibrosi e atrofia degli stessi organi colpiti anche dalla GHVD acuta, senza evidente morte cellulare.
Il rischio di sviluppare GVHD dopo un trapianto da donatore familiare HLA identico è del 30-50%, e del 50-70% per i trapianti da un donatore non familiare.
I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali che presentano un rischio elevato di sviluppare GVHD sembrano beneficiare del trattamento con l’anti-Hiv maraviroc, aggiunto alla profilassi standard. E’ quanto emerso da uno studio appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Lo studio di fase I/II ha arruolato 38 pazienti con età media pari a 62 anni.
Le diagnosi più frequenti nel gruppo analizzato erano leucemia acuta mieloide, linfoma non Hodgkin e sindrome mielodisplastica. Solo 1/3 dei partecipanti aveva ricevuto un trapianto di cellule staminali da donatore familiare.
Tutti i soggetti dello studio hanno ricevuto una profilassi standard per GVHD comprendente tacrolimus per via orale e methotrexate endovena, così come una profilassi antibiotica con voriconazolo, acyclovir, e trimetoprim-sulfametossazolo.
La maggior parte dei soggetti dello studio sono stati considerati ad alto rischio di GVHD a causa della loro età (68% aveva più di 60 anni), della incompatibilità HLA donatore-ricevente, della gravità della malattia e delle pesanti comorbidità. I ricercatori hanno notato che “l’incidenza prevista di GVHD acuta in pazienti simili è in genere superiore al 50%”.
Maraviroc è stato somministrato per via orale, alla dose di 300 mg due volte al giorno, a partire da due giorni prima del trapianto e proseguendo per un mese.
L’incidenza di eventi avversi non era elevata. Due pazienti hanno presentato anormalità nella funzione epatica e cinque soggetti hanno sviluppato mucositi.
L’incidenza cumulativa di GVHD cutanea al giorno 100 è stata del 14,7% per il grado II-IV. Sorprendentemente, non ci sono stati casi di GVHD epatica o intestinale.
Allo stesso modo, a 6 mesi la GVHD cronica è rimasta in gran parte limitata alla cute e ha coinvolto il fegato solo nel 2,9% dei casi e l’intestino solo nel 8,8%. Sempre a 6 mesi, l’incidenza della forma di GVHD moderata era 23,6% e di quella grave solo 5,9%.
Nel sottogruppo di 11 pazienti che avevano ricevuto cellule staminali da un fratello HLA-identico, non ci sono stati casi di GVHD acuta al giorno 100 e neppure casi di GVHD da moderata a grave a 6 mesi.
Come spiegato dagli autori, la GVHD è caratterizzata da un flusso di linfociti nei tessuti. Questo processo è dipendente dal recettore delle chemochine CCR5 e dai suoi tre ligandi. Maraviroc è un antagonista di CCR5 che viene utilizzato per il trattamento dei pazienti con infezione da parte di un sottotipo di virus HIV che si serve di tale recettore per penetrare all’interno delle cellule.
Reshef R, et al “Blockade of lymphocyte chemotaxis in visceral graft-versus-host disease” N Engl J Med 2012; 367: 135-145.

Eltrombopag promettente nell’anemia aplastica grave

L’agonista orale dei recettori della trombopoietina eltrombopag può aumentare i livelli delle cellule del sangue in alcuni pazienti con anemia aplastica grave nei quali tutte le terapie standard non hanno funzionato, stando ai risultati di uno studio indipendente americano, pubblicato online il 5 luglio 2012 sul New England Journal of Medicine.

Anche se alcuni pazienti colpiti da questa neoplasia ematologica possono essere sottoposti al trapianto di cellule staminali del midollo, quelli per i quali non si riesce a trovare un donatore hanno poche opzioni terapeutiche a disposizione. I risultati di questo lavoro suggeriscono che per questi soggetti eltrombopag potrebbe essere un’opzione terapeutica di seconda linea valida.
Il trial, opera di ricercatori del National Heart, Lung, and Blood Institute statunitense, è uno studio di fase II al quale hanno partecipato 25 pazienti con anemia aplastica refrattari all’immunosoppressione, trattati con eltrombopag 50 mg/die, aumentabili fino a un massimo di 150 mg/die se necessario, per un totale di 12 settimane. Gli endopoint primari erano le variazioni clinicamente significative delle conte delle cellule del sangue o l’indipendenza dalla trasfusione. I pazienti che hanno risposto alla terapia hanno continuato a prendere il farmaco.
Il 44% dei pazienti (11 su 25) pazienti ha mostrato un miglioramento della produzione di almeno un tipo di cellula del sangue (globuli rossi, globuli bianchi o piastrine) dopo 12 settimane di terapia con eltrombopag.
Nove pazienti non hanno avuto più bisogno di trasfusioni di piastrine (incremento mediano della conta piastrinica, 44.000 per mm3) e in sei si è registrato un miglioramento dei livelli di emoglobina (aumento mediano, 4,4 g per decilitro); di questi ultimi, tre che in precedenza necessitavano di trasfusioni di globuli rossi non ne hanno avuto più bisogno.
In nove pazienti si è osservato un aumento della conta dei neutrofili (aumento mediano, 1.350 per mm3) e le biopsie ripetute del midollo osseo hanno mostrato la normalizzazione dell’ematopoiesi trilineare nei pazienti che hanno risposto al trattamento, senza sviluppo di una fibrosi maggiore.
Tra i sette volontari che hanno continuato a prendere il farmaco a lungo termine (8-32 mesi), sei alla fine hanno mostrato un miglioramento in tutti e tre i tipi di cellule del sangue e sono riusciti a mantenere una conta ematica di sicurezza senza bisogno di trasfusioni di piastrine o di globuli rossi.
Nel complesso il farmaco è stato ben tollerato con pochi effetti collaterali.
La scoperta più incoraggiante dello studio consiste nel miglioramento anche della conta leucocitaria e di quella eritrocitaria in alcuni pazienti affetti da anemia aplastica, oltre che di quella piastrinica, indice del fatto che il farmaco è in grado di stimolare le cellule staminali del midollo osseo e potrebbe avere un’utilità più ampia di quanto si pensasse.
Al momento, infatti, in virtù della suo effetto di stimolazione della sintesi delle piastrine, eltrombopag è indicato principalmente per il trattamento della porpora trombocitopenica cronica in pazienti cui sia già stata asportata la milza e refrattari ad altri trattamenti (corticosteroidi o immunoglobuline).
M.J. Olnes, et al. Eltrombopag and Improved Hematopoiesis in Refractory Aplastic Anemia. N Engl J Med 2012; 367:11-19.

News dal 53° congresso della American Society of Hematology (ASH)
San Diego, 10-13 dicembre 2011

Bendamustina aggiunta a bortezomib promettente nel mieloma multiplo

I pazienti ‘difficili’ affetti da mieloma multiplo (quelli ricaduti o refrattari alle cure) ttrattati con bendamustina in aggiunta a bortezomib sembrano rispondere alla terapia, stando ai risultati di uno studio di fase I/II presentato a San Diego all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology.
Bendamustina è un vecchio agente alchilante sviluppato negli anni ’60 nell’ex Germania dell’Est, dove è rimasto confinato fino alla caduta del muro di Berlino. Solo nell’ultimo decennio, il farmaco è stato introdotto anche in Europa e negli Stati Uniti.
Nello studio di dose-ranging presentato al congresso ASH, più della metà dei pazienti ha raggiunto una risposta oggettiva, secondo quanto riferito da Ori Yellin, direttore della R&S di Oncotherapeutics, una CRO con sede a West Hollywood, in California. Durante la presentazione, Ori ha anche affermato che sulla base dei risultati ottenuti, bendamustina merita di essere sviluppata ulteriormente in studi di fase III. Negli Stati Uniti, il farmaco è approvato per il trattamento di alcune leucemie, ma non approvato per quello del mieloma multiplo.
Nello studio appena presentato, 31 pazienti sono stati trattati con 90 mg/m2 di bendamustina; cinque con 50 mg/m2 e quattro con 70 mg/m2. Età mediana dei pazienti era di 63 anni e il 57,5% erano uomini; inoltre, 42,5% dei pazienti aveva già fatto in precedenza più di sette terapie antitumorali.
Nella parte di fase I dello studio non sono state osservate tossicità dose-limitanti, il che ha permesso ai ricercatori di scegliere i 90 mg/m2 come dose per il trattamento nello parte di fase II. Tra i 40 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia del trattamento, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 47,5%, con una risposta completa e due risposte parziali molto buone nel gruppo trattato con il dosaggio più alto. Nove pazienti hanno mostrato una risposta parziale e sette pazienti una risposta minima. In 17 pazienti si è osservata una stabilizzazione della malattia.
Yellin ha poi sottolineato che 36 pazienti su 40 (il 90% dei partecipanti) hanno ottenuto qualche beneficio clinico dal trattamento con la combinazione bendamustina-bortezomib e che la combinazione è risultata non solo efficace, ma anche ben tollerata nella popolazione di pazienti dello studio.
Nonostante vi siano stati numerosi eventi avversi gastrointestinali, quelli di grado 3 eventi sono stati rari. La maggior parte dei pazienti ha manifestato anomalie dei test laboratorio grado 3-4, tra cui neutropenia di grado 3-4 con un’ incidenza del 37,5%.
David Velose, co-direttore della divisione mieloma del John Theurer Cancer Center dello Hackensack University Hospital, di Hackensack, nel New Jersey, ha commentato il risultato dello studio definendolo “non è del tutto inatteso, in quanto bendamustina è un agente alchilante a doppia azione in qualche modo correlato a melfalan e si sa già che la combinazione di bortezomib e melfalan funziona bene”. Lo specialista ha anche detto che bendamustina potrebbe essere un agente alchilante più potente di rispetto a melfalan, ma è tutto da dimostrare quanto sarà attiva in pazienti già trattati con melfalan.
Un altro specialista, Shaji Kumar, della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota, ha detto che i risultati sembrano essere molto promettente per un farmaco considerato vecchio, che era è stato un po’ dimenticato. Kumar ha anche detto che bendamustina si può utilizzare con gli steroidi si può combinare con tutti i nuovi farmaci, quali bortezomib, in modo sicuro ottenendo un alta percentuale di risposte, e rappresenta un’utile aggiunta all’armamentario terapeutico per la cura dei pazienti con mieloma multiplo.

Lenalidomide, conferme nel mieloma di recente diagnosi

Un’analisi ad interim programmata dello studio MM-015 – una sperimentazione clinica di fase III, randomizzata e in doppio cieco, sulla terapia continua con lenalidomide per il trattamento dei pazienti con una diagnosi recente di mieloma multiplo, che non avevano i requisiti necessari per essere sottoposti a un trapianto di cellule staminali ha rivelato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival – PFS), l’endpoint primario di questo studio. I dati, presentati in occasione del 53° Meeting annuale dell’American Society of Hematology, riguardavano principalmente una sottoanalisi specifica dei soggetti di età pari o inferiore a 75 anni.
Lo studio, condotto su 459 pazienti, ha valutato i soggetti sottoposti a uno dei seguenti regimi di trattamento: lenalidomide somministrata in associazione a melfalan e prednisone, seguita dalla monoterapia continua con lenalidomide (MPR-R) (n = 152); lenalidomide impiegata in associazione con melfalan e prednisone, seguiti da placebo (MPR) (n = 153) e placebo, melfalan e prednisone, seguiti da placebo (MP) (n = 154).
«Questo studio – dichiara il prof. Antonio Palumbo, responsabile della Divisione Universitaria di Ematologia dell’Ospedale Molinette di Torino – continua a dimostrare la grande efficacia della lenalidomide nella terapia del Mieloma Multiplo. Un così elevato aumento del tempo di sopravvivenza, unito alla riduzione del 70% del rischio di progressione della patologia, determinati dalla somministrazione in terapia continua, rappresentano già di per sé un successo. A questo bisogna aggiungere un fattore determinante che entra in gioco nella scelta della terapia, rappresentato dagli effetti collaterali, soprattutto nel caso di un uso prolungato. Anche qui, lenalidomide ha dimostrato la sua validità, garantendo un alto profilo di tollerabilità e sicurezza, permettendo quindi di raggiungere questi importanti risultati. Possiamo affermare, quindi, che questo farmaco, sempre di più, sta diventando una risorsa imprescindibile per assicurare non solo un prolungamento sostanziale della vita del paziente in termini di tempo, ma anche in termini della sua qualità.»
Nei pazienti di età < 75 anni, la terapia continua con lenalidomide secondo il regime MPR-R ha prodotto una PFS mediana pari a 31 mesi, mentre i pazienti appartenenti al braccio di trattamento MP hanno evidenziato una PFS mediana di 12 mesi (p < 0,001). I soggetti di questo gruppo di età trattati con MPR-R hanno evidenziato una riduzione del rischio di progressione della malattia pari al 70%, rispetto ai pazienti sottoposti al trattamento con MP (rapporto di rischio (Hazard Ratio – HR 0.30). E’ stata inoltre osservata una tendenza ad un prolungamento della sopravvivenza globale in associazione al trattamento con MPR-R, rispetto al regime MP (69% versus 58% a 4 anni, p = 0,133).
L’induzione con MPR ha prodotto un beneficio significativo in termini di PFS – 15 mesi rispetto ai 12 mesi per il regime MP (p = 0,006). L’induzione con MPR ha determinato inoltre tassi più alti di risposta, rispetto al regime MP (73% versus 47%) e tassi di remissione parziale molto buona (Very Good Partial Remission – VGPR) pari rispettivamente al 35% e all’ 11%. Il tempo medio alla risposta è stato pari a 2 mesi per MPR versus 3 mesi per MP.
L’analisi programmata di riferimento ha calcolato la PFS a partire dall’inizio della fase di mantenimento per i trattamenti con MPR-R e MPR, dimostrando che la terapia di mantenimento con lenalidomide ha ridotto il rischio di progressione del 65% per tutti i pazienti, a prescindere dall’età (HR: 0,34).
L’induzione con MPR nei pazienti di età £ 75 anni ha evidenziato un profilo di sicurezza accettabile, consentendo alla maggior parte di questi soggetti di arrivare alla terapia di mantenimento con lenalidomide. Durante la fase di induzione, il trattamento è stato interrotto a causa della comparsa di eventi avversi nel 12% dei pazienti trattati con MPR e nel 4% dei soggetti trattati con MP. Gli eventi avversi ematologici di grado 4 osservati con maggiore frequenza durante l’induzione per MPR e MP hanno incluso neutropenia (31% e 7%), trombocitopenia (7% e 4%) e anemia (2% e 2%). Gli eventi avversi non ematologici di grado 3 o 4 più frequenti sono stati infezioni (8% e 6%) e dolori alle ossa (3% e 4%).
La terapia di mantenimento con lenalidomide è stata ben tollerata e non ha fatto registrare tossicità cumulative. Gli eventi avversi ematologici di grado 4 più frequenti durante il mantenimento per MPR-R e MPR sono stati trombocitopenia (4% e 3%), anemia (3% e 1%) e neutropenia (1% e 0%). Gli eventi avversi non ematologici di grado 3 o 4 più frequenti hanno incluso infezioni (5% e 3%), dolori alle ossa (5% e 1%) e affaticamento (3% e 1%).
Questo studio clinico ha fatto osservare l’insorgenza di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy – SPM) ematologici e solidi durante le fasi di induzione e mantenimento, la cui incidenza (cruda) è risultata inferiore rispetto ai tassi di incidenza corrispondenti attesi per questa popolazione di pazienti , fra cui 12/150 nel braccio di trattamento con MPR-R (3%), 10/152 nel braccio di trattamento con MPR (2,6%) e 4/153 nel braccio di trattamento con MP (1%).
Questi dati sono stati ricavati da uno studio sperimentale. L’impiego di lenalidomide non è approvato come trattamento iniziale per i pazienti affetti da mieloma multiplo.

