Un nuovo farmaco anti mieloma si è rivelato promettente in uno studio preliminare americano (Science Daily, 9 giugno 2010)
Uno studio multicentrico americano ha testato il farmaco Elotuzumab, un anticorpo monoclonale diretto contro CS1, una proteina espressa sulla membrana delle plasmacellule maligne. L’anticorpo ha la capacità di legarsi alle plasmacellule mielomatose ed eliminarle con un meccanismo immunitario.
Lo studio ha utilizzato la combinazione di Elotuzumab con Bortezomib (Velcade), uno dei nuovi farmaci recentemente approvati per la terapia del Mieloma multiplo.
“Elotuzumab era stato visto lavorare in sinergia con Bortezomib in un modello pre-clinico che è servito da base per questo studio. La terapia è stata ben tollerata e molti pazienti sono rimasti in trattamento a lungo” dice Andrzej Jakubowiak, Direttore del Programma Mieloma Multiplo del Comprhensive Cancer Center Universitario del Michigan (USA). Jakubowiak ha presentato i risultati al recente meeting annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO).
Lo studio ha arruolato 28 pazienti con Mieloma Multiplo ricaduti o refrattari a precedenti trattamenti. 48% dei pazienti ha ottenuto una risposta al trattamento con Elotuzumab e Bortezomib in associazione e la durata media della risposta è stata 9.45 mesi. Questi risultati appaiono migliori di quelli ottenuti da studi precedenti in pazienti con malattia meno avanzata trattati con Bortezomib da solo in cui si otteneva una risposta in 38% dei pazienti, con una durata media della risposta di 6.22 mesi.
“ Lo studio non è stato disegnato per valutare statisticamente la superiorità della combinazione Elotuzumab-Velcade, ma sembra supportare le evidenze precliniche che i due farmaci agiscono sinergicamente” afferma Jakubowiak.
I ricercatori dovranno ora considerare uno studio che paragoni la combinazione di Elotuzumab e Bortezomib con la terapia standard per dimostrarne l’effettiva superiorità.
News dal 51° congresso della American Society of Hematology (ASH) – New Orleans, 5-8 dicembre 2009
SINDROMI MIELODISPLASTICHE, CORRELAZIONI BIOLOGICO-TERAPEUTICHE
Durante la sessione educazionale dedicata alle sindromi mielodisplastiche (SMD) si è discusso dei notevoli progressi registrati dalla pubblicazione dell’International Prognostic Scoring System (IPSS) nel 1997.
Il dottor David Steensma del Dana-Faber Cancer Institute di Boston ha analizzato l’evolversi della definizione di SMD e la classificazione dei suoi sottotipi. Ha discusso inoltre le diverse caratteristiche della classificazione WHO 2008 delle neoplasie mieloidi e delle SMD, i nuovi sistemi prognostici rispetto all’IPSS e il significato delle anomalie molecolari nelle SMD, tra cui anche TET2. La proposta di inserire una nuova categoria definita “citopenia idiopatica di significato indeterminato (ICUS)” è stata argomento di discussione riguardo i criteri di classificazione, storia naturale ed implicazioni nel follow-up del paziente.
Il dottor Mikkael Sekeres del Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute ha invece discusso del legame tra biologia delle SMD e terapia. Al momento della pubblicazione dell’IPSS esistevano poche opzioni di trattamento, a parte trasfusioni di supporto o il trapianto di cellule staminali. Ora sono disponibili tre farmaci specificamente approvati dalla FDA (Food and Drug Administration): azacitidina, lenalidomide e decitabina. I clinici possono contare anche su fattori di stimolo dell’eritropoiesi, immunosoppressori e agenti citotossici. A conclusione della sessione, la dottoressa Heather Leitch della University of British Columbia ha approfondito la rilevanza dell’accumulo di ferro nei pazienti con SMD, causa di morbilità ed aumentata mortalità. Il beneficio di una riduzione dei livelli di ferro può essere ottenuto con la terapia di chelazione. Ancora molto rimane da fare per ampliare le conoscenze sulle SMD, soprattutto riguardo i meccanismi molecolari, al fine di favorire la classificazione, la prognosi e la terapia.