Pomalidomide, conferme in fase II, in pazienti con mieloma multiplo protrattati
In occasione del 53° Meeting annuale dell’American Society of Hematology tenutosi a San Diego, sono stati presentati dati di uno studio condotto per valutare il beneficio clinico del farmaco orale pomalidomide come potenziale trattamento per i pazienti con mieloma multiplo refrattario/recidivato a precedenti terapie che comprendono lenalidomide e bortezomib.
Lo studio MM-002 è uno studio di fase II randomizzato, in aperto, che ha confrontato la terapia combinata a base di pomalidomide e desametasone a basse dosi rispetto a pomalidomide in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario. Pomalidomide, in associazione o meno a desametasone a basse dosi, è stata somministrata in cicli della durata di 28 giorni (4 mg QD nei giorni 1-21 di ciascun ciclo), desametasone a basse dosi (40 mg) è stato somministrato una volta alla settimana.
I risultati presentati al meeting di San Diego si basano sulla valutazione effettuata dagli sperimentatori delle risposte della popolazione ITT (intent-to-treat). Sono stati arruolati un totale di 221 pazienti, 191 erano valutabili per la risposta. Dei 191 pazienti valutabili, il 34% di quelli trattati con la terapia combinata pomalidomide più desametasone a basse dosi ha ottenuto almeno una risposta parziale (PR) rispetto al 13% di quelli trattati con pomalidomide da sola.
Una risposta obiettiva (almeno una risposta minore) è stata osservata nel 45% dei pazienti trattati con pomalidomide più desametasone a basse dosi rispetto al 29% dei pazienti in monoterapia con pomalidomide. La sopravvivenza mediana libera da progressione, endpoint primario dello studio, è risultata pari a 4,7 mesi nel braccio pomalidomide più desametasone a basse dosi rispetto a 2,7 mesi nel braccio pomalidomide. La durata mediana della risposta al trattamento è risultata rispettivamente di 7,9 mesi e 8,5 mesi nel braccio di trattamento con l’associazione e nel braccio in monoterapia, con una sopravvivenza globale mediana di 16,9 e 14 mesi. Risultati simili sono stati rispettivamente osservati in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i pazienti refrattari a lenalidomide e quelli refrattari a lenalidomide e bortezomib. Il Comitato di valutazione indipendente ha ottenuto analoghi risultati.
I pazienti arruolati in entrambi i bracci dello studio erano pesantemente pretrattati, con una mediana di 5 (range: 2-13) terapie precedenti. Oltre il 74% e il 76% dei pazienti del braccio pomalidomide più desametasone a basse dosi e del braccio pomalidomide in monoterapia erano stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.
Nel braccio pomalidomide più desametasone a basse dosi è stato osservato un tasso di interruzione a causa di eventi avversi del 6% rispetto al 12% nel braccio in monoterapia. Gli eventi avversi di grado 3 e 4 osservati con maggiore frequenza nel braccio pomalidomide più desametasone a basse dosi rispetto a pomalidomide in monoterapia sono stati neutropenia (38% vs. 45%), anemia (21% vs. 17%), polmonite (19% vs. 8%), trombocitopenia (19% vs. 21%) e spossatezza (10% vs. 8%).
Questi dati provengono da uno studio sperimentale. Il farmaco pomalidomide non è stato approvato per alcuna indicazione.

Daratumumab, positiva la fase I/II nel mieloma multiplo
La biotech danese Genmab ha annunciato i risultati preliminari di uno studio di fase I/II condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza del nuovo anticorpo monoclonale umano daratumumab in pazienti con mieloma multiplo. Lo studio è stato presentato in occasione del Congresso dell’American Society of Hematology.
Nello studio, i tre pazienti trattati con la dose più elevata del medicinale mai finora testata, 4 mg/kg, hanno mostrato una riduzione del 49%, 55% e 61% dei livelli della componente M (monoclonale) del siero, un marker dell’attività tumorale nei pazienti con mieloma. Questo dato dimostra che il farmaco è clinicamente attivo nei pazienti con mieloma multiplo.
Inoltre, i dati hanno mostrato che il farmaco ha un profilo di sicurezza accettabile. Gli eventi avversi più frequenti erano piressia, tosse, emoglobina libera, anemia, vertigini, emolisi, sintomi simil-influenzali, nausea, linfopenia e monocitopenia.
Daratumumab è un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro la molecola CD-38 espressa sulla superficie delle cellule di mieloma e in altre forme tumorali come il linfoma a grandi cellule B, la leucemia linfatica cronica, la leucemia linfoblastica acuta, la leucemia mieloide acuta, il linfoma follicolare e quello mantellare.

Talidomide, chiarito il meccanismo d’azione antimieloma

Una nuova ricerca ha scoperto i meccanismi genetici per cui il farmaco talidomide funziona o meno contro il mieloma multiplo. Lo studio è stato presentato a San Diego in occasione del 53esimo Congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

La talidomide fu tristemente nota negli anni ’60 per il suo legame con i gravi difetti alla nascita provocati nei feti delle donne incinte che lo avevano utilizzato contro le nausee mattutine. Il farmaco venne ritirato dal commercio il 2 dicembre del 1961 a fronte della scoperta della sua teratogenicità e all’evidenza di circa 10mila bambini nati senza arti o con vari gradi di focomelia.
Successivamente, nel 1999, alcuni studiosi scoprirono che il medicinale funzionava bene in circa un terzo dei pazienti affetti da mieloma multiplo, ma finora erano sconosciuti i meccanismi esatti attraverso cui la talidomide e molecole simili come lenalidomide e pomalidomide, migliorano la risposta immunitaria e uccidono le cellule tumorali. Molte, quindi, le difficoltà per capire quali pazienti rispondessero o meno al trattamento e a distinguere le proprietà positive di questi farmaci dagli effetti collaterali.
Quando i ricercatori hanno identificato “cereblon”, la proteina responsabile dei difetti fetali causati da talidomide, l’ipotesi da verificare era se la stessa proteina, potesse essere responsabile anche delle proprietà antitumorali di questo prodotto.
Gli esperti della Mayo Clinic di Scottsdale in Arizona hanno esaminato il Dna di 10 pazienti con mieloma multiplo resistenti alla terapia con talidomide, rilevando bassi livelli di espressione della proteina cereblon in 8 di essi ed evidenziando quindi che tale espressione è necessaria affinché il farmaco funzioni correttamente. Inoltre, alcuni pazienti resistenti alla terapia avevano livelli normali di espressione di cereblon, cosa che suggerisce che mentre questa proteina è un requisito necessario per la risposta al trattamento, probabilmente ci sono altri meccanismi che svolgono un ruolo chiave nella resistenza ai farmaci.
“Questi risultati – ha commentato Stewart – ci permetteranno di concentrarci sullo studio della proteina cereblon come possibile marker per migliorare i risultati del trattamento dei pazienti con mieloma multiplo. Questo lavoro suggerisce anche che possiamo cominciare a dividere la causa dei difetti alla nascita dalla proprietà anti-cancro, per lo sviluppo di farmaci più sicuri in futuro”.

Linfoma, obinutuzumab sarà il successore di rituximab?
Obinutuzumab (GA101), un anticorpo monoclonale sperimentale sviluppato da Genentech in collaborazione con Biogen Idec come trattamento contro il linfoma non-Hodgkin, ha dato buona prova di sé in uno studio randomizzato di fase II, chiamato GAUSS, in cui è stato messo a confronto con rituximab, uscendone vincente. I risultati preliminari dello studio, in aperto, sono appena stati presentato a San Diego, all’ultimo congresso della dell’American Society of Hematology (ASH), dove hanno destato grande interesse.
Rituximab, sul mercato ormai da un decennio, è stato finora un farmaco di grande successo e ha regnato incontrastato come unico anticorpo diretto in modo specifico contro l’antigene CD20 espresso sulla superficie dei linfociti B. Grazie al suo meccanismo d’azione, è ampiamente usato in diversi linfomi e leucemie, e di recente ha iniziato a essere impiegato anche contro l’artrite reumatoide. Il suo primato potrebbe però essere messo presto in discussione da uno sfidante quale obinutuzumab.
Come rituximab, anche il nuovo agente è diretto contro la proteina CD20, ma si tratta di un anticorpo umanizzato, e non chimerico, che nei test preclinici ha mostrato di essere meno soggetto a reazioni immunitarie e in nei primi studi clinici si è dimostrato molto promettente.
In particolare, obinutuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 di seconda generazione, umanizzato e glicoingegnerizzato, progettato in modo da legarsi selettivamente e con alta affinità al dominio extracellulare della proteina CD20 sulla superficie dei linfociti B al fine di aumentare la citotossicità cellulo-mediata. Grazie a queste caratteristiche anticorpali, il legame tra antigene e obinutuzumab porta a una maggiore induzione diretta della morte cellulare nei tumori con linfociti B CD20-positivi, nonché a una minore attivazione del complemento. Inoltre, la modificazione degli zuccheri della regione Fc dell’anticorpo gli permette di legarsi più fortemente alle cellule effettrici del sistema immunitario, come le cellule natural killer, che si legano alle cellule tumorali per distruggerle.
Obinutuzumab non è l’unico nuovo anticorpo anti-CD20 in sviluppo, ma è il primo ad essere confrontato testa a testa con rituximab, che ora è un punto fermo nella cura dei pazienti affetti da linfomi a cellule B.
Nello studio GAUSS, presentato al congresso ASH da Laurie Sehn, della University of British Columbia di Vancouver, in Canada, la molecola è stata testata su 175 pazienti con una recidiva di linfoma non-Hodgkin a cellule B CD20-positivo indolente, la maggior parte dei quali (149) con un linfoma follicolare. Ed è su questi ultimi che gli autori del lavoro hanno concentrato la loro attenzione.
I partecipanti sono stati sottoposti a una terapia di induzione con obinutuzumab oppure rituximab una volta alla settimana per 4 settimane. Dopo di che, i pazienti che hanno risposto al trattamento o hanno mostrato una stabilizzazione della malattia hanno continuato per 2 anni una terapia di mantenimento con lo stesso farmaco assegnato inizialmente, somministrato una volta ogni 2 mesi.
La percentuale di risposta tra i pazienti con linfoma follicolare assegnati al trattamento con rituximab è stata del 33,3%, contro il 44,6% ottenuto nel gruppo obinutuzumab. Le percentuali di remissione completa sono state rispettivamente del 5,3 e 12,2%.
La tollerabilità dei due farmaci è apparsa “abbastanza simile”, ha riferito la Sehn, ma si è osservato un notevole aumento delle reazioni nella sede di infusione e della tosse nel gruppo obinutuzumab. Tuttavia, ha tranquillizzato l’autrice, la maggior parte di questi effetti sono stati lievi e non hanno portato a un aumento dei tassi di drop-out.
Finora non si è osservata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione ma lo studio non è ancora terminato.
La Sehn ha anche detto che lo studio GAUSS è un trial relativamente piccolo, ma che i risultati ottenuti meritano di essere approfonditi in studi di fase III, alcuni dei quali sono già partiti.

Linfoma di Hodgkin iniziale, la sola chemio allunga la vita
La chemioterapia da sola è una valida opzione terapeutica per i pazienti colpiti da linfoma di Hodgkin non bulky in fase iniziale (stadio IA e IIA). A sancirlo è uno studio randomizzato di fase III, in aperto, da cui è emerso che i pazienti trattati con la sola chemio hanno maggiore probabilità di essere ancora vivi a 12 anni dalla diagnosi rispetto a quelli sottoposti a un trattamento combinato chemio più radioterapia o trattati solo con la radioterapia. Tuttavia, i primi sembrano avere maggiori probabilità di progressione della malattia, a suggerire che questo parametro non è un marker affidabile di sopravvivenza a lungo termine.
Lo studio, chiamato HD.6 e opera di due gruppi cooperativi (il NCIC Clinical Trials Group e l’Eastern Cooperative Oncology Group), è appena stato presentato al meeting annuale dell’American Society of Hematology e pubblicato contemporaneamente online sul New England Journal of Medicine.
Nello studio, i 405 partecipanti sono stati trattati con la sola chemioterapia, composta da doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD), oppure con una radioterapia subtotale dei linfonodi, combinata o meno con la chemioterapia. A differenza di molti altri trial, l’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS) a 12 anni, piuttosto che marker surrogati come la progressione della malattia.
Dopo un follow-up mediano di 11,3 anni, la sopravvivenza globale a 12 è stata del 94% nel braccio trattato con la sola chemioterapia contro l’87% tra quelli nel braccio radioterapia (hazard ratio di decesso 0,50; IC al 95% 0,25-0,99; P = 0,04).
Di converso, le percentuali di assenza di progressione sono state rispettivamente dell’87% e 92% (HR di progressione della malattia 1,91; IC al 95% 0,99-3,69; P = 0,05).
Tra i pazienti sottoposti alla chemioterapia, sei sono deceduti a causa del linfoma di Hodgkin o una complicazione precoce del trattamento e sei per un’altra causa. Tra i pazienti del gruppo trattato solo con la radioterapia, ci sono stati quattro decessi dovuti al linfoma di Hodgkin o ad effetti tossici all’inizio del trattamento e 20 legati ad altre cause, tra cui 10 secondi tumori.
Il limite principale di questo lavoro risiede nel fatto che tecnica radioterapica utilizzata nello studio è ormai datata, ma gli autori sottolineano nella loro discussione che anche i trial nei quali si è confrontata una radioterapia più moderna con la chemioterapia, con un follow-up più breve, si sono ottenuti risultati simili.
Il primo autore del lavoro, Ralph Meyer, della Queen’s University di Kingston, in Ontario, ha detto in una conferenza stampa a margine del congresso ASH che le implicazioni attuali dei risultati dello studio non sono del tutto chiare.
L’autore ha sottolineato che i pazienti del braccio di controllo erano stati trattati con una dose di radiazioni che oggi sarebbe ritenuta eccessivo ed è probabile che i rischi della radioterapia siano inferiori con l’approccio attualmente in uso, ma non si sa di quanto. Perciò, la questione se offrire a un paziente la sola chemio oppure un trattamento combinato chemio più radio è ancora “oggetto di dibattito” secondo Meyer, il quale ha detto di aspettarsi che la bilancia penda leggermente verso la sola chemioterapia. Coerentemente, gli autori dello studio concludono che il trattamento con il solo regime ABVD è una scelta legittima per i pazienti linfoma di Hodgkin non bulky in stadio IA e IIA.
David Strauss, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, valuta positivamente lo studio e afferma nel suo editoriale di commento che nonostante si sia dovuto aspettare 17 anni per poter valutare l’endpoint primario, i risultati dimostrano che ne è valsa la pena.
L’editorialista sottolinea inoltre come un’implicazione importante del lavoro sia il suggerimento che gli endpoint surrogati possono essere meno utili di quanto si pensasse. In questo caso, infatti, i risultati rafforzano la tesi che il tasso di recidiva non è un surrogato affidabile per la sopravvivenza a lungo termine, che è invece l’outcome più importante del trattamento”.
Strauss ha aggiunto che sebbene la radioterapia rimanga uno strumento utile, la sfida dei ricercatori è quella di definire il sottogruppo di pazienti per i quali i benefici superino l’aumento del rischio di complicanze tardive.”

Tumori del sangue: arriva in Italia bendamustina

In uso già da tempo nell’ex Germania dell’Est, dove fu messo a punto negli anni ’60, vi è rimasto confinato fino alla caduta del Muro di Berlino. Solo nell’ultimo decennio, questo farmaco è stato introdotto in Europa e negli USA, dove sta vivendo una vera e propria rinascita. Parliamo della bendamustina un farmaco ad azione chemioterapica oggi disponibile anche in Italia per i pazienti con leucemia linfatica cronica, linfomi non-Hodgkin indolenti e mieloma multiplo, che non possono accedere alle terapie standard.

Accanto all’efficacia il farmaco possiede un buon profilo di tollerabilità e sicurezza e una serie di comprovati vantaggi farmacoeconomici. Se ne è parlato oggi a Milano, in un incontro scientifico che ha visto riuniti alcuni esperti del settore.
Le malattie oncoematologiche, negli ultimi anni in progressivo aumento in tutto il mondo, si originano da cellule anomale del midollo osseo o del sangue. Tra di esse, i Linfomi non-Hodgkin indolenti e la Leucemia Linfatica Cronica sono le più diffuse e, insieme al Mieloma Multiplo, colpiscono prevalentemente soggetti di età superiore ai 65 anni.
I farmaci chemioterapici impiegati per contrastare queste gravi patologie sono di solito aggressivi e potenzialmente tossici per l’organismo, con pesanti effetti collaterali soprattutto negli anziani, spesso affetti da comorbidità che ne rendono più complessa la gestione. Per offrire una speranza di cura anche ai pazienti in condizioni di particolare fragilità, servono dunque terapie efficaci e, al tempo stesso, ben tollerate. Su questo fronte, bendamustina può rappresentare un’arma in più a disposizione dell’ematologo, per rispondere alle esigenze terapeutiche non ancora soddisfatte dei soggetti che non risultano candidabili o non rispondono ai trattamenti tradizionali.
Bendamustina è un agente anti-neoplastico innovativo, contraddistinto da una struttura chimica unica nel suo genere e da un doppio meccanismo d’azione: antimetabolita e alchilante. Ciò le consente, a differenza di altri chemioterapici, di ridurre la tossicità senza intaccare l’attività antitumorale.
Il farmaco è stato infatti ultimamente rivalorizzato, sulla base di nuovi studi che ne hanno confermato efficacia clinica e buon profilo di sicurezza, uniti a un ottimo rapporto costo-beneficio. Grazie a queste sue peculiarità, Bendamustina ha di recente ottenuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) dall’Agenzia Italiana del Farmaco ed è rimborsata a carico del Servizio Sanitario Nazionale.
“Sono numerosi gli esempi di farmaci che non vengono recuperati nel corso degli anni, perché evidentemente non rappresentano terapie molto valide”, dichiara Sante Tura, Professore Emerito presso l’Università di Bologna. “Bendamustina, questa geniale combinazione che associa alchilante e antimetabolita, si è invece affermata rapidamente nella pratica clinica ed è riuscita a ‘guadare il fiume’, arrivando sino ai giorni nostri. Sono certo che avrà sicuramente un largo impiego e un grande successo nella cura delle malattie oncoematologiche”.
Nel caso specifico della Leucemia Linfatica Cronica, un recente studio clinico randomizzato ha comparato bendamustina a clorambucil, un agente alchilante utilizzato in prima linea nei pazienti anziani o più fragili. Rispetto a quest’ultimo, bendamustina ha determinato un numero maggiore di risposte complete (31% contro 2%) e si è dimostrata in grado di prolungare di oltre un anno la sopravvivenza libera da progressione di malattia. Sulla base delle evidenze emerse dallo studio, è stata di recente condotta in Italia un’interessante analisi farmacoeconomica, che ha rilevato come bendamustina sia costo-efficace.
“La valutazione farmacoeconomica – spiega Lorenzo Mantovani del Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF), presso la Facoltà di Farmacia dell’Università degli Studi di Napoli “Federico II” – è nata dalla collaborazione tra il nostro centro universitario di ricerca e l’unità di Health Technology Assessment dell’Azienda Ospedaliera San Carlo di Milano, con l’obiettivo di fornire solide risposte scientifiche alle problematiche gestite dai farmacisti ospedalieri. Nei pazienti con Leucemia Linfatica Cronica, per un ciclo medio di terapia, Bendamustina ha mostrato un rapporto costo-efficacia molto favorevole che, tradotto in termini economici e di guadagno in sopravvivenza e qualità di vita, equivale a un costo per QALY (Quality Adjusted Life Years guadagnato inferiore a 5.000 euro. Le evidenze del nostro studio – continua Mantovani – sono state successivamente confermate da alcune agenzie straniere, quali il Nice e lo Scottish Medicines Consortium, che costituiscono un riferimento a livello europeo nelle analisi di farmacoeconomia. Grazie a questi risultati in termini di efficacia e rapporto costo-beneficio, Bendamustina è uno dei pochi farmaci per i quali l’AIFA ha concesso la rimborsabilità senza stabilire un tetto di spesa”.
“L’approvazione da parte di AIFA semplifica sicuramente le modalità di accesso a bendamustina e snellisce tutta una serie di procedure burocratiche”, puntualizza Patrizio Piacentini del Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo di Milano, e Presidente Sifo Lombardia. “Finora i centri ospedalieri dovevano acquistare il farmaco all’estero, perché in Italia non era ancora registrato. Siamo di fronte a un’opzione terapeutica che, se gestita in maniera appropriata, con un costo adeguato e indicazioni precise, offre concreti vantaggi sia ai pazienti che agli operatori sanitari. Bendamustina può cambiare la prospettiva di vita del malato; quando un farmaco ha questi risultati in oncologia, il suo valore è indiscutibile, anche nell’ambito di risorse sanitarie limitate”.

Nuove prospettive per la cura del linfoma a cellule mantellari

Quasi in concomitanza del congresso nazionale della Società Italiana di Ematologia, svoltosi a Napoli dal 16 al 19 ottobre, è arrivato per temsirolimus l’ottenimento dell’indicazione e la rimborsabilità in ambito ospedaliero da parte del Ssn per il trattamento del linfoma a cellule mantellari (MCL) refrattario o recidivante in pazienti adulti. Temsirolimus è peraltro già usato in oncologia nel trattamento del carcinoma renale avanzato.
A dimostrare l’efficacia del farmaco nel trattamento di questa rara forma di linfoma non Hodgkin è stato uno studio di fase III controllato, randomizzato, multicentrico, in aperto, che ha paragonato questo farmaco alle diverse terapie attualmente in uso: in media, nei pazienti in trattamento con temsirolimus il tempo libero da malattia è più che raddoppiato. Si tratta del primo studio appositamente disegnato per questa forma di linfoma.
Il farmaco è un’inibitore selettivo di un enzima noto con l’acronimo mTOR che a sua volta regola l’espressione di una proteina, la ciclina D1, che nel linfoma a cellule mantellari svolge un ruolo fondamentale nel favorire la proliferazione cellulare. Torisel, quindi, blocca la produzione della ciclina D1 ed è il primo ed al momento unico farmaco specificamente approvato dall’EMA (ente regolatorio europeo per i farmaci) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari refrattario/recidivante.
Temsirolimus
Nel linfoma mantellare una delle proteine chiave è la ciclina D1, un regolatore del ciclo cellulare. A causa di un difetto genetico, questa proteina si trova infatti sovra-espressa (ovvero prodotta oltre i normali livelli) nei linfonodi patologici e la sua azione favorisce e velocizza la proliferazione delle cellule cancerose. Temsirolimus interviene bloccando all’origine la produzione di ciclina D1 e di altre proteine fondamentali per il ciclo cellulare.
Temsirolimus è un inibitore selettivo di un enzima noto con l’acronimo mTOR (e il cui nome esteso è Mammalian Target Of Rapamycin). Uno dei compiti di questo importante enzima è quello di regolare una cascata di segnali biochimici che porta alla trascrizione dell’Rna messaggero per la ciclina D1. In sostanza, mTOR fa sì che le “istruzioni” contenute nel gene della ciclina D1 escano dal nucleo e vengano utilizzate per “fabbricare” la proteina.
Il compito di temsirolimus è quello di legarsi a mTOR e inibirne l’attività, impedendo,di fatto, la sintesi della ciclina D1 e la proliferazione delle cellule del linfoma mantellare.
L’efficacia di temsirolimus per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari (MCL) è stata confrontata con quella di altre terapie attualmente in uso, attraverso uno studio clinico di fase III (randomizzato e multicentrico, condotto in aperto).
L’obiettivo primario era valutare la sopravvivenza senza progressione della malattia, mentre gli obiettivi secondari erano la sopravvivenza complessiva dei pazienti e il tasso di risposta oggettiva.
La ricerca è stata condotta su un totale di 163 pazienti, precedentemente trattati con diverse terapie, divisi in tre gruppi.
Nel primo, 54 persone con malattia refrattaria o recidivante sono state trattate con una dose settimanale da 175 mg di temsirolimus (infusa in un tempo di 30-60 minuti) per tre settimane. La terapia è poi continuata con dosi settimanali di 75 mg.
Nel secondo gruppo, altri 54 pazienti hanno ricevuto le tre dosi settimanali consecutive da 175 mg di temsirolimus, seguite da una dose settimanale di 25 mg.
Nel terzo braccio, 53 persone hanno assunto altri farmaci prescritti dagli sperimentatori (la maggior parte, 22 pazienti, sono stati trattati con Gemcitabina, 12 pazienti con Fludarabina; gli altri hanno ricevuto una tra queste terapie: Fludarabina orale, Clorambucile orale, Cladribina, Etoposide, Ciclofosfamide orale, Talidomide orale, Vinblastina, Alemtuzumab, Lenalidomide orale). La grande varietà di farmaci usati per il confronto dipende dal fatto che non esiste, al momento, una terapia standard per il linfoma a cellule mantellari.
I risultati mostrano che il periodo di sopravvivenza libera dalla malattia nel primo gruppo (trattato con temsirolimus 175/75) è più che raddoppiato rispetto a quello registrato per il terzo gruppo (trattato con altre terapie): 4,8 mesi contro 1,9 mesi (valori mediani). Per quanto riguarda l’obiettivo primario, quindi, il miglioramento è risultato statisticamente significativo (rapporto di rischio= 0,44, p=0,0009).
Anche la sopravvivenza globale ha mostrato un trend positivo a favore di temsirolimus rispetto al braccio di confronto (12,8 mesi vs. 9,7), e le risposte obiettive sono risultate del 22% nel primo gruppo rispetto al 2% del terzo.
Gli eventi avversi riportati più frequentemente nei gruppi trattati con temsirolimus sono stati trombocitopenia (72%), anemia (63%), neutropenia (52%) e astenia (44%). In generale, la presenza di effetti avversi in ematologia non spaventa ed è attesa soprattutto, quando si ha a che fare con pazienti pluritrattati, come in questo caso.
Il linfoma a cellule mantellari
Il linfoma a cellule mantellari è uno dei linfomi non Hodgkin e colpisce i linfociti di tipo B. È un tumore raro, definito “a piccole cellule”, ma aggressivo, e nella maggior parte dei casi viene diagnosticato già allo stadio avanzato, quando il tumore si è diffuso. Il suo nome si deve al fatto che colpisce le cellule presenti in una determinata zona dei linfonodi chiamata, appunto, mantello.
I linfociti patologici si localizzano in diversi organi, in particolare nel midollo osseo, nel tratto gastrointestinale, nel sangue periferico e nel sistema nervoso centrale (in questo caso la variante viene detta blastoide, la più aggressiva).
Il linfoma a cellule mantellari rappresenta, a livello mondiale, circa il 6-7% di tutti linfomi non Hodgkin, percentuale che sale al 7-10% in Europa Occidentale. Sulla base di queste percentuali si stima che in Italia circa 700 pazienti ogni anno vengano colpiti da questa malattia. Nella maggior parte dei casi viene diagnosticato intorno ai 65-70 anni di età, e presenta delle differenze di genere: gli uomini sono più colpiti delle donne, con un rapporto di circa 2,5 a 1.
La sopravvivenza media alla diagnosi è raddoppiata nell’ultimo trentennio e ha raggiunto i cinque anni. Al momento, nelle persone sotto i 65 anni, la sopravvivenza libera da progressione (a due anni dalla diagnosi) si verifica nel 70-80% dei casi.
Per quanto si siano fatti enormi progressi nella cura di questa patologia, in considerazione dell’aggressività, delle frequenti recidive e della rapida progressione della malattia, si ha la necessità d’individuare nuove terapie in grado di combatterla.
I sintomi possono variare molto da paziente a paziente, e la malattia può essere anche asintomatica. Spesso si ha l’ingrossamento dei linfonodi superficiali e profondi, della milza e del fegato (per l’accumulo dei linfonodi). I sintomi gastrointestinali comprendono dolore addominale, diarrea o sanguinamenti. I pazienti riportano, poi, malessere diffuso e aspecifico, stanchezza e debolezza. Vi può essere una perdita di peso (di oltre il 10% negli ultimi 6 mesi di vita), febbre alta (superiore ai 38°C) e un calo dell’emoglobina e delle piastrine (dovuto all’accumulo delle cellule leucemiche nel midollo osseo).
Al momento non si conosce la causa della malattia, né se vi siano fattori di rischio, sebbene si pensi che l’esposizione a solventi, pesticidi e fertilizzanti, il fumo e l’alimentazione possano giocare un ruolo importante nello sviluppo della malattia. In quasi tutti i casi vi è un’alterazione del Dna: la traslocazione cromosomica t(11;14) (q13;q32), cioè uno scambio di frammenti tra due cromosomi diversi, l’11 e il 14, per cui il gene CCND1, che codifica per la proteina ciclina D1 (regolatore del ciclo cellulare) si fonde con una regione del gene per le immunoglobuline IgH. Il risultato è una sovraespressione della ciclina D1 nel nucleo delle cellule del linfoma che ne promuove la proliferazione.
La diagnosi viene fatta sulla base dell’espressione alterata della ciclina D1, di marcatori genetici, dell’analisi del fenotipo immunoistochimico. Lo stadio della malattia viene invece determinato con ecografia, tomografia computerizzata o risonanza magnetica, e con la biopsia del midollo osseo.