TERAPIE EMERGENTI PER IL MIELOMA MULTIPLO
Il trattamento del mieloma multiplo ha mostrato grandi progressi negli ultimi anni, con l’introduzione di nuovi agenti come talidomide, lenalidomide e bortezomib. Non sono note però ancora le modalità di associazione di questi nuovi agenti con quelle convenzionali (melphalan e corticosteroidi).
Nella sessione plenaria dedicata al mieloma multiplo, la dottoressa Maria-Victoria Mateos, Hospital Universitario de Salamanca in Spagna, ha presentato i risultati dello studio prospettico randomizzato dello Spanish Myeloma Group su 260 pazienti anziani con nuova diagnosi di mieloma multiplo. In questo studio, il trattamento di induzione con bortezomib, melphalan e prednisone (VMP) è stato comparato con quello contenente bortezomib, talidomide (100 mg/die) e prednisone (VTP), seguito da terapia di mantenimento con bortezomib (1.3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 mesi) in combinazione a talidomide (50 mg/die) (VT) oppure a prednisone (50 mg ogni altro giorno) (VP). Dopo aver completato 6 cicli di induzione, i pazienti sono stati randomizzati a VT o VP per tre anni. Il gruppo trattato in induzione con VMP, seguita da mantenimento con VT, ha mostrato una migliore sopravvivenza libera da progressione di quello trattato con VTP+VP.
Simili risposte sono state osservate sia nei pazienti a rischio standard che sfavorevole, indicando che questi nuovi regimi non sono influenzati dagli indicatori standard di prognosi sfavorevole. Gli eventi avversi dopo induzione con VMP sono stati una più alta incidenza di neutropenia e infezioni, mentre dopo VTP si sono manifestati più frequentemente neuropatia periferica ed eventi cardiaci gravi, anche se a bassa incidenza.
LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
Il successo osservato nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) del bambino contrasta con i dati di sopravvivenza degli adulti e dei bambini con malattia ad alto rischio. Recentemente l’applicazione di regimi pediatrici anche negli adulti e le nuove conoscenze su specifici sottotipi di LLA hanno migliorato la sopravvivenza anche nei pazienti adulti. Tre gruppi hanno discusso dei recenti progressi in una sessione dedicata agli studi clinici sulla LLA.
Ricercatori dell’AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) hanno focalizzato la loro ricerca su pazienti pediatrici con malattia ad alto rischio non-Philadelphia positiva, caratterizzata da presenza di traslocazione t(4;11), bassa risposta a prednisone, mancata risposta completa (CR) entro il giorno 33, o carico elevato di malattia minima residua al giorno 78. Si è osservata una percentuale di sopravvivenza libera da eventi (SSE) e globale rispettivamente del 58.7 % e del 70.1%.
Il dottor Yousif Matloub del Rainbow Babies and Children’s Hospital di Cleveland ha esposto i risultati di studi molecolari ottenuti nel trial clinico del Children’s Cancer Group, CCG 1991. Più di 1300 pazienti con LLA non-T sono stati analizzati per la presenza della trisomia 4, 10 e TEL/AML1. Il 24% era portatore di una delle due trisomie e il 41% di TEL/AML1. Questi pazienti hanno una sopravvivenza globale del 97.8%.
Uno studio clinico del Dana-Faber Cancer Institute ha evidenziato che i pazienti in trattamento con desametasone mostravano una migliore SSE rispetto a quelli trattati con prednisone, anche se il primo gruppo ha sviluppato più frequentemente complicanze scheletriche. Lo studio DFCI 00-001 ha confrontato un dosaggio standard di asparaginasi con uno individualizzato senza che vi fossero differenze in termini di tossicità ed evidenziando invece una migliore SSE.
In uno studio cooperativo (HOVON-70) olandese e belga, sono stati impiegati regimi pediatrici intensificati in 54 pazienti adulti. La terapia si è dimostrata efficace e sulla base dei risultati sono stati avviati studi di fase III.
LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA PEDIATRICA
Se il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) ha fatto osservare enormi progressi con tassi di sopravvivenza globale che superano l’80%, lo stesso non è stato osservato per la leucemia mieloide acuta (LMA) del bambino. La strategia è multidirezionale, cioè volta a considerare stratificazione del rischio, chemioterapia standard e nuove terapie ‘targeted’.