Aggiunta di Alentuzumab allunga la soprevvivenza nella leucemia linfatica cronica

In uno studio randomizzato appena uscito su Lancet Oncology, l’aggiunta del biologico alemtuzumab a fludarabina ha dimostrato di prolungare significativamente la sopravvivenza rispetto alla sola fludarabina in pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) in recidiva o refrattaria alla terapia. Infatti la sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata aumentata di 7 mesi nei pazienti che ricevevano entrambi i farmaci, invece della sola fludarabina. Il trattamento con la combinazione ha portato anche a un miglioramento della sopravvivenza globale (mediana non raggiunta contro 52,9 mesi).
In virtù di questi risultati, Thomas Elter, dell’Università di Colonia, in Germania, e i suoi collaboratori scrivono che la combinazione fludarabina più alemtuzumab offre, rispetto alla monoterapia con fludarabina, benefici clinici con un profilo di sicurezza accettabile in pazienti già trattati in precedenza affetti da LLC. Pertanto, questa combinazione potrebbe diventare un’importante opzione terapeutica aggiuntiva per i pazienti affetti da LLC refrattaria o in recidiva.
Nonostante la disponibilità delle opzioni di trattamento sia aumentata nel tempo, la LLC resta ad oggi una malattia incurabile, che dà quindi impulso alla ricerca continua di nuove strategie terapeutiche.
Per quanto riguarda la combinazione valutata nello studio appena uscito, alcuni studi preclinici hanno suggerito una potenziale sinergia terapeutica con la combinazione di fludarabina e alemtuzumab Ulteriori evidenze di una possibile sinergia tra i due agenti sono arrivate da uno studio clinico preliminare che ha evidenziato come cinque pazienti su sei affetti da LLC refrattaria sia a fludarabina sia ad alemtuzumab abbiano raggiunto la remissione combinando i due agenti.
Un ulteriore sostegno alla validità della combinazione è stato fornito dai risultati di uno studio clinico di fase II, nel quale si è ottenuta una risposta dell’83% e la sopravvivenza globale mediana è stata di 35,6 mesi nei pazienti affetti da LLC recidiva o refrattaria.
Sulla base di queste premesse, i ricercatori hanno arruolato 335 pazienti in 48 centri in Europa e negli Stati Uniti per condurre uno studio randomizzato morato a confrontare la combinazione di fludarabina e alemtuzumab rispetto alla monoterapia con fludarabina come trattamento di seconda linea per la LLC.
Tutti i pazienti mostravano evidenza di LLC in progressione dopo un trattamento di prima linea che poteva comprendere anche fludarabina e alemtuzumab. I soggetti arruolabili avevano una LLC in stadio Binet A, B o C o in stadio Rai I-IV, nonché un WHO performance status di 0 o 1.
I pazienti assegnati alla combinazione alemtuzumab più fludarabina sono stati trattati con dosi crescenti di alemtuzumab per un periodo fino a 14 giorni, fintato che il farmaco è stato ben tollerato. Successivamente i pazienti sono stati trattati con fludarabina seguita immediatamente da alemtuzumab, ripetuta ogni 28 giorni. In entrambi i bracci di trattamento, sono la terapia è stata fatta per un minimo di quattro cicli e un massimo di sei.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, definita come il tempo alla progressione della malattia o morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva, le remissione completa, la sopravvivenza globale e la sicurezza.
L’analisi finale ha incluso 329 pazienti e ha evidenziato che il trattamento con la combinazione ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola fludarabina, con una differenza di 7,2 mesi a favore del primo gruppo, corrispondente a un hazard ratio di 0,61 (P = 0,0003).
Inoltre, nei pazienti trattati con la combinazione si è ottenuto un miglioramento del 35% nella sopravvivenza globale (HR 0,65; P = 0,021).
Il tasso di risposta obiettiva è risultato maggiore nel gruppo trattato con la combinazione, ma senza che la differenza raggiungesse la significatività statistica (82% contro 75%; P = 0,18).Invece, nel primo gruppo si è ottenuta una percentuale significativamente maggiore di remissioni complete (13% contro 4%, P = 0,006).
Tra i pazienti con LLC in stadio Rai III o IV, il trattamento con la combinazione si è associato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (20,5 mesi contro 11,5; P = 0,001) della percentuale di risposte obiettive (79% contro 59%; P = 0,015) e di remissione completa (16% contro 3%; P = 0,014) nonché della sopravvivenza globale (non raggiunta contro 23,5 mesi; P = 0,0007).
Nel gruppo di pazienti over 65 anni la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente maggiore con la combinazione (29,6 mesi contro 15,4; P = 0,0003). La percentuale di risposta obiettiva, quella di remissione completa e la sopravvivenza globale non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi, ma tutti i risultati hanno mostrato un trend a favore della combinazione.
L’incidenza degli eventi avversi è stata del 98% nel gruppo trattato con la combinazione e del 90% nel gruppo trattato con fludarabina in monoterapia.
Per quanto riguarda la tossicità ematologica, i pazienti nel braccio trattato con la combinazione hanno mostrato una maggiore incidenza di leucopenia di grado 3/4 (74% contro 34%) e linfopenia (94% contro 33%), mentre nel gruppo trattato con fludarabina in monoterapia si è avuta una maggiore frequenza di neutropenia (68% contro 59%), trombocitopenia (17% contro 11%) e anemia (17% contro 9%).
Nel braccio trattato con la combinazione, le tossicità non ematologiche (di ogni grado) verificatesi in almeno il 10% dei pazienti sono state febbre, brividi, rash, orticaria, reazione all’infusione, nausea, positività al citomegalovirus asintomatica rilevata mediante PCR, bronchite e diarrea, mentre nel braccio trattato in monoterapia con fludarabina non si è verificato alcun tipo di tossicità non ematologica con un’incidenza superiore al 10% dei pazienti.

Gli altruisti vivono più a lungo

Vuoi vivere di più? Aiuta gli altri e fallo con sincerità d’animo. Secondo un nuovo studio pubblicato sulla rivista Health Psychology, infatti, i volontari che aiutano gli altri vivono più a lungo, tanto più a lungo quanto più intense e altruistiche sono le ragioni che li sostengono in questa loro attività.

Nella prima ricerca di questo genere, gli scienziati hanno mostrato che la motivazione dei volontari può avere un significativo impatto sulla lunghezza della loro vita: un effetto che però si riscontra solo in coloro che dichiarano di svolgere queste attività per altruismo o per desiderio di contatto sociale.
Nessuna influenza sul tasso di mortalità si ha invece nel caso in cui a muovere è la soddisfazione personale. Gli scienziati hanno esaminato i dati provenienti dal Wisconsin Longitudinal Study che ha seguito un campione casuale di 10.317 studenti dalla loro laurea a oggi, a partire dal 1957. Il 51,6 per cento era composto da donne, con una età media complessiva di 69 anni nel 2008.
I ricercatori hanno analizzato salute fisica, status socio-economico, stato civile, fattori di rischio per la salute (come il peso o l’indice di massa corporea). Nel 1980, gli studiosi hanno cominciato a chiedere ai soggetti se svolgessero attività volontaristiche, nel 1992 sono tornati a verificare il loro stato generale di salute e nel 2008 hanno verificato quanti di loro fossero ancora in vita.
A distanza di 4 anni, nel 1984, il 4,3 per cento dei 2384 non volontari era deceduto, una percentuale simile a quella riportata nel gruppo dei volontari (4 per cento) che avevano dichiarato di svolgere il volontariato per motivazioni di soddisfazione personale. Un dato che è più del doppio dei deceduti fra i volontari altruisti, che erano deceduti, nei quattro anni, solo per l’1,6 per cento.

Leucemie, nuove speranze dalla terapia genica

Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine e sul Science Translational Medicine (David L. Porter, et al., Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia, August 10, 2011) mostra che nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC), l’utilizzo di linfociti T modificati geneticamente in modo da riconoscere le cellule leucemiche riduce in maniera significativa il numero delle cellule tumorali. Lo studio è stato condotto dai ricercatori americani dell’ Abramson Cancer Center e della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.

Nello studio, i linfociti T di tre pazienti con LLC sono stati modificati utilizzando dei vettori lentivirali in modo tale da renderli capaci di riconoscere l’antigene CD19 presente sulle cellule B leucemiche. Le cellule ingegnerizzate sono state successivamente reinfuse negli stessi pazienti.
Dopo la reinfusione, le cellule si sono moltiplicate di circa 1000 volte rispetto alla dose originale. In due dei tre partecipanti è stata osservata l’eradicazione delle cellule tumorali in un periodo di tempo inferiore a un mese e la remissione della patologia è stata mantenuta per più di un anno. Il terzo paziente ha ottenuto una risposta parziale e non ha necessitato di terapie aggiuntive. Le cellule ingegnerizzate sono state osservate nel sangue dei pazienti per diversi mesi dopo la reinfusione. Alcune di queste cellule si sono trasformate in cellule della memoria potenzialmente capaci di agire anche durante le ricadute della patologia.
Due settimane dopo la re infusione delle cellule ingegnerizzate i pazienti hanno manifestato la sindrome da lisi tumorale, una complicanza metabolica che può insorgere dopo il trattamento di alcuni tipi di cancro. Tale complicanze è causata dai prodotti delle cellule cancerose.
I partecipanti sono stati trattati anche con un farmaco che potenzia il sistema immunitario in quanto anche i linfociti B normali presentano l’antigene CD19.
Per leucemia linfatica cronica (LLC) si intende una forma di leucemia, dove piccoli linfociti, si espandono e si accumulano in varie parti del corpo, tra cui il sangue, i linfonodi e il midollo osseo. La leucemia linfatica cronica è la forma di leucemia più diffusa soprattutto nei paesi occidentali con maggiore diffusione nel sesso maschile. L’incidenza è calcolata 5-15 su 100.000 persone. Per quanto riguarda l’età si diffonde maggiormente a partire dalla quinta decade, toccando l’incidenza massima nell’ottava decade.

Mutazioni di BRAF nella hairy cell leukemia

Nonostante i notevoli progressi compiuti nella diagnosi e trattamento della hairy cell leukemia (HCL, leucemia a cellule capellute) negli ultimi 50 anni, le lesioni genetiche alla base della malattia sono rimaste oscure. Nessuna alterazione genetica ricorrente e nessuna traslocazione cromosomica tipica era stata identificata fino ad oggi. Da qui l’importanza di uno studio pubblicato on line in anteprima sul New England Journal of Medicine (Tiacci E et al. 2011 Jun 16;364:2305-15) e presentato all’ultimo meeting dell’EHA a Londra (Presidential Symposium, Best Abstracts) che ha identificato la presenza di una mutazione eterozigote del gene BRAF, risultante nella proteina variante V600E, come caratteristica esclusiva delle cellule neoplastiche in tutti i pazienti con HCL analizzati.

Il gruppo di Perugia, guidato dal prof. Brunangelo Falini, ha eseguito un sequenziamento parallelo dell’intero esone delle cellule tumorali e normali purificate di un paziente con HCL, identificando 5 varianti somatiche presenti unicamente nelle cellule leucemiche, fra cui la sostituzione della valina con acido glutamico alla posizione 600 della proteina codificata dal gene BRAF. La mutazione V600E di BRAF possiede una documentata attività oncogenica in diversi tumori solidi ed è stata quindi attivamente ricercata in ulteriori 47 pazienti con HCL, risultando positiva nel 100% dei casi (47/47). In 26 su 30 pazienti in cui l’analisi è stata effettuata, la mutazione è risultata eterozigote. Al contrario, nessuno dei 195 pazienti con altre patologie linfoproliferative periferiche a cellule B studiati è risultato positivo per la mutazione V600E.
L’esclusiva e specifica presenza della mutazione V600E di BRAF, che induce una attivazione costitutiva dell’attività chinasica della proteina, nelle cellule di HCL suggerisce un potenziale ruolo nella patogenesi della malattia, in cui fra l’altro era già stata implicata una alterata regolazione del pathway di MAPK (mitogen-activated protein kinase), di cui BRAF è un componente. Nel loro studio, Tiacci e coll. dimostrano che le cellule di HCL esprimono una fosforilazione di MEK ed ERK (bersagli della BRAF chinasi), indicando una attivazione costitutiva del pathway RAF-MEK-ERK in queste cellule. Una riduzione marcata della fosforilazione di ERK e MEK poteva essere indotta in vitro a seguito dell’incubazione con PLX-4720, un inibitore specifico dell’attività di BRAF.
La potenziale rilevanza scientifica e clinica di questi dati è immediatamente evidente. La presenza della mutazione V600E di BRAF nell’intero clone leucemico nel 100% dei pazienti con HCL esaminati, unita alla sua assenza nelle cellule di pazienti con altre forme di linfomi o leucemie a cellule B periferiche, la identifica come evento genetico specifico della malattia e suggerisce fortemente un suo ruolo nella patogenesi della HCL. Dal punto di vista pratico, l’analisi delle mutazioni di BRAF si candida come potenziale nuovo strumento diagnostico per differenziare la HCL da altri linfomi a cellule B con caratteristiche cliniche e morfologiche simili (inclusa la HCL variante e il linfoma splenico della zona marginale), oltre che come target terapeutico nei pazienti con HCL che non rispondono o sono intolleranti alla terapia con analoghi delle purine.

Sequenziato il genoma del mieloma multiplo: nuove prospettive di cura

Potrebbero esserci nuove carte da giocare contro il mieloma multiplo. A scoprirle è uno studio internazionale, appena pubblicato sull’ultimo numero di Nature, che riporta i risultati del sequenziamento del genoma tumorale di campioni tissutali di mieloma multiplo ottenuti da 38 pazienti. La ricerca ha non solo svelato molti meccanismi molecolari coinvolti nella malattia, alcuni dei quali dei quali del tutto sconosciuti finora, ma anche implicazioni importanti sul fronte farmacologico: ha messo in luce, infatti, possibili e sorprendenti target terapeutici, tra cui mutazioni del gene della BRAF chinasi, per i quali ci sono già farmaci disponibili che si potrebbero testare.

“Un progetto di questa portata sarebbe stato inimmaginabile solo pochi anni fa” ha detto uno degli autori, Todd Golub, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, riferendosi allo sforzo massiccio necessario per il sequenziamento di genomi diversi. Il ricercatore ha infatti sottolineato l’importanza di ottenere i dati da molti pazienti differenti, anziché uno solo, per ottenere un quadro completo, dato che alcune mutazioni non si trovano in tutti i soggetti.
Il lavoro è stato finanziato con ben 12 milioni di dollari dalla Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF), che ha promosso il progetto organizzando la raccolta dei campioni e facendo da collegamento tra i vari centri e laboratori di ricerca coinvolti.
Una delle scoperte più sorprendenti è quella del coinvolgimento nel mieloma multiplo di mutazioni del gene BRAF, seppure solo nel 4% circa dei pazienti. Perciò, ha detto Golub, “ora sarebbe ragionevole testare gli inibitori della BRAF chinasi contro questo tumore”. Tali inibitori sono già disponibili e uno di essi, in particolare, ha già dimostrato un’attività clinica significativa nel melanoma.
Questo inibitore, noto per ora con la sigla PLX4032 e sviluppato da Plexxikon/Roche, ha dimostrato in uno studio pubblicato l’anno scorso sul New England Journal of Medicine di ottenere una risposta ben nell’’81% dei pazienti con melanoma che presetavano una mutazione di BRAF, risultato salutato come un progresso fondamentale.
Kathy Giusti, fondatrice della MMRF ha fatto sapere di aver già contattato Plexxikon per testare il farmaco anche contro il mieloma multiplo.
Un’altra sorpresa è stata trovare mutazioni di geni coinvolti nella cascata della coagulazione in alcuni dei pazienti studiati.
Altre mutazioni identificate erano invece già sospettate di un coinvolgimento. Per esempio, il pathway del fattore nucleare kappa B (NF-kB), quando è attivato, permette alle cellule tumorali di crescere e dividersi senza controllo e già alcuni studi avevano mostrato una sovraespressione di NF-kB nel mieloma multiplo. Il lavoro ora pubblicato su Nature, però, mostra che il suo ruolo potrebbe essere più ampio del previsto; infatti, in almeno uno dei campioni sequenziali sono state trovate mutazioni di 11 geni diversi coinvolti in questo pathway. “Si tratta di una scoperta fondamentale che potrà indicarci nuovi punti in cui attaccare la malattia” ha spiegato un altro autore, David Siegel, dell’Hackensack University Medical Center, nel New Jersey.
Altra scoperta importante, definita “straordinaria” nel lavoro, è che circa la metà dei campioni analizzati presentavano mutazioni dei geni coinvolti nella traduzione proteica e nell’omeostasi. Questa evidenza ha un significato clinico rilevante, visto il successo del farmaco bortezomib (Velcade), che inibisce il proteasoma e mostra un’attività notevole nel mieloma multiplo rispetto ad altri tumori.
Un altro farmaco attivo nel mieloma multiplo, vorinostat (Zolinza), è un inibitore dell’istone deacetilasi. Ci sono già evidenze che questo agente funziona, ma si tratta ancora di osservazioni empiriche. Lo studio su Nature ha evidenziato nei pazienti con mieloma multiplo mutazioni nei geni coinvolti in questo pathway, e con ciò, in un certo senso, il cerchio si chiuderebbe. Questo, sostiene Siegel, è forse il pathway su cui bisognerebbe concentrarsi di più e varrebbe la pena di provare inibitori dell’istone deacetilasi diversi, di una classe differente.
Un altro degli autori, Kenneth Anderson direttore dell’oncoematologia del Dana-Farber Cancer Institute, un medico che si occupa di mieloma multiplo da 30 anni, ha detto durante la conferenza stampa di presentazione dello studio che ora siamo davvero di fronte a una reale possibilità di terapie mirate contro la malattia. Sarebbe un passo avanti importante. Infatti, ha ricordato l’esperto, nonostante gli indubbi progressi fatti negli ultimi anni nel trattamento del mieloma multiplo, i pazienti inevitabilmente ricadono e questo tumore resta una malattia incurabile.
“Il sequenziamento del genoma del mieloma multiplo è senza precedenti ” ha concluso l’esperto “e permetterà di avanzare lungo la strada della medicina personalizzata, che ci consentirà di dare il farmaco giusto alla persona giusta nel momento giusto”.

Conferme italiane per imatinib nella leucemia linfoblastica acuta Ph+

Associare imatinib alla chemioterapia nel trattamento dei pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica (LAL) aumenta sensibilmente i casi di guarigione a 5 anni dalla diagnosi, portandoli dal 23% al 38%. Lo attesta uno studio firmato dall’Ematologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo, che ha esaminato 94 pazienti tra i 19 e i 66 anni, con stime di sopravvivenza a 5 anni dall’esordio della leucemia acuta linfoblastica positiva per il cromosoma Philadelphia, studio pubblicato dalla più autorevole rivista internazionale di Oncologia, Journal of Clinical Oncology.

Allo studio hanno collaborato i centri di Ematologia di Brescia, Monza, Vicenza, Cagliari, Bolzano, Milano (con il Policlinico e il San Raffaele), Firenze, Alessandria e Cuneo.
La leucemia acuta linfoblastica (LAL) è un tumore delle cellule del sangue, che in Europa presenta un’incidenza di circa due casi ogni 100.000 persone ogni anno. Gli adulti rappresentano il 24% dei casi complessivi; vengono considerati guariti i pazienti che presentano una remissione completa per più di 5 anni. Circa l’85% dei pazienti ottiene una remissione a breve termine, ma in circa il 50-60% questa non è definitiva. L’anomalia legata al cromosoma Philadelphia comporta un elevato rischio di resistenza alla chemioterapia e anche al trapianto di midollo osseo.
La remissione completa ottenuta con la sola chemioterapia è infatti quasi invariabilmente di breve durata e per questo si ricorre a terapie più aggressive comprendenti il trapianto di midollo osseo allogenico, sempre che sia possibile trovare un donatore compatibile di cellule staminali e non vi siano controindicazioni legate all’età o ad eventuali altre patologie concomitanti.
Imatinib è un farmaco biologico, prodotto con tecniche d’ingegneria genetica e progettato per agire sulla causa molecolare della malattia, in grado cioè di inibire i segnali all’interno delle cellule neoplastiche, bloccando una serie di reazioni chimiche che sono alla base della crescita e della riproduzione delle cellule tumorali. Dal 2003 viene impiegato in protocolli sperimentali dai Centri di Ematologia che aderiscono al Northern Italy Leukemia Group (NILG), di cui Renato Bassan è Coordinatore responsabile e Principal Investigator.
«Imatinib – spiega Alessandro Rambaldi, il direttore dell’Ematologia dei Riuniti che con il collega Renato Bassan ha curato la ricerca – è un farmaco “intelligente” che interagisce quasi esclusivamente con la sola mutazione del DNA responsabile della trasformazione leucemica di questa malattia. La percentuale di risposta al trattamento è passata dall’80% per i pazienti che non sono stati trattatati con imatinib al 100% di coloro che hanno potuto ricevere questo trattamento innovativo, insieme con uno schema chemioterapico opportunamente modificato. Imatinib ha ridotto le recidive precoci della malattia e ha permesso di portare al trapianto allogenico un numero maggiore di pazienti. Tutto ciò ha fatto sì che a cinque anni dall’esordio della malattia i pazienti guariti siano quasi raddoppiati. Questo risultato è di assoluto riferimento internazionale».

Nilotinib, approvato come prima linea nella leucemia mieloide cronica Ph+

La Commissione Europea ha approvato in via definitiva l’utilizzo di nilotinib (Tasigna) quale terapia per il trattamento di pazienti adulti di nuova diagnosi affetti da leucemia mieloide cronica Ph+. L’approvazione europea si basa sui dati di uno studio pilota di Phase III in cui nilotinib ha superato imatinib in tutti gli endpoints di efficacia del trattamento. Nello studio, nilotinib ha mostrato percentuali significativamente più elevate nella risposta molecolare e nella risposta citogenetica e nel ritardare la progressione di malattia.

I dati sono stati pubblicati per la prima volta sul numero del 17 giugno del New England Journal of Medicine e sono stati confermati da un follow-up mediano a 18 mesi i cui dati sono stati presentati all’ASCO American Society of Clinical Oncology a giugno 2010.
Complessivamente, circa 46mila di persone nell’UE sono affette da leucemia mieloide cronica, una neoplasia ematologica fatale.
L’Fda e l’autorità regolatoria svizzera hanno già approvato nilotinib per il trattamento dei pazienti di nuova diagnosi affetti da leucemia mieloide cronica Ph+. Domande di approvazione regolatoria sono in corso in Giappone e in altri paesi del mondo.
Nilotinib è un potente e selettivo inibitore della proteina Bcr-Abl che causa la produzione di cellule cancerose nella leucemia mieloide cronica Ph+ . E’ anche attivo contro una vasta gamma di mutazioni di Bcr-Abl associate alla resistenza a imatinib. Il primo studio clinico di nilotinib è iniziato solo 21 mesi dopo la sua scoperta, mentre riceveva la sua prima approvazione regolatoria come trattamento di seconda linea nel 2007.
Nilotinib ha dimostrato di essere superiore a imatinib per quanto riguarda l’efficacia nello studio comparativo tra i due farmaci, Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients (ENESTnd). Nilotinib ha ridotto i livelli di Bcr-Abl più velocemente di imatinib, portando a una percentuale più bassa di progressione del tumore già a 12 mesi.
La profonda riduzione di Bcr-Abl, conosciuta come risposta molecolare maggiore, è considerata essere una pietra miliare terapeutica associata con i buoni risultati a lungo termine per i pazienti affetti da leucemia mieloide cronica Ph+ . La terapia con nilotinib ha portato a percentuali superiori sia in termini di risposta molecolare sia di risposta citogenetica completa (eliminazione del cromosoma Philadelphia che è l’elemento caratteristico di questo tipo di tumore) rispetto a imatinib.
Lo studio di confronto ENESTnd globale, randomizzato, in aperto, multicentrico ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Nilotinib rispetto a Imatinib in pazienti di nuova diagnosi adulti affetti da leucemia mieloide cronica Ph+. Questo è più vasto studio internazionale, randomizzato di confronto di due terapie orali che sia mai stato effettuato in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica Ph+ di nuova diagnosi.
I risultati hanno mostrato che un numero significativamente minore di pazienti in trattamento con 300 mg di Nilotinib due volte al giorno è progredito alla fase accelerata o blastica rispetto ai pazienti trattati con imatinib 400 mg una volta al giorno (2 pazienti vs. 11 pazienti) con 14 mesi di follow-up mediano. Un numero inferiore di pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi nel braccio trattato con nilotinib 300 mg 2 volte al giorno rispetto a quello trattato imatinib 400 mg una volta al giorno.

La leucemia mieloide cronica è uno dei quattro tipi di leucemia più comune, e corrisponde a circa il 15% di tutti i casi di leucemia al mondo.

Dasatinib, Ok europeo nella fase iniziale della leucemia mieloide cronica Ph+

La Commissione europea ha approvato dasatinib per la terapia della fase iniziale della leucemia mieloide cronica (LMC). Il farmaco era già indicato per le forme resistenti o intolleranti ad altre terapie.
Sviluppato da Bristol-Myers Squibb e disponibile in commercio con il marchio Sprycel, il farmaco, ha infatti dimostrato una migliore efficacia rispetto alla attuale terapia standard con imatinib nel trattamento della LMC Philadephia+.
Nello studio DASISION, la risposta citogenetica completa è stata confermata nel 77% dei pazienti al 12mo mese di trattamento, rispetto al 66% di quelli in terapia con imatinib (P =.007). Lo studio DASISION è stato condotto su 519 pazienti, in 26 Paesi inclusa l’Italia.
“Il profilo della leucemia mieloide cronica – spiega il prof. Michele Baccarani dell’Università di Bologna, lead investigator di DASISION – è migliorato in maniera sostanziale negli ultimi anni grazie all’introduzione delle terapie mirate; la prevalenza di questa neoplasia sta aumentando perché i pazienti vivono più a lungo. L’autorizzazione dell’EMA e i risultati dello studio DASISION confermano il ruolo di dasatinib nel trattamento di prima linea della leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica”.
La LMC è una malattia rara: in Italia si registrano circa 1000 nuove diagnosi ogni anno. L’incidenza della malattia aumenta con l’età (solo nel 2% dei casi si manifesta sotto i 20 anni d’età), rappresenta il 15% di tutte le leucemie degli adulti e il 4% di quelle dell’infanzia.
Le cellule leucemiche sono caratterizzate dalla presenza nel nucleo di un cromosoma anomalo, chiamato cromosoma Philadelphia dalla città dove è stato isolato la prima volta, nel 95% dei casi. Questo cromosoma si forma per fusione di due geni in due cromosomi diversi: il gene BCR del cromosoma 9 e il gene ABL del cromosoma 22. Il gene ibrido risultante (BCR-ABL) stimola la proliferazione delle cellule leucemiche.