In questo senso sono stati presentati e discussi i risultati generati in tre studi clinici multicentrici, condotti dall’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP), dall’International Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) Study Group e dal consorzio del St. Jude Children’s Research Hospital.
L’AIEOP ha sviluppato modalità per affinare ulteriormente il ‘risk-assessment’ della LMA pediatrica. I bambini con LMA di nuova diagnosi e CBF positive che abbiano ottenuto la RC dopo induzione sono considerati a rischio standard, tutti gli altri pazienti ad alto rischio. Il trapianto allogenico o autologo di cellule staminali in prima RC viene offerto a tutti i pazienti nella categoria ad alto rischio. Come risultato, la sopravvivenza libera da eventi ha superato il 50% e la mortalità legata al trapianto si è abbassata.
La stratificazione del rischio non è però legata solo alla diagnosi. Il dottor Jeffrey Rubnitz del St. Jude Children’s Research Hospital ha presentato i risultati dello studio multicentrico AML02, basato sulla determinazione della malattia minima residua (MMR) per la scelta della terapia post-induzione. Tutti i pazienti coinvolti nello studio hanno ricevuto induzione iniziale con daunorubicina ed etoposide e sono stati randomizzati ad alte o basse dosi di citarabina. Alla induzione 2 con citarabina a basse dosi veniva aggiunto gentuzumab ozogamicin, se la MMR era superiore a 1% dopo induzione 1. I risultati hanno fornito una frequenza di risposta completa globale del 95% dopo due cicli di chemioterapia di induzione e una sopravvivenza globale a 3 anni del 70%.
La recidiva di LMA rimane la sfida terapeutica più importante. Il dottor G.J.L. Kaspers del Dutch Childhood Oncology Group ha presentato i risultati del trial clinico internazionale randomizzato del gruppo di studio BFM, che ha valutato l’associazione di daunorubicina liposomiale in combinazione al regime FLAG (fludarabina, citarabina e G-CSF) per la re-induzione. Questo regime ha portato ad una buona risposta precoce nel 12% dei pazienti e ad una sopravvivenza globale del 35% a 4 anni.
La potenziale contaminazione leucemica del prodotto aferetico e la perdita di cellule progenitrici attive può interferire con il recupero ematopoietico dopo trapianto autologo di cellule staminali. I ricercatori dell’Università della Florida di Gainsville hanno proposto una soluzione a questo problema: il virus di mixoma, un poxvirus che attacca specificamente le cellule leucemiche e risparmia quelle sane. In esperimenti in vitro e in vivo, il gruppo ha dimostrato la sicurezza e l’efficacia della purificazione di cellule staminali autologhe da cellule leucemiche.
La dottoressa Anna Sergeeva della University of Texas M.D. Anderson Cancer Center e colleghi hanno studiato un anticorpo monoclonale (8F4) specifico per PR1, un peptide ‘HLA-A2-restricted’ derivato da antigeni di leucemia mieloide. L’anticorpo ha indotto la lisi cellulo-mediata dose-dipendente in vitro di blasti di pazienti con LMA HLA-A2-positiva. Anche la dottoressa Wei Liu del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center ha presentato un lavoro su una piccola molecola che inibisce specificamente l’attività di CDc42, un membro della famiglia Rho GTPasi, importante regolatore della proliferazione, dell’adesione e della migrazione cellulare.
A breve in Italia un nuovo farmaco contro la trombocitopenia immune (ITP)
Roma, 24 novembre – Sarà disponibie, già dai primi mesi del prossimo anno, un farmaco che stimola la produzione di piastrine da utilizzare nei pazienti che soffrono di porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) e sono refrattari a tutte le terapie. Il nuovo farmaco (romiplostim) ha ricevuto il nullaosta dall’Emea, ente competente della Comunità Europea, per la somministrazione nell’ITP, malattia autoimmune cronica caratterizzata da un numero ridotto di piastrine che porta a gravi emorragie.
“Agisce incrementando e mantenendo costante nel tempo il numero delle piastrine – precisa la professoressa Enrica Morra, direttore di Ematologia, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda di Milano – e riduce la necessità di altri medicamenti di salvataggio e mantenimento”.
Se ne parlerà anche in occasione di uno dei più importanti congressi scientifici mondiali di ematologia, il 51esimo ASH Annual Meeting, in programma a New Orleans dal 5 all’8 dicembre prossimi. “Questa nuova terapia – continua la professoressa Morra – garantisce miglioramenti nella qualità di vita, finora ampiamente compromessa. L’ITP è una malattia cronica, ma può andare incontro a episodi di riacutizzazione, mettendo il soggetto a rischio di emorragie più o meno gravi. Data la netta prevalenza nel sesso femminile, esiste il problema del rischio emorragico anche nelle donne in giovane età e la necessità di stretto monitoraggio in caso di gravidanza e parto”.
Mieloma multiplo: utilità prognostica dell’immunofluorescenza
20-11-2009. La quantificazione delle plasmacellule midollari usando la citometria a flusso multiparametrica possiede un valore prognostico significativo nei pazienti con mieloma multiplo (MM) all’esordio, superiore a quello della semplice morfologia convenzionale. È quanto emerge da uno studio (Paiva B et Al. Haematologica, 2009, 94:1599-602) condotto su 765 pazienti con MM trattati uniformemente, sui cui campioni di aspirato midollare prelevati alla diagnosi la conta dell’infiltrazione plasmacellulare è stata eseguita tramite semplice analisi morfologica e con una tecnica di immunofluorescenza a quattro colori.Sebbene alla citometria di flusso la percentuale di plasmacellule sia risultata generalmente minore di quanto rilevato morfologicamente (percentuale mediana: 11% verso 40%, p < 0,001), fra le due tecniche è stata trovata una significativa correlazione diretta. Inoltre, all’analisi multivariata, solo il grado di infiltrazione midollare ottenuto con l’immunofluorescenza, e non la conta morfologica, è risultato un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza globale dei pazienti (p = 0,007).
Sulla base di questi risultati, gli autori della ricerca considerano la quantificazione immunofenotipica delle plasmacellule midollari un metodo valido per la valutazione dell’infiltrazione midollare da malattia nel MM e propongono l’incorporazione di questa tecnica nella valutazione diagnostica di routine dei pazienti alla diagnosi.
Fonte: Haematologica
JAK2 V617F e attivazione dei basofili nella PV
26/11/2009. Il numero di basofili circolanti, con caratteristiche di attivazione e di ipersensibilità, è aumentato nei pazienti con policitemia vera (PV) portatori della mutazione di JAK2 V617F, che potrebbe quindi giocare un ruolo nelle anomalie funzionali di queste cellule e nella patogenesi del prurito. Queste le conclusioni di uno studio clinico (Pieri L et Al. Haematologica, 2009, 94:1537-45) condotto su 78 pazienti con PV portatori della mutazione V617F, nei quali il carico dell’allele mutato variava dall’1 al 100%, con una mediana del 56%.
La percentuale di allele mutato è risultata correlare con il numero di basofili circolanti attivati CD63+, maggiore nei pazienti con PV rispetto ai controlli sani o ai pazienti con trombocitemia essenziale e mielofibrosi idiopatica. I basofili dei pazienti con PV contenevano inoltre un maggior numero di granuli, molti dei quali vuoti, ed erano ipersensibili al trattamento ex vivo con agenti attivanti, effetto quest’ultimo contrastato da un inibitore di JAK2. Infine, una correlazione diretta era rilevabile fra carico di mutazione, numero di basofili CD63+ e presenza di prurito esacerbato dal contatto con l’acqua.
Sebbene i meccanismi alla base dell’associazione fra attivazione dei basofili e presenza di prurito non siano ancora chiari (liberazione di istamina o di altre sostanze biologicamente attive, reclutamento e attivazione di altri tipi cellulari), i dati riportati suggeriscono l’ipotesi che gli inibitori di JAK2 potrebbero essere efficaci nel contrastare questo sintomo, spesso molto fastidioso e resistente al trattamento.
Fonte: Haematologica