News dal 52° congresso della American Society of Hematology (ASH) – Orlando, 4-7 dicembre 2010

Attività di Romiplostim nella piastrinopenia immune

In occasione dell’ultimo meeting dell’American Society of Hematology sono stati presentati i risultati finali di uno studio a lungo termine condotto su romiplostim, farmaco stimolatore della sintesi piastrinica, in pazienti adulti con porpora trombocitopenica (PTI). Quest’ultima è una malattia autoimmune acquisita, caratterizzata da piastrinopenia legata a una distruzione periferica delle piastrine.
Secondo i ricercatori che hanno condotto lo studio, i pazienti che hanno ricevuto il farmaco hanno mantenuto la conta piastrinica entro il range target per più di 5 anni.
I risultati sulla sicurezza sono risultati consistenti con quelli riportati negli studi precedenti sul farmaco.
Nello studio il farmaco ha mantenuto per 277 settimane la conta piastrinica entro un range di 50.000/200.000 piastrine per microlitro nella maggior parte dei pazienti con PTI. Durante lo studio la conta piastrinica superiore o uguale a 50.000 piastrine per microlitro è stata raggiunta dal 95% dei 292 pazienti che hanno ricevuto romiplostim. La conta piastrinica media è rimasta superiore o uguale a 50.000 piastrine per microlitro per l’intera durata dello studio dopo la prima settimana.
I pazienti sono stati trattati per 72 settimane fino a un massimo di 277 settimane. Il 33% dei soggetti arruolati in precedenza era stato sottoposto a splenectomia.Gli avventi avversi più comuni sono stati emicrania (38%), nasofaringiti (34%), astenia (32%).
Dei 37 pazienti che avevano ricevuto un ulteriore trattamento per PTI al basale, l’81% ha interrotto o ridotta la dose di più del 25%.
Romiplostim è stato il primo stimolatore della sintesi delle piastrine a essere approvato in Europa, ma anche in Canada, Australia, Russia, Messico e negli Stati Uniti. Al momento, se ne sta valutando la possibilità di impiego anche nelle sindromi mielodisplastiche, nella piastrinopenia da chemioterapia e nella PTI pediatrica.
La PTI (o morbo di Werlhof) è un disordine caratterizzato da una forte riduzione del numero delle piastrine che può determinare ecchimosi, sanguinamento delle mucose e, nei casi più gravi, forme di emorragia intracranica.
Se ne conoscono due forme: una acuta e una cronica. Si stima che negli Stati Uniti e in Europa vi siano attualmente circa 90mila persone affette da PTI, con un’incidenza di 15.000-30.000 nuovi casi ogni anno.

Linfoma ALK-positivo. Promettente studio italiano con Crizotinib

Sono stati presentati al meeting della Società Americana di Ematologia (ASH), in corso a Orlando (USA), i risultati preliminari sul trattamento di pazienti affetti da linfoma ALK-positivo (conosciuto anche col nome di linfoma anaplastico a grandi cellule) con crizotinib, una nuova molecola che inibisce la proteina ALK alla base del linfoma.
I risultati sono stati esposti da Carlo Gambacorti Passerini, professore associato di Medicina Interna nel dipartimento di Medicina Clinica e prevenzione dell’Università di Milano-Bicocca, che ha condotto la sperimentazione su tre pazienti tra i 20 e 26 anni di età in fase avanzata della malattia.
Il gruppo di ricerca della facoltà di medicina dell’Università di Milano-Bicocca, diretto da Gambacorti-Passerini, lavora da alcuni anni alla ricerca preclinica su questo tipo di linfoma e ha già prodotto importanti contributi nella conoscenza di questa patologia.
La terapia a base di crizotinib è stata iniziata alla fine dello scorso giugno ed è tuttora in corso. I tre pazienti, tutti inizialmente ricoverati presso l’Unità di Ematologia del San Gerardo di Monza e attualmente dimessi, sono «tre casi estremamente avanzati – ha commentato il professor Enrico Pogliani, direttore del dipartimento di Medicina Clinica e prevenzione dell’Ateneo e dell’Unità di Ematologia -, per i quali vari livelli di chemioterapia, incluso il trapianto autologo di midollo osseo, avevano fallito. All’avvio della terapia la speranza di sopravvivenza per i tre pazienti non superava poche settimane di vita».
La terapia con crizotinib ha evidenziato una risposta soggettiva (scomparsa della febbre, diminuzione o scomparsa dei dolori) già dopo tre/quattro giorni di trattamento, con successiva regressione completa (2 casi) o parziale (1 caso) delle lesioni presenti dopo un mese di terapia. Tutti e tre i pazienti sono stati dimessi dall’ospedale dopo due/tre settimane ed ora continuano a casa la terapia. La somministrazione avviene per via orale due volte al giorno e, al momento, sembra ben tollerata essendo stati riscontrati un episodio di diarrea lieve ed un altro di disturbi visivi, entrambi durati meno di dieci giorni.
Un paziente ha già raggiunto i sei mesi di trattamento, un secondo cinque mesi, mentre la terza è in terapia da poco più di un mese.
«Trattandosi di pazienti con malattia in fase estremamente avanzata – ha detto il professor Gambacorti Passerini presentando i risultati – la durata nel lungo periodo non è assicurata. Quello che è sicuro, invece, data l’entità della risposta e i risultati molto simili nei tre pazienti trattati, è l’attività terapeutica molto importante e un minore impatto tossico del crizotinib rispetto ai più tradizionali farmaci citotossici/chemioterapici».
La rapidità della risposta terapeutica è arrivata anche dai controlli TAC e PET effettuati dai radiologi su uno dei tre pazienti sottoposti al trattamento.
La verifica della terapia sarà ora estesa ad altri sette centri di cura e ricerca italiani mediante uno studio coordinato dal professor Gambacorti Passerini che durerà due anni e coinvolgerà circa 50 pazienti in tutta Italia.

Il linfoma ALK-positivo

I Linfomi Anaplastici a Grandi Cellule (ALCL) rappresentano un gruppo di Linfomi non-Hodgkin caratterizzati dall’espressione dell’antigene glicoproteico di superficie CD30/Ki-1. Il meccanismo attraverso il quale la proteina ALK viene sregolata in questa malattia è una traslocazione cromosomica, simile a quella che avviene nella leucemia mieloide cronica, che fonde parte del gene ALK con il gene NPM, producendo così un gene ibrido NPM-ALK. Il linfomi ALK-positivo rappresentano una malattia estremamente aggressiva, con rapida crescita, sintomi sistemici e mortalità elevata. In Italia, ogni anno, si registrano circa mille nuovi casi.

Brentuximab promettente nel linfoma di Hodgkin refrattario e nel linfoma anaplastico a grandi cellule
Il nuovo farmaco sperimentale brentuximab vedotin ha ottenuto risultati molto promettenti in pazienti con linfoma di Hodgkin refrattario e con linfoma anaplastico a grandi cellule. E’ il risultato di due studi presentati di recente in occasione dell’ultimo meeting dell’American Society of Hematology.In base ai risultati degli studi, Takeda, che ha acquistato i diritti mondiali per brentuximab vedotin da Seattle Genetics, intende depositare il dossier registrativo all’Fda e all’Ema per poter mettere il farmaco in commercio nella seconda metà del 2011, confidando in un’approvazione con procedura accelerata.

Lo studio sul linfoma di Hodgkin ha arruolato 102 pazienti che non avevano risposto al trapianto autologo di cellule staminali e a 4 regimi chemioterapici. L’età media dei pazienti era di 31 anni.Il farmaco è stato somministrato alla dose di 1,8 mg/kg mediante infusione intravenosa della durata di 30 minuti una volta ogni 3 settimane per 16 cicli.Alla fine del trattamento il 75% dei pazienti ha risposto al trattamento, il 96% ha mostrato una riduzione della massa tumorale e il 34% ha ottenuto la remissione completa della malattia.Il trattamento con brentuximab vedotin era associato a effetti indesiderati trattabili. In particolare si sono presentati, neuropatia periferica, fatica, nausea, neutropenia, diarrea e piressia. La neuropatia si è risolta una volta interrotto il trattamento nella maggior parte dei pazienti. Il 10% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della neuropatia e il 9% ha diminuito la dose a causa di eventi avversi.

Lo studio sul linfoma anaplastico a grandi cellule è un trial di fase II che ha arruolato 58 pazienti che non avevano risposto ad almeno 2 regimi chemioterapici. Il 44% dei pazienti stava ricevendo la radioterapia.L’unica opzione di trattamento per i pazienti che soffrono di questa patologia è il farmaco pralatrexato che però ha mostrato un tasso di risposta del 27% e la completa remissione nell’ 8% dei pazienti.In questo studio, brentuximab ha mostrato un tasso di risposta del 58% e la remissione completa nel 54% dei pazienti arruolati. Anche in questo caso gli effetti collaterali non erano di grave entità.Sulla base dei recenti colloqui con l’Fda, Seattle Genetics programma di sottoporre una Biologics Licence Application (BLA) nel primo trimestre del 2011 per ottenere l’approvazione sia per il linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario, sia per il linfoma anaplastico a cellule grandi (ALCL) sistemico recidivante o refrattario. Millennium (società appartenente al gruppo Takeda) ha iniziato dei colloqui con gli organi regolatori europei per supportare la presentazione di una Marketing Authorization Application (MAA) all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nella prima metà del 2011.

Brentuximab vedotin
Brentuximab vedotin è un nuovo farmaco formato dall’unione di un potente chemioterapico (monomethyl auristatin E o MMAE) coniugato con un anticorpo che ha come bersaglio la proteina di membrana CD30 che appartiene alla famiglia del TNF. Il chemioterapico MMAE è un agente antimonico molto potente che inibisce la divisione cellulare bloccando la polimerizzazione della tubulina. Il farmaco è anche molto tossico e non può essere somministrato come tale. Con la tecnologia messa a punto da Seattle Genetics il farmaco è stabile nel circolo sanguigno ma viene liberato direttamente all’interno delle cellule che esprimono il CD30, con un effetto di killing molto mirato.Questo approccio serve a minimizzare i potenziali effetti tossici della chemioterapia tradizionale e al contempo permette di colpire in maniera selettiva le cellule tumorali che esprimono CD30, aumentando quindi potenzialmente l’attività antitumorale.

La tubulina, nuovo target per farmaci antitumorali
La tubulina è uno dei principali costituenti del citoscheletro. Essa si aggrega a formare strutture complesse, i microtubuli, che hanno un ruolo fondamentale nel processo di proliferazione cellulare. Una delle caratteristiche delle cellule tumorali è quella di riprodursi senza controllo a un ritmo molto più rapido rispetto a quelle sane. I microtubuli e la tubulina sono quindi target adatti per farmaci antitumorali, alcuni dei quali sono già in uso o in corso di sperimentazione.

Rituximab, conferme nel linfoma follicolare asintomatico

Roche ha annunciato i dati positivi di uno studio di Fase III condotto su rituximab in pazienti affetti da linfoma follicolare in stadio avanzato che non presentano i sintomi della malattia (malattia asintomatica). I dati sono stati presentati durante una conferenza stampa al 52º Congresso Annuale dell’American Society of Hematology (ASH) di Orlando, Florida. I risultati completi dello studio sono stati presentati dal Dott. Kirit Ardeshna.

Sulla base dei risultati di studi precedenti che non mostravano alcun beneficio con la chemioterapia somministrata subito dopo la diagnosi, i pazienti asintomatici vengono gestiti con il metodo watchful waiting e il trattamento per questi pazienti non inizia generalmente fino al manifestarsi di sintomi specifici o al peggioramento della malattia.
Questo studio ha dimostrato che la somministrazione immediata di rituximab in monoterapia (induzione), seguita dall’uso continuato di rituximab (mantenimento) ritarda la necessità della chemioterapia o radioterapia e riduce il rischio di peggioramento della malattia (sopravvivenza libera da progressione o PFS), rispetto al watchful waiting. Il profilo di safety è risultato in linea con le precedenti esperienze riportate con rituximab.
Abbiamo trovato un altro modo di gestire questa malattia nei suoi primi anni”, ha dichiarato Kirit Ardeshna, University College Hospital, di Londra e Sperimentatore Principale dello studio Watch and Wait. “Per molti pazienti è importante ritardare l’inizio della chemioterapia e per loro, i risultati di questo studio rappresentano un passo avanti particolarmente significativo”.
I risultati di Fase III hanno dimostrato che l’uso immediato di rituximab in monoterapia come induzione e successivamente come mantenimento, rispetto all’approccio watchful waiting, riduce il rischio della necessità di terapia aggiuntiva dell’80% (hazard ratio pari a 0,20, 95% IC, 0,13-0,29, p <0,001), oltre a ridurre il rischio di peggioramento della malattia (sopravvivenza libera da progressione – PFS) del 79% (sulla base di un hazard ratio di 0,21, 95% IC, 0,15-0,29, p <0,001). Il tempo mediano trascorso fino all’inizio di una nuova terapia (chemioterapia o radioterapia) per i pazienti gestiti con watchful waiting è stato di 34 mesi e la PFS mediana è stata di 23 mesi. Tuttavia, nei pazienti sottoposti immediatamente ad induzione con rituximab seguita dalla terapia di mantenimento, la mediana di questi parametri è stata significativamente più lunga (valore p pari a <0,0001) e dopo quattro anni non è ancora stata raggiunta.
I dati dello studio watch and wait si aggiungono ad una serie crescente di evidenze scientifiche a conferma dell’efficacia della terapia di induzione e mantenimento con rituximab come strategia importante nel linfoma follicolare. Rituximab è stato approvato recentemente nell’Unione Europea per l’uso in pazienti non trattati precedentemente che hanno risposto alla terapia d’induzione. L’approvazione è stata basata sui risultati dello studio PRIMA che ha incluso pazienti con linfoma follicolare sintomatico, e ha dimostrato che i pazienti che continuano la terapia rituximab dopo aver risposto al trattamento iniziale con rituximab più chemioterapia presentano probabilità quasi raddoppiate di vivere senza progressione della malattia (PFS). All’ASH verranno presentati anche ulteriori aggiornamenti dei dati dello studio PRIMA e di un altro studio sulla terapia di mantenimento con rituximab denominato MAXIMA.

Lo studio “Watch and Wait”

Sponsorizzato dall’University College London Hospitals, si tratta di uno studio internazionale multicentrico, randomizzato, di Fase III nel quale sono stati arruolati 462 pazienti con linfoma follicolare di Stadio II-IV asintomatico precedentemente non trattato. Lo studio ha posto a confronto il profilo di safety e di efficacia dell’induzione di prima linea seguita dall’uso di mantenimento con Rituximab in monoterapia (quattro dosi settimanali seguite da dosi di mantenimento una volta ogni 2 mesi per due anni) rispetto all’osservazione attenta (watchful waiting).

I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei seguenti trattamenti:
– Braccio A: Nessuna terapia / watchful waiting
– Braccio B: Rituximab in monoterapia (rituximab 375mg/m2 settimanale) solo per quattro cicli (senza mantenimento rituximab)
– Braccio C: Rituximab in monoterapia (rituximab 375mg/m2 settimanale) per quattro cicli, e in seguito mantenimento con rituximab somministrato una volta ogni due mesi per due anni.
Tre anni dopo l’arruolamento del primo paziente, il braccio di rituximab che non includeva il mantenimento (Braccio B) è stato chiuso per l’emergere di evidenze dell’efficacia di rituximab come terapia di mantenimento. Lo studio è stato quindi modificato in modo da confrontare il mantenimento con rituximab in seguito all’uso iniziale di rituximab in monoterapia, con l’approccio watchful waiting (Braccio C rispetto al Braccio A).

Il linfoma follicolare

*Il linfoma follicolare (LF), una neoplasia del sangue, è una forma comune di linfoma Non-Hodgkin (NHL) a crescita lenta e caratterizzata da periodi di recidive e remissioni. Il linfoma follicolare rimane purtroppo una malattia incurabile e nonostante i progressi importanti, i pazienti continuano a riportare recidive, le quali richiedono trattamenti addizionali. L’NHL viene diagnosticato a circa 286.000 persone ogni anno nel mondo , e il LF rappresenta circa un quinto di questi casi. Il linfoma follicolare può presentarsi in qualsiasi momento in età adulta, sebbene venga generalmente diagnosticato nelle persone cinquantenni e sessantenni di entrambi i sessi.

Nuovo anti-CD20 promettente nel linfoma Non-Hodgkin

Roche ha annunciato i nuovi dati di efficacia di Fase II ottenuti dal composto sperimentale GA101 (RG 1759) nel trattamento del linfoma Non-Hodgkin (NHL) recidivato/refrattario, una forma comune di neoplasia del sangue. GA101 è il primo anticorpo monoclonale anti-CD20 glicoingegnerizzato di tipo II concepito specificamente per potenziare la distruzione delle cellule B neoplastiche inducendo altre cellule immunitarie ad attaccarle o inducendo direttamente la morte cellulare. I dati sono stati presentati al 52º Congresso Annuale dell’American Society of Hematology (ASH) di Orlando, Florida.

I risultati hanno dimostrato tassi di risposta promettenti in pazienti molto difficili da trattare con NHL indolente o aggressivo che non hanno risposto a diversi trattamenti precedenti, tra cui un trattamento con rituximab. I dati di efficacia presentati sono emersi da due studi di Fase II condotti su GA101 nel trattamento di pazienti affetti da NHL recidivato/refrattario indolente o aggressivo.
Nel primo studio di Fase II nel NHL aggressivo, i pazienti erano stati sottoposti a precedenti trattamenti (mediana di 3 linee di terapia) e il 63% non aveva risposto o riportava progressione della malattia entro 6 mesi di trattamento con rituximab. Quasi un terzo dei pazienti ha risposto al trattamento con GA101 (11 su 40 pazienti, il 24% nella coorte 400 mg, il 32% in quella 1600/800 mg). Per i pazienti non più risponsivi a rituximab, il tasso di risposta è stato del 25% nella coorte 1600/800 mg.
Nel secondo studio di Fase II nel NHL indolente recidivato/refrattario, i pazienti erano stati sottoposti a precedenti trattamenti (mediana di 3 linee di terapia) e il 55% non aveva risposto o riportava progressione della malattia entro 6 mesi di trattamento con rituximab. Nella popolazione totale con NHL indolente, che era stata pesantemente pretrattata, il 55% dei pazienti ha risposto al trattamento con GA101 con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 11,3 mesi nella coorte 1600/800 mg (nella coorte 400 mg, il tasso di risposta è stato pari al 17% con 6 mesi di PFS mediana). Per i pazienti non più risponsivi a rituximab, il tasso di risposta è stato del 50% nella coorte 1600/800 mg.

GA101
GA101 è un anticorpo monoclonale (mAB) anti-CD20 glicoingegnerizzato sperimentale che bersaglia e si lega alla proteina CD20 presente sulle cellule B neoplastiche che provocano alcuni tipi di neoplasie del sangue come il linfoma non-Hodgkin (NHL) e la leucemia linfatica cronica (CLL). GA101 è stato concepito specificamente per potenziare la distruzione delle cellule neoplastiche, o inducendo altre cellule immunitarie ad attaccarle o inducendo direttamente la morte cellulare. GA101 è il primo mAB anti-CD20 glicoingegnerizzato di tipo II ad entrare in studi clinici sul NHL e il CLL ed è attualmente sperimentato in una serie di studi di Fase III, che includono confronti diretti con rituximab.

Un nuovo farmaco per la leucemia mieloide cronica, attivo dopo il fallimento di Imatinib, Dasatinib e Nilotinib.

Un recente trial ha mostrato che il nuovo farmaco orale Ponatinib può rispondere alla necessità di opzioni terapeutiche per i pazienti che sviluppano resistenza ad almeno due dei farmaci approvati per la terapia della Leucemia Mieloide Cronica (CML) Philadelphia (Ph’) positiva.
Uno studio di fase I (di dose finding) ha mostrato una percentuale di risposte citogenetiche maggiori del 66% in una popolazione di pazienti pesantemente protrattati. Inoltre, tutti gli 11 pazienti con la mutazione T315I, nota per essere insensibile ai farmaci finora approvati, ottenevano una risposta ematologica completa con Ponatinib e 9 avevano almeno una risposta citogenetica maggiore (di questi ultimi, 8 avevano una risposta citogenetica completa)
Il sottogruppo T315I comprendeva anche pazienti con altre neoplasie ematologiche Ph’ positive.
Il trial ha fatto seguito a studi di laboratorio che avevano evidenziato come Ponatinib, il nuovo inibitore tirosin-kinasico “poteva eliminare le cellule con questa mutazione molto resistente dentro la provetta-test” dice il dr. Cortes del M. D. Anderson Cancer Center di Houston (Texas) alla conferenza stampa tenutasi durante il meeting, e continua: “Il lavoro preclinico mostrava anche che il nuovo farmaco poteva prevenire l’emergenza di cloni cellulari con mutazioni che li rendevano resistenti agli inibitori tirosin-kinasici esistenti”.
“Questo ci convinceva che il nuovo farmaco poteva essere valido per questi pazienti resistenti” dice ancora il dr. Cortes.
Lui e i suoi collaboratori arruolavano nel trial 74 pazienti con neoplasie ematologiche Ph’ positive refrattarie, includenti leucemie acute linfoblastiche e leucemie acute mieloidi, ma la grande maggioranza dei pazienti era affetta da CML Ph’ positiva.
Quasi tutti (95%) i pazienti con CML Ph’ positiva avevano sperimentato il fallimento di più di 2 precedenti terapie e 64% più di 3. Queste terapie includevano Imatinib (96%), Dasatinib (89%) e Nilotinib (55%). A tutti i pazienti veniva somministrata la dose giornaliera di Ponatinib prevista dal trial (che identificava la dose massima tollerata in 45 mg/die). I maschi erano appena più di metà della popolazione del trial e l’età media dei partecipanti era di 56 anni (intervallo 28-85 anni).
Dei 55 pazienti valutabili, 38 erano affetti da CML Ph’ positiva in fase cronica. Di questi, 36 (95%) ottenevano una risposta ematologica completa e 25 (66%) almeno una risposta citogenetica maggiore. Questi ultimi includevano 20 pazienti (53%) che avevano una risposta citogenetica completa.
Quando 17 pazienti Ph’ positivi non CML erano raggruppati assieme indipendentemente dalla malattia e dallo stadio di questa, 6 (35%) ottenevano una risposta ematologica maggiore e 4 (24%) almeno una risposta citogenetica maggiore, comprendenti 2 pazienti (12%) con risposta citogenetica completa. I ricercatori hanno stimato una risposta citogenetica maggiore consolidata a 12 mesi del 78%.
In base a questi risultasti il dr. Cortes annuncia che un trial di fase II, chiamato PACE, è appena stato avviato, con l’obiettivo di ”valutare questo trattamento per tutti i pazienti con neoplasia Ph’ positiva e in tutti gli stadi di malattia”.
Ad oggi, Imatinib, Dasatinib e Nilotinib sono approvati (negli U.S.A.) come terapia di prima e seconda linea per i pazienti con CML Ph’ positiva ed almeno altri 2 farmaci (Bosutinib e Omacetaxina mepesuccinato) sono in sviluppo. “A dispetto del successo degli inibitori tirosin-kinasici approvati, sono necessari altri farmaci, perché questi non sono in grado di curare tutti i pazienti” dice il dr. Cortes. E ancora: ”Noi dobbiamo ancora imparare a capire quali pazienti possono più facilmente giovarsi di uno di questi farmaci piuttosto che di un altro e ad integrare queste molteplici opzioni in un algoritmo di trattamento”.
“Più farmaci sono certamente necessari” sottolinea il dr. Emanuel, moderatore della conferenza stampa, ”ma la questione scottante è se ormai l’Imatinib non debba essere considerato un farmaco storico”

A breve in Italia un nuovo farmaco contro la trombocitopenia immune (ITP)

Roma, 24 novembre – Sarà disponibie, già dai primi mesi del prossimo anno, un farmaco che stimola la produzione di piastrine da utilizzare nei pazienti che soffrono di porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) e sono refrattari a tutte le terapie. Il nuovo farmaco (romiplostim) ha ricevuto il nullaosta dall’Emea, ente competente della Comunità Europea, per la somministrazione nell’ITP, malattia autoimmune cronica caratterizzata da un numero ridotto di piastrine che porta a gravi emorragie. “Agisce incrementando e mantenendo costante nel tempo il numero delle piastrine – precisa la professoressa Enrica Morra, direttore di Ematologia, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda di Milano – e riduce la necessità di altri medicamenti di salvataggio e mantenimento”. Se ne parlerà anche in occasione di uno dei più importanti congressi scientifici mondiali di ematologia, il 51esimo ASH Annual Meeting, in programma a New Orleans dal 5 all’8 dicembre prossimi. “Questa nuova terapia – continua la professoressa Morra – garantisce miglioramenti nella qualità di vita, finora ampiamente compromessa. L’ITP è una malattia cronica, ma può andare incontro a episodi di riacutizzazione, mettendo il soggetto a rischio di emorragie più o meno gravi. Data la netta prevalenza nel sesso femminile, esiste il problema del rischio emorragico anche nelle donne in giovane età e la necessità di stretto monitoraggio in caso di gravidanza e parto”.

Un nuovo farmaco anti mieloma si è rivelato promettente in uno studio preliminare americano (Science Daily, 9 giugno 2010)

Uno studio multicentrico americano ha testato il farmaco Elotuzumab, un anticorpo monoclonale diretto contro CS1, una proteina espressa sulla membrana delle plasmacellule maligne. L’anticorpo ha la capacità di legarsi alle plasmacellule mielomatose ed eliminarle con un meccanismo immunitario. Lo studio ha utilizzato la combinazione di Elotuzumab con Bortezomib (Velcade), uno dei nuovi farmaci recentemente approvati per la terapia del Mieloma multiplo. “Elotuzumab era stato visto lavorare in sinergia con Bortezomib in un modello pre-clinico che è servito da base per questo studio. La terapia è stata ben tollerata e molti pazienti sono rimasti in trattamento a lungo” dice Andrzej Jakubowiak, Direttore del Programma Mieloma Multiplo del Comprhensive Cancer Center Universitario del Michigan (USA). Jakubowiak ha presentato i risultati al recente meeting annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO). Lo studio ha arruolato 28 pazienti con Mieloma Multiplo ricaduti o refrattari a precedenti trattamenti. 48% dei pazienti ha ottenuto una risposta al trattamento con Elotuzumab e Bortezomib in associazione e la durata media della risposta è stata 9.45 mesi. Questi risultati appaiono migliori di quelli ottenuti da studi precedenti in pazienti con malattia meno avanzata trattati con Bortezomib da solo in cui si otteneva una risposta in 38% dei pazienti, con una durata media della risposta di 6.22 mesi. “ Lo studio non è stato disegnato per valutare statisticamente la superiorità della combinazione Elotuzumab-Velcade, ma sembra supportare le evidenze precliniche che i due farmaci agiscono sinergicamente” afferma Jakubowiak. I ricercatori dovranno ora considerare uno studio che paragoni la combinazione di Elotuzumab e Bortezomib con la terapia standard per dimostrarne l’effettiva superiorità.

La monoterapia con Revlimid produce risposte durature nel linfoma non – Hodgkin recidivante o refrattario
Lenalidomide ( Revlimid ) è un farmaco immunomodulatore con attività antiproliferativa. Data la sua efficacia in un’ampia gamma di tumori ematologici, i Ricercatori della Mayo Clinic di Rochester, negli Stati Uniti, hanno condotto uno studio di fase II ( NHL-001 ) su Lenalidomide come singolo farmaco nel linfoma non-Hodgkin indolente. I pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivante/refrattario sono risultati eleggibili per lo studio indipendentemente dal numero di precedenti terapie. I pazienti arruolati hanno assunto 25 mg di Lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di ogni ciclo di 28 giorni fino a 52 settimane o fino alla progressione della malattia. L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva e quelli secondari erano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sicurezza. In totale, 43 pazienti sono stati valutati per risposta e sicurezza. In media, i pazienti avevano ricevuto 3 precedenti terapie sistemiche ( intervallo da 1 a 17 ) e la metà di loro era risultata refrattaria all’ultima terapia. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 23% ( 10 su 43 ), incluso un 7% di risposta completa o tasso di risposta completa non confermato. Il 27% ( 6 su 22 ) dei pazienti con linfoma follicolare di grado 1 o 2 e il 22% ( 4 su 18 ) di quelli con linfoma linfocitico ha risposto alla terapia. Il valore mediano della durata della risposta non è stato ottenuto, ma è risultato superiore a 16.5 mesi con 7 su 10 risposte ancora in corso tra 15 e 28 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione per l’intero gruppo è stata di 4.4 mesi. Gli eventi avversi sono risultati prevedibili e gestibili: i più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati neutropenia ( 30% e 16%, rispettivamente ) e trombocitopenia ( 14% e 5%, rispettivamente ).In conclusione, la monoterapia con Lenalidomide per os ha prodotto una risposta duratura con eventi avversi gestibili in pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivante/refrattario.

Witzig T E et al, J Clin Oncol. 2009; 27(32): 5404-9

Leucemia mieloide cronica in fase cronica: terapia con Sprycel
Dasatinib ( Sprycel ) è un inibitore BCR-ABL, con una potenza 3.5 volte maggiore rispetto ad Imatinib ( Glivec ) nei confronti di BCR-ABL non-mutato, in vitro.Il fallimento del trattamento con Imatinib è comunemente causato da mutazioni BCR-ABL.Uno studio ha esaminato l’efficacia di Dasatinib nei pazienti reclutati per studi di fase II/III, e affetti da leucemia mieloide cronica in fase cronica con o senza mutazioni BCR-ABL dopo un precedente trattamento con Imatinib.Tra i 1.043 pazienti, il 39% presentava una preesistente mutazione BCR-ABL, comprendente il 48% degli 805 pazienti con resistenza all’Imatinib o risposta sotto-ottimale.Al basale sono state riscontrate 63 differenti mutazioni BCR-ABL, che hanno interessato 49 aminoacidi.Dopo 2 anni di follow-up, il trattamento con Dasatinib dei pazienti con resistenza ad Imatinib, con o senza mutazione, ha prodotto una sensibile risposta ( risposta citogenetica completa: 43% versus 47% ) e una durevole sopravvivenza libera da progressione ( 70% versus 80% ).Un’alta percentuale di risposte è stata raggiunta con differenti mutazioni, ad eccezione di T315I, tra cui le mutazioni con alta resistenza ad Imatinib nella regione P-loop.Dallo studio è emerso che, in generale, Dasatinib, presenta un’efficacia duratura nei pazienti con o senza mutazioni BCR-ABL.

Muller MC et al, Blood 2009; 114: 4944-4953

Tasigna nel trattamento di prima linea della leucemia mieloide cronica Ph-positiva

Nilotinib ( Tasigna ) presenta una maggiore affinità di legame e di selettività per BCR-ABL, rispetto ad Imatinib ( Glivec ), e rappresenta un trattamento efficace nella leucemia mieloide cronica dopo fallimento di Imatinib.In uno studio di fase II, 73 pazienti con leucemia mieloide cronica, in fase cronica precoce, Ph+, non trattati in precedenza, hanno ricevuto Nilotinib al dosaggio di 400 mg 2 volte/die.L’endpoint primario era rappresentato dalla completa risposta citogenetica a 1 anno.Il periodo osservazionale mediano è stato di 15 mesi.Ad 1 anno, la risposta citogenetica completa è stata del 96% e la principale risposta molecolare pari all’85%.Le risposte sono state rapide, con il 78% della risposta citogenetica e il 52% della risposta molecolare già a 3 mesi.Nel corso del primo anno il trattamento è stato sospeso almeno una volta in 38 pazienti ( 52% ).Il dosaggio medio giornaliero era compreso tra 600 e 800 mg nel 74% dei pazienti, tra 400 e 599 mg nel 18%, e inferiore a 400 mg nell’8% dei pazienti.L’interruzione della somministrazione del farmaco era dovuta principalmente a effetti indesiderati non-ematologici e biochimici.La mielosoppressione era irrilevante.Un paziente è progredito a crisi blastica dopo 6 mesi; un paziente ha dovuto interrompere il trattamento a causa di un aumento di grado 4 delle lipasi ( senza sviluppare pancreatite ).Per la sua efficacia, Nilotinib può rappresentare un trattamento di prima linea della leucemia mieloide cronica.

Rosti G et al, Blood 2009; 114: 4933-4938

La terapia con Bortezomib, Desametasone e Rituximab produce risposte rapide e durature nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström

I Ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, negli Stati Uniti, hanno esaminato l’attività di Bortezomib (Velcade), Desametasone (Decadron) e Rituximab (MabThera) (BDR) in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström sintomatica e non-trattata.Un ciclo di terapia era costituito da Bortezomib 1.3 mg/m2 per via endovenosa; Desametasone 40 mg ai giorni 1, 4, 8 e 11; Rituximab 375 mg/m2 al giorno 11.I pazienti hanno ricevuto 4 cicli consecutivi per la terapia di induzione e in seguito altri 4 cicli, a 3 mesi di distanza uno dall’altro, per la terapia di mantenimento.In totale, 23 pazienti hanno ricevuto una mediana di 7 cicli di trattamento.Il coinvolgimento mediano nella malattia del midollo spinale è diminuito dal 55% al 10% ( P=0.0004 ), i livelli sierici di immunoglobulina M da 4.83 a 1.11 mg/dL ( P<0.0001 ) e l’ematocrito è aumentato da 29.8% a 38.2% ( P=0.0002 ), alla migliore risposta.I tassi di risposta generale e quelli di risposta maggiore sono stati pari a 96% e 83%, con 3 risposte complete, 2 quasi complete, 3 parziali molto buone, 11 parziali, e 3 risposte minori.Le risposte si sono presentate a un tempo mediano di 1.4 mesi.Dicotto dei 23 pazienti sono rimasti liberi da progressione della malattia durante un periodo di follow-up mediano di 22.8 mesi.La più comune tossicità era rappresentata dalla neuropatia periferica, e si è limitata al grado minore o uguale a 1 in 13 pazienti su 16 ( tempo mediano di 6 mesi ).Quattro dei primi 7 pazienti trattati hanno sviluppato infezione da herpes zoster, che ha portato all’utilizzao di terapia antibiotica profilattica.In conclusione, la terapia con Bortezomib, Desametasone e Rituximab produce risposte rapide e durature e alti tassi di risposta e remissione completa nella macroglobulinemia di Waldenström. La profilassi per herpes zoster è necessaria nel trattamento con Bortezomib, Desametasone e Rituximab; la neuropatia periferica reversibile è risultata essere la più comune tossicità e ha portato a una prematura interruzione del trattamento di Bortezomib nel 61% dei pazienti.Dovrebbero essere valutati schemi di somministrazione alternativi per Bortezomib, tra cui dosaggi settimanali.

Treon SP et al, J Clin Oncol 2009; 27: 3830-3835

News dal 51° congresso della American Society of Hematology (ASH) – New Orleans, 5-8 dicembre 2009

SINDROMI MIELODISPLASTICHE, CORRELAZIONI BIOLOGICO-TERAPEUTICHE

Durante la sessione educazionale dedicata alle sindromi mielodisplastiche (SMD) si è discusso dei notevoli progressi registrati dalla pubblicazione dell’International Prognostic Scoring System (IPSS) nel 1997. Il dottor David Steensma del Dana-Faber Cancer Institute di Boston ha analizzato l’evolversi della definizione di SMD e la classificazione dei suoi sottotipi. Ha discusso inoltre le diverse caratteristiche della classificazione WHO 2008 delle neoplasie mieloidi e delle SMD, i nuovi sistemi prognostici rispetto all’IPSS e il significato delle anomalie molecolari nelle SMD, tra cui anche TET2. La proposta di inserire una nuova categoria definita “citopenia idiopatica di significato indeterminato (ICUS)” è stata argomento di discussione riguardo i criteri di classificazione, storia naturale ed implicazioni nel follow-up del paziente. Il dottor Mikkael Sekeres del Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute ha invece discusso del legame tra biologia delle SMD e terapia. Al momento della pubblicazione dell’IPSS esistevano poche opzioni di trattamento, a parte trasfusioni di supporto o il trapianto di cellule staminali. Ora sono disponibili tre farmaci specificamente approvati dalla FDA (Food and Drug Administration): azacitidina, lenalidomide e decitabina. I clinici possono contare anche su fattori di stimolo dell’eritropoiesi, immunosoppressori e agenti citotossici. A conclusione della sessione, la dottoressa Heather Leitch della University of British Columbia ha approfondito la rilevanza dell’accumulo di ferro nei pazienti con SMD, causa di morbilità ed aumentata mortalità. Il beneficio di una riduzione dei livelli di ferro può essere ottenuto con la terapia di chelazione. Ancora molto rimane da fare per ampliare le conoscenze sulle SMD, soprattutto riguardo i meccanismi molecolari, al fine di favorire la classificazione, la prognosi e la terapia.

TERAPIE EMERGENTI PER IL MIELOMA MULTIPLO
Il trattamento del mieloma multiplo ha mostrato grandi progressi negli ultimi anni, con l’introduzione di nuovi agenti come talidomide, lenalidomide e bortezomib. Non sono note però ancora le modalità di associazione di questi nuovi agenti con quelle convenzionali (melphalan e corticosteroidi).Nella sessione plenaria dedicata al mieloma multiplo, la dottoressa Maria-Victoria Mateos, Hospital Universitario de Salamanca in Spagna, ha presentato i risultati dello studio prospettico randomizzato dello Spanish Myeloma Group su 260 pazienti anziani con nuova diagnosi di mieloma multiplo. In questo studio, il trattamento di induzione con bortezomib, melphalan e prednisone (VMP) è stato comparato con quello contenente bortezomib, talidomide (100 mg/die) e prednisone (VTP), seguito da terapia di mantenimento con bortezomib (1.3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 mesi) in combinazione a talidomide (50 mg/die) (VT) oppure a prednisone (50 mg ogni altro giorno) (VP). Dopo aver completato 6 cicli di induzione, i pazienti sono stati randomizzati a VT o VP per tre anni. Il gruppo trattato in induzione con VMP, seguita da mantenimento con VT, ha mostrato una migliore sopravvivenza libera da progressione di quello trattato con VTP+VP. Simili risposte sono state osservate sia nei pazienti a rischio standard che sfavorevole, indicando che questi nuovi regimi non sono influenzati dagli indicatori standard di prognosi sfavorevole. Gli eventi avversi dopo induzione con VMP sono stati una più alta incidenza di neutropenia e infezioni, mentre dopo VTP si sono manifestati più frequentemente neuropatia periferica ed eventi cardiaci gravi, anche se a bassa incidenza.

LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
Il successo osservato nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) del bambino contrasta con i dati di sopravvivenza degli adulti e dei bambini con malattia ad alto rischio. Recentemente l’applicazione di regimi pediatrici anche negli adulti e le nuove conoscenze su specifici sottotipi di LLA hanno migliorato la sopravvivenza anche nei pazienti adulti. Tre gruppi hanno discusso dei recenti progressi in una sessione dedicata agli studi clinici sulla LLA. Ricercatori dell’AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) hanno focalizzato la loro ricerca su pazienti pediatrici con malattia ad alto rischio non-Philadelphia positiva, caratterizzata da presenza di traslocazione t(4;11), bassa risposta a prednisone, mancata risposta completa (CR) entro il giorno 33, o carico elevato di malattia minima residua al giorno 78. Si è osservata una percentuale di sopravvivenza libera da eventi (SSE) e globale rispettivamente del 58.7 % e del 70.1%. Il dottor Yousif Matloub del Rainbow Babies and Children’s Hospital di Cleveland ha esposto i risultati di studi molecolari ottenuti nel trial clinico del Children’s Cancer Group, CCG 1991. Più di 1300 pazienti con LLA non-T sono stati analizzati per la presenza della trisomia 4, 10 e TEL/AML1. Il 24% era portatore di una delle due trisomie e il 41% di TEL/AML1. Questi pazienti hanno una sopravvivenza globale del 97.8%. Uno studio clinico del Dana-Faber Cancer Institute ha evidenziato che i pazienti in trattamento con desametasone mostravano una migliore SSE rispetto a quelli trattati con prednisone, anche se il primo gruppo ha sviluppato più frequentemente complicanze scheletriche. Lo studio DFCI 00-001 ha confrontato un dosaggio standard di asparaginasi con uno individualizzato senza che vi fossero differenze in termini di tossicità ed evidenziando invece una migliore SSE. In uno studio cooperativo (HOVON-70) olandese e belga, sono stati impiegati regimi pediatrici intensificati in 54 pazienti adulti. La terapia si è dimostrata efficace e sulla base dei risultati sono stati avviati studi di fase III.

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA PEDIATRICA
Se il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) ha fatto osservare enormi progressi con tassi di sopravvivenza globale che superano l’80%, lo stesso non è stato osservato per la leucemia mieloide acuta (LMA) del bambino. La strategia è multidirezionale, cioè volta a considerare stratificazione del rischio, chemioterapia standard e nuove terapie ‘targeted’. In questo senso sono stati presentati e discussi i risultati generati in tre studi clinici multicentrici, condotti dall’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP), dall’International Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) Study Group e dal consorzio del St. Jude Children’s Research Hospital. L’AIEOP ha sviluppato modalità per affinare ulteriormente il ‘risk-assessment’ della LMA pediatrica. I bambini con LMA di nuova diagnosi e CBF positive che abbiano ottenuto la RC dopo induzione sono considerati a rischio standard, tutti gli altri pazienti ad alto rischio. Il trapianto allogenico o autologo di cellule staminali in prima RC viene offerto a tutti i pazienti nella categoria ad alto rischio. Come risultato, la sopravvivenza libera da eventi ha superato il 50% e la mortalità legata al trapianto si è abbassata. La stratificazione del rischio non è però legata solo alla diagnosi. Il dottor Jeffrey Rubnitz del St. Jude Children’s Research Hospital ha presentato i risultati dello studio multicentrico AML02, basato sulla determinazione della malattia minima residua (MMR) per la scelta della terapia post-induzione. Tutti i pazienti coinvolti nello studio hanno ricevuto induzione iniziale con daunorubicina ed etoposide e sono stati randomizzati ad alte o basse dosi di citarabina. Alla induzione 2 con citarabina a basse dosi veniva aggiunto gentuzumab ozogamicin, se la MMR era superiore a 1% dopo induzione 1. I risultati hanno fornito una frequenza di risposta completa globale del 95% dopo due cicli di chemioterapia di induzione e una sopravvivenza globale a 3 anni del 70%. La recidiva di LMA rimane la sfida terapeutica più importante. Il dottor G.J.L. Kaspers del Dutch Childhood Oncology Group ha presentato i risultati del trial clinico internazionale randomizzato del gruppo di studio BFM, che ha valutato l’associazione di daunorubicina liposomiale in combinazione al regime FLAG (fludarabina, citarabina e G-CSF) per la re-induzione. Questo regime ha portato ad una buona risposta precoce nel 12% dei pazienti e ad una sopravvivenza globale del 35% a 4 anni. La potenziale contaminazione leucemica del prodotto aferetico e la perdita di cellule progenitrici attive può interferire con il recupero ematopoietico dopo trapianto autologo di cellule staminali. I ricercatori dell’Università della Florida di Gainsville hanno proposto una soluzione a questo problema: il virus di mixoma, un poxvirus che attacca specificamente le cellule leucemiche e risparmia quelle sane. In esperimenti in vitro e in vivo, il gruppo ha dimostrato la sicurezza e l’efficacia della purificazione di cellule staminali autologhe da cellule leucemiche. La dottoressa Anna Sergeeva della University of Texas M.D. Anderson Cancer Center e colleghi hanno studiato un anticorpo monoclonale (8F4) specifico per PR1, un peptide ‘HLA-A2-restricted’ derivato da antigeni di leucemia mieloide. L’anticorpo ha indotto la lisi cellulo-mediata dose-dipendente in vitro di blasti di pazienti con LMA HLA-A2-positiva. Anche la dottoressa Wei Liu del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center ha presentato un lavoro su una piccola molecola che inibisce specificamente l’attività di CDc42, un membro della famiglia Rho GTPasi, importante regolatore della proliferazione, dell’adesione e della migrazione cellulare.

 

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